Den prognostiske virkningen av epidermal vekstfaktor-reseptor hos pasienter med metastatisk kreft i mage

Den prognostiske effekten av epidermal vekstfaktor reseptor hos pasienter med magekreft med spredning
Abstract
Bakgrunn
epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) er et potensielt mål for kreftbehandling i magekreft. Imidlertid har sin prognostisk rolle i metastatisk mage eller gastroøsofageal krysset (GE) kreft ikke klarlagt ennå.
Metoder
EGFR status ble analysert ved immunhistokjemi (IHC) i parafininnstøpte prøver fra 357 pasienter som fikk kjemoterapi i fire førstelinje studier. Automatisert RNA-ekstraksjon fra parafin og RT-kvantitativ PCR ble også brukt til å evaluere EGFR mRNA-ekspresjon i 130 pasienter.
(3+) ble observert Resultater
EGFR-proteinet uttrykket (en hvilken som helst grad) og over-ekspresjon i 43% og 11% av pasientene, respektivt. EGFR positivitet korrelert med tarmtypen histologi (p
= 0,05), men ikke med andre clinicopathologic egenskaper. Median oppfølgingstid på 18,2 måneder. Median total overlevelse (OS) var lik hos pasienter med EGFR positiv kontra de med EGFR-negative tumorer, uansett om positivitet ble definert som ≥ 1 + (10,6 vs. 10,9 måneder, p
= 0,463) eller som 3+ (8,6 vs. 10,8 måneder, p
= 0,377). Den multivariate analysen indikerte at EGFR status er ikke en uavhengig prognostisk faktor (hazard ratio 0,85, 0,56 til 1,12, p
= 0,247). Det var heller ingen signifikante forskjeller i total overlevelse når pasientene ble kategorisert etter median (p
= 0,116) eller kvartil (p
= 0,767) fordeling av EGFR mRNA genuttrykk. ble observert lignende distribusjoner av progresjonsfri overlevelse i henhold til EGFR status
. Konklusjoner
motsetning forskjellige krefttyper hvor EGFR-positive sykdom er forbundet med en negativ prognostisk verdi, er ikke prognostisk av pasienten utfallet i metastatisk adenokarsinom eller EGFR positivitet GE kreft.
nøkkelord
EGFR Immunohistochemistry mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP Survival Prognostic Bakgrunn
tross rimelig forbedring i terapeutisk behandling av avansert magekreft med nye aktive regimer [1-3], er prognosen fortsatt svært begrenset, med en median total overlevelse på ca 9 til 11 måneder. Med fremveksten av nye behandlingsalternativer er stor innsats gjort i forskning av biomarkører, som kan bidra til å identifisere undergrupper av pasienter som kan ha nytte av spesielle behandlinger. Til dags dato, human epidermal vekstfaktor-reseptor-2 (HER2) overekspresjon (observert i opptil 22% av pasientene) er den eneste prediktiv faktor, som forutsier en dra nytte av en behandling med anti-HER2-antistoff trastuzumab [4].
avvikende epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) signalisering spiller en viktig rolle i utvikling og progresjon av forskjellige humane tumorer. EGFR har vist seg å fosforylere og regulere en rekke celleproteiner og til å initiere flere signaltransduksjonsveier kaskader, som fører til celle-proliferasjon, migrering, invasjon, metastase, angiogenese og inhibering av apoptose. Mens EGFR-hemmere for magekreft med spredning er for tiden under etterforskning, prognostisk rolle EGFR i magekreft er fortsatt kontroversielt.
Mens mange første rapportene antydet ugunstig utfall for EGFR protein uttrykk eller overekspresjon hos pasienter med resectable magekreft [5-11] noen siste rapportene kunne ikke observere en sammenheng mellom EGFR uttrykk og overlevelse [12], eller til og med funnet en signifikant korrelasjon med høy EGFR uttrykk med positivt resultat hos pasienter med curatively resected magekreft [13].
gjelder akkurat disse kontroversielle funn, som er delvis basert på ulike pasientgrupper og ulike analysemetoder, er det behov for å avklare hvilken rolle EGFR uttrykk i en distinkt innstilling og godt definert pasientgruppen.
å klargjøre den kliniske relevansen av EGFR status, undersøker denne studien clinicopathologic egenskaper og resultater i en uniform populasjon av vestlige pasienter med mage /GE krysset adenokarsinom innrullert i første linje metastatiske kjemoterapi studier.
Metoder
pasienter
Stage IV magekreftpasienter med tilgjengelige vev for EGFR testing ble identifisert fra en prospektiv database over fire første-linje forsøk med cellegift [14-17].
Pasientene ga skriftlig informert samtykke på deltakelse i klinisk utprøving og på prøvetaking og analyse, som ble godkjent av ansvarlig etikk komité (etisk komité av Landesärztekammer Hessen, Tyskland). Standarder for den internasjonale konferansen om harmonisering /World Health Organization (WHO) Good Clinical Practice ble fulgt.
Pathology gjennomgang
formalinfiksert parafin-embedded (FFPE) tumorprøver ble evaluert for EGFR protein uttrykk ved immunhistokjemi (IHC) . For hvert tilfelle en tilsvarende hematoxylin-eosin (H & E) ble avsnittet anmeldt for å vurdere prøven dekningen. Alle tumorer ble re-undersøkt av en gastrointestinal patolog (HA) for å bekrefte histologisk subtype (diffus vs. intestinal vs. blandet)
Immunohistochemistry
Tissue seksjoner (5 mikrometer tykkelse) ble farget med H &. E eller immunostained ved indirekte immunoperoxidase metode (DAKO, Glostrup, Danmark) som anbefalt av produsenten. For deteksjon av EGFR EGFR pharmDx TM Kit for Dako Autostainer ble brukt. Tissue farging ble visualisert med en DAB-substrat kromogen løsning. Lysbilder ble kontra med hematoksylin, dehydrert og montert
Membran farging ble evaluert i de neoplastiske cellene og kvantifisert og gradert som anbefalt i deteksjon kit (primær scoring system): 0, ingen flekker eller membran reaktivitet i < 10% av. tumorceller; 1+, svak, knapt merkbar membran reaktivitet i > 10% av tumorceller; 2+, fullstendig eller basolateral membran reaktivitet enten ikke-uniform eller svak i det minste 10% av cellene; 3+, fullstendig eller basolateral membran reaktivitet av sterk intensitet i ≥10% av cellene. Også følgende to poengsystemer ble også evaluert:
1.) H-Resultat: Resultatet ble oppnådd ved følgende formel: 3 x prosent av sterkt flekker kjerner + 2 x prosent av moderat farving kjerner + andel av svakt flekker kjerner, noe som gir en rekkevidde fra 0 til 300. Prøver med poengsum > 200 ble klassifisert som positive (overekspresjon) [18]
2.) Modifisert semikvantitativ H-score: intensiteten av flekker 0-3 multiplisert med prosentandelen av positive. tumorceller, som ble kategorisert som 0,1 for 1-9%, 0,5 for 10-49% og 1,0 for > 50% positive tumorceller. En score > 1.0 ble klassifisert som positive [19]
RNA-ekstraksjon og analyse av genuttrykk
formalinfiksert parafin-embedded (FFPE) tumorprøver ble evaluert for mRNA uttrykk.. Fra hver tumor blokken, ble en 5-mikrometer seksjon farget med hematoksylin-eosin og revidert av en patolog og to på hverandre følgende 10-um snitt ble kuttet på en standard mikrotom, tumor var makro dissekert og plassert i individuelle rør og lagret ved 4 0C for ~ 1 måned før RNA ekstraksjon. Helautomatisk high-throughput RNA-ekstraksjon ble gjennomført i henhold til fremgangsmåter som tidligere er publisert [20].
Ekspresjon av EGFR og normaliserings (rengjøring) genet RPL37A ble vurdert av en-trinns RT-kvantitativ PCR (qPCR). Super ® III Platinum ® One-Step QRT-PCR System med ROX (Invitrogen, Karlsruhe, Tyskland) ble brukt i henhold til produsentens instruksjoner. Eksperimenter ble utført på en ABI PRISM ®7900HT (Applied Biosystems, Darmstadt, Tyskland) med 30 minutter ved 50 ° C, 2 min ved 95 ° C etterfulgt av 40 sykluser på 15 sek ved 95 ° C og 30 s ved 60 ° C . Relative kopiantall positivt korrelerer med uttrykket av gener av interesse ble beregnet ved hjelp av to (40-DDCT) -metoden. Hver mRNA uttrykk ble justert med husholdningsgenet. For vurdering av DNA-kontaminering i RNA preparater, en PAEP genspesifikke qPCR uten foregående revers transkripsjon ble utført ved anvendelse av reagensene fra det Superscript III ® ® platina One-Step qRTPCR system med ROX og Taq DNA polymerase. I prøver med et Cq verdi < 35, ble DNase I-behandling gjentatt for å forhindre virkningene på bispesifikke PCR-analyser. Stratagene human QPCR referanse total RNA (Stratagene, Waldbronn, Tyskland) ble benyttet som positiv kontroll for RTqPCR og humant genomisk DNA (Roche Diagnostics, Basel, Sveits) som positiv kontroll for qPCR. Alle PCR-analyser ble utført i tre eksemplarer, og gjennomsnittet av triplikater ble rapportert. Kinetic RT-PCR ble brukt for vurdering av mRNA uttrykk ved hjelp av følgende TaqMan ™ -basert primer /sonde satt ™ -basert primer /probe sett (Eurogentec, Seraing, Belgia).
EGFR sonde CCTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAAT
Forward primer CGCAAGTGTAAGAAGTGCGAA.
Omvendt primer CGTAGCATTTATGGAGAGTGAGTCT.
statistisk analyse
progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) ble beregnet av Kaplan-Meier-metoden, og statistisk signifikans ble analysert ved bruk av log-rank test . For å vurdere univariate forholdet mellom clinicopathologic variabler og EGFR-status (positiv eller negativ), ble Fishers 'eksakte test brukt. Videre ble Cox proporsjonal fare modeller brukes for multivariate analysene om overlevelse ganger. Alle p
verdiene var tosidig, med p
verdier. ≪ 0,05 anses å indikere statistisk signifikans
Resultater
Pasient egenskaper
kohorten består av 357 pasienter med stadium IV adenokarsinom i midten for å fjerne magesekken (65%) eller GE kobling (30%), med et tilsvarende antall Lauren diffus /blandet (48%) og tarmsvulster (39%). Leveren var den vanligste stedet for metastatisk sykdom (44%). De fleste av prøvene var fra primærtumor (83%) og ble biopsiprøver (67%). Pasienter hovedsakelig presenteres med metastatisk sykdom (83%), og fortsatte med å motta tre-stoff kombinasjon kjemoterapi (54%). Tabell 1 oppsummerer pasient characteristics.Table 1 pasientkarakteristika (N = 357)
Karakteristisk
Pasienter
N (%)
Age, median (spredning)
Sex
Mann fra 214 (60)
Kvinne
143 (40)
ECOG funksjonsstatus 0-1
326 (91)
primær tumor plassering
gastroøsofageal kryss /proksimale magen
107 (30)
Midt i distal magen
231 (65)
ikke klassifiseres /Unknown
19 (5)
sykdom status
Stage IV ved diagnose
298 (83)
z tilbakevendende sykdom
59 (17)
Førstelinjebehandling
3-legemiddelkombinasjonen (FLOT)
192 (54)
2-stoffet kombinasjon (FLO eller FLP)
165 (46)
metastatisk sykdom nettsider
Liver
157 (44)
lymfeknuter
219 (61)
peritoneum
93 (26)
Lung
60 (17)
Lauren klassifisering
Diffuse /blandet
170 (48)
Tarm
139 (39)
Other /Unknown
48 (13)
Prøvetaking prøven
Biopsi
238 (67)
Kirurgiske prøven
116 (33)
Unknown
3 (1)
primær tumor
298 (83)
metastatisk lesjon
50 (14)
Unknown
9 (3)
Forkortelser: FLOT, 5-FU, leukovorin, oksaliplatin og docetaxel; FLO, 5-FU, leukovorin, oksaliplatin; FLP, 5-FU, folsyre, cisplatin.
5-FU, Leucovorin og oksaliplatin (FLO), 5-FU, Folsyre og Cisplatin (FLP).
Andelen pasienter randomisert i fire forskjellige første- linje forsøk med tilgjengelige tumorprøver var 67,7% [14], 58,3% [15], 28,7% [16], og 52,4% [17], respektivt. Det var ingen signifikant forskjell i pasientenes egenskaper, om pasienter med tilgjengelige tumorprøver og hele studiekohorten.
Hundre nittito pasienter (54%) fikk en tre-medikament diett av oksaliplatin 85 mg /m 2, folinsyre 200 mg /m 2, og fluorouracil 2600 mg /m 2 som en 24-timers infusjon i kombinasjon med docetaxel 50 mg /m 2 (FLOT) på dag 1 hver 2. uke [ ,,,0],15-17]. Ett hundre sekstifem pasienter (46%) fikk en diett av fluorouracil 2600 mg /m 2 via 24-timers infusjon, folinsyre 200 mg /m 2, og oksaliplatin 85 mg /m 2 ( FLO) hver 2. uke, eller fluorouracil 2000 mg /m 2 via 24-timers infusjon, folinsyre 200 mg /m 2 ukentlig, og cisplatin 50 mg /m 2 hver 2. uke (FLP) [ ,,,0],14].
EGFR protein uttrykk og sammenheng til clinicopathologic egenskaper
på IHC og i henhold til den primære scoring system, 152 av 357 (43%) av pasientene testet EGFR-positive. EGFR var negativ, 1+, 2+, 3+ og i 205 (57%), 50 (14%), 62 (17%), og 40 (11%) pasienter. Med den modifiserte semikvantitativ H-score, ble 116 (33%) pasienter klassifisert som EGFR positive (> vurdering 1.0) og 30 (8%) av pasientene hadde en H-score på >. 200 (EGFR overekspresjon)
Table 2 oppsummerer EGFR positivitet sats i henhold til baseline. Satsen for EGFR positivitet (uansett grad) var lik mellom biopsier og kirurgiske prøver (41% vs 47% p
= 0,538), primærtumor og metastaser (42% vs 52% p
= 0,418), histologiske undertyper (Lauren intestinal typen 48% vs 37% i diffuse typen, p
= 0,211), i proksimale region som omfatter mage Cardia /GE krysset plassering og i mage kroppen og antrum (44% vs. 43%, p
= 0,916) og til slutt i henhold til metastatisk nettstedet (f.eks levermetastaser eller ikke, 46% vs. 40%, p
= 0,559) .table 2 EGFR Positivitet av Study undergruppe
Karakteristisk, n
= 357
EGFR neg
EGFR pos
P
(0 poeng)
(skår 1-3 +)
Verdi
n (%)
n (%)
Kvinne, 143
79 (55 )
64 (45)
Mann, 214
126 (59)
88 (41)
0,69
Age, etter > 65, 173
96 (55)
77 (45)
≤65, 181
107 (59)
74 (41)
0,698
ECOG funksjonsstatus,
0-1, 326
186 (57)
140 (43)
2, 22
11 (50)
11 (50)
0,697
Ikke spesifisert, 9
8 (89)
1 (11)
primær tumor plassering
gastroøsofageal krysset, 107
60 (56)
47 (44)
Midt i distal magen, 231
132 (57)
99 (43)
0,916
Ikke spesifisert, 19
13 (68)
6 (32)
sykdom status
Stage IV ved diagnose, 298
171 (57)
127 (43)
tilbakevendende sykdom, 59
34 (58)
25 (42)
1 metastatisk sykdom nettsider
Liver , nåtid 157
85 (54)
72 (46)
Lever, ikke er til stede, 199
119 (60)
80 (40)
0,559
Lymfe noder, nåtid 219
127 (58)
92 (42)
lymfeknuter, ikke til stede, 98
51 (52)
47 (48)
0,585
bukhinne, nåtid, 93
57 (61)
36 (39)
bukhinne, ikke er til stede, 263
147 (56)
116 (44)
0,58
Lauren klassifisering, etter Diffuse /blandet, 170
107 (63)
63 (37)
0,211
Intestinal, 139
72 (52)
67 (48)
Ikke spesifisert, 48
26 (54)
22 (46)
Prøve brukes til EGFR testing
Biopsi, 238
141 (59)
97 (41)
Kirurgiske prøven, 116
62 (53)
54 (47)
0,538
Ikke spesifisert, 3
2 (67)
1 (33)
Primær svulst, 298
173 (58)
125 (42)
metastatisk lesjon, 50
24 (48)
26 (52)
0,418
Ikke spesifisert, 9
9 (100)
0
Lignende forbindelser med clinicopathologic kriterier ble oppnådd når EGFR overekspresjon (EGFR 3+ gruppe) ble ansett som positive, med unntak av histologisk subtype. Tarm typen svulster viste signifikant høyere forekomst av EGFR 3+ uttrykk sammenlignet med diffus /blandet histologi (16% vs. 8%, p
= 0,05).
Sammenheng mellom EGFR protein uttrykk og overlevelse
Totalt av 297 dødsfall (83%) hadde skjedd på tidspunktet for analyse, med median oppfølging av pasientoverlevelse på 18,2 måneder (3,3 til 44,1) .Det var ingen forskjell i OS og PFS mellom pasienter med EGFR positive og negative svulster med median OS og PFS å være 10,9 vs.10.6 måneder (p
= 0,463) og 5,3 vs 5,7 måneder (p
= 0,185), henholdsvis (figur 1). Det var heller ingen statistisk forskjell om OS og PFS mellom de ulike EGFR + undergrupper (1+ til 3+; P for trend = 0,581). Figur 1 Kaplan-Meier kurver for (A) total overlevelse (OS) og (B) progresjonsfri overlevelse (PFS) for pasienter med EGFR-positive (n = 152) og EGFR-negative (n = 205) sykdom. Median OS: 10,9 vs 10,6 måneder, p
= 0,463; . Median PFS: 5.3 vs 5.7 måneder, p
= 0,185
Median OS og PFS viste heller ingen statistisk forskjell når den modifiserte semikvantitativ H-score (> 1,0 vs ≤1.0) ble påført (p
= 0,544 og p = 0,325
, henholdsvis; data ikke vist). For gruppen med høy EGFR-uttrykk klassifisert av quantiative H- score (> 200), OS og PFS også holdt seg ikke signifikant forskjellig fra de som finnes i nedre uttrykk (p
= 0,764 og p
= 0,272, henholdsvis. data ikke vist)
Lignende distribusjoner av OS ifølge EGFR status ble også observert da overlevelsesanalyse ble justert for bruk av docetaxel (ja eller nei; p
= 0,390) og type platina brukes. (oksaliplatin eller cisplatin; p
= 0,337)
i multivariat analyse, inkludert EGFR status, alder, kjønn, to- kontra tre-drug kjemoterapi, histologisk subtype, og sykdomsstatus, EGFR status var ikke en uavhengig prediktor for total overlevelse (HR 0,85; p
= 0,247, Tabell 3). I den multivariate analysen bare tre-drug kjemoterapi var signifikant assosiert med lengre overlevelse time.Table 3 Univariat og multivariat total overlevelse analyser
Karakteristisk
Hazard ratio (95% CI)
P- verdi
EGFR positive vs EGFR negative
0,91 (0,66 til 1,16)
0,464
Age > 65 vs ≤65
1,04 (0,80 til 1,29)
0,747
ECOG funksjonsstatus 2-3 vs
0-1
2,13 (1,66 til 2,60)
0,002
Therapy med 2- narkotika vs 3- legemiddelkombinasjonen
0,82 (0,58 til 1,07)
0,117
gastroøsofageal krysset vs magen
0,69 (0,40 til 0,97)
0,009
tilbakevendende sykdom vs Stage IV ved diagnose
0,84 (0,50 til 1,18)
0,326
Mann vs
kvinnelige
0,92 (0,67 til 1,17)
0,512
levermetastaser, ja vs ingen
1,19 (0,95 til 1,44)
0,163
Peritoneal metastaser, ja vs ingen
1,26 (1,00 til 1,52)
0,079
Tarm vs diffus /blandet
0,90 (0,63 til 1,16)
0,43
multivariat analyse av totaloverlevelse
Karakteristisk
Hazard ratio (95% CI)
P- verdi
EGFR positive vs EGFR negative
0,85 (0,57 til 1,13)
0,247
Age > 65 vs ≤65
1,16 (0,88 til 1,45)
0,299
Therapy med 2- narkotika vs 3- legemiddelkombinasjonen
0,71 (0,39 til 0,97)
0,033
gastroøsofageal krysset vs magen
0,78 (0,43 til 1,14)
0,176
tilbakevendende sykdom vs Stage IV ved diagnose
0,71 (0,33 til 1,10)
0,087
Mann vs
kvinnelige
1,01 (0,71 til 1,30)
0,959
Tarm vs. diffus /blandet
0,9 (0,59 til 1,22)
0,517
en Univariat analyse av totaloverlevelse.
Sammenheng mellom EGFR mRNA genekspresjon og overlevelse
i tillegg til EGFR IHC, ble EGFR-mRNA-ekspresjon analysert ved hjelp av realtime PCR i 130 av de 357 pasientene. EGFR mRNA-nivåer korrelert med proteinnivåer i tumorvevet. Median mRNA uttrykk hos pasienter uten EGFR protein uttrykk var 252 eksemplarer versus en median på 298 eksemplarer i EGFR-positive pasienter. Trenden var også godt synlig i de forskjellige intensitetsgrader EGFR IHC farging (EGFR 1+: median mRNA 288; EGFR 2+: median mRNA 264; EGFR 3+: median mRNA 410). I tråd med IHC resultater for protein uttrykk, EGFR mRNA uttrykk nivåer viste ingen signifikant korrelasjon til samlet eller progresjonsfri overlevelse. Dette ble observert når median ble valgt som terskel (figur 2), eller når pasientene ble gruppert etter deres kvartil uttrykk av EGFR mRNA (data ikke vist). Figur 2 Kaplan-Meier kurver for (A) total overlevelse (OS) og (B) progresjonsfri overlevelse (PFS) for pasienter med EGFR-mRNA > median uttrykk (n = 65) og EGFR-mRNA < median uttrykket (n = 65). Median OS: 6,8 vs 10,7 måneder, p
= 0,173; median PFS:. 2,9 vs 5,9 måneder, p
= 0,116
Diskusjon
Våre resultater viser at EGFR status er ikke prognostisk av pasienten utfallet i metastatisk adenokarsinom og GE krysset adenokarsinom. Vi fant heller ingen effekt av EGFR status på progresjonsfri overlevelse, noe som indikerer at EGFR overekspresjon ikke er assosiert med mer aggressiv tumorbiologi eller med resistens mot kjemoterapi i mage og GE krysset adenokarsinom. Vår analyse er basert på en stor og jevn kohort av vestlige pasienter med magekreft med spredning, alle behandlet med standardiserte kjemoterapi i en klinisk studie. EGFR testing ble utført i henhold til ulike poengsystemer og metoder (protein og mRNA genuttrykk) anmeldt etter refererte patologer, med andre kliniske og patologiske egenskaper fanget prospektivt i forskningsdatabaser. I motsetning til andre studier, vår kohort består utelukkende av pasienter med stadium IV sykdom med godt merkede kjemoterapi data tilgjengelig på alle våre pasienter, og ingen fikk EGFR målrettet terapi i første- eller andrelinje setting. Vår kohorten er den desidert største (n
= 357) rapportering om den prognostiske effekten av EGFR på metastatisk sykdom magekreft. Tidligere data fra pasienter med magekreft med spredning er begrenset til to kohorter av 86 og 43 pasienter og har levert konflikt resultater om den prognostiske verdi [10, 21].
Når det gjelder kureres etapper, mer data finnes, men den prognostiske rollen EGFR uttrykk i operativ magekreft er fortsatt kontroversielt. Uttrykk av EGFR i resected magekreft har vært knyttet til kortere totaloverlevelse, mer avansert tumor stadium, og lymfeknutemetastaser i enkelte studier, men ikke i andre [5-9, 12, 13]. For eksempel, Kim et al. [13] fant en korrelasjon på EGFR uttrykk og bedre total overlevelse hos pasienter med resected magekreft som får adjuvant kjemoterapi.
Den kontroversielle funn i resektable stadier kan særlig stamme fra manglende standardiserte prosedyrer og mangel på en etablert scoring system i immunhistokjemiske evaluering av EGFR. I tillegg til riktig definisjon av målgruppen og tumor-egenskaper, er det viktig å reflektere distinkte informasjon av immunhistokjemisk EGFR-ekspresjon som intensiteten av fargingen, fargemønster (fokal eller homogen), innhold av tumorceller og valg av primære antistoffer.
Selv EGFR er ikke en prognostisk faktor i magekreft med spredning, dette er ikke en refleksjon på sin verdi som en prediktiv markør. Dette er i tråd med de siste resultatene fra HER2, som er et etablert prediktiv faktor for behandlingsrespons overfor trastuzumab, mens (ifølge de siste rapportene) Her2 uttrykk i seg selv er ikke en prognostisk faktor i magekreft med spredning [4, 22, 23].
Selv om ingen sammenheng mellom Her2 uttrykk (uansett grad) og clinicopathologic kriterier ble sett, fant vi at frekvensen av EGFR 3+ status var signifikant assosiert med tarmtypen histologi (intestinal, 16%, diffus, 8%; p
= 0,05). Det samme mønsteret er kjent form Her2 uttrykk [4, 22] og kan tyde på en sammenheng mellom høyt uttrykk for erb-reseptoren familie og en distinkt sykdom biologi i magekreft. I TOGA-rettssaken [4] ble det vist at omfanget av Her2 uttrykk er relevant prediktiv verdi. Det ble klart demonstrert at anti HER2 behandling bare er rimelig i pasienter med høy intensitet HER2 uttrykket (HER2 stillingen 3+). Hvorvidt denne observasjonen vil være gjeldende for EGFR-hemmere er uklart.
Med voksende utvikling av legemidler i samspill med EGF reseptoren eller EGFR vei med monoklonale antistoffer som cetuximab og panitumumab, det er et enormt behov for bedre å forstå veien for samspillet mellom disse stoffene og behovet for å identifisere undergrupper av pasienter, som sannsynligvis vil ha en klinisk nytte.
i klinisk setting, anti EGFR antistoffer ser ut til å øke aktiviteten av kjemoterapi med forbedrede responsrater opp til 60% [24]. Men nylig presenterte resultater fra en fase III-studie (REAL-3, [25]) som sammenligner en første-linje palliativ kjemoterapi (epirubicin, oksaliplatin og capecitabin) med eller uten anti-EGFR-antistoff panitumumab, ikke kunne demonstrere en OS /PFS nytte eller selv viste en dårligere utfall hos pasienter i den eksperimentelle armen.
det vil være interessant hvis disse studiene kunne identifisere molekylære undergrupper av pasienter, som likevel kan ha nytte av en EGFR målrettet behandling.
Konklusjon
motsetning til annen kreft typer hvor EGFR-positive sykdom er forbundet med en negativ prognostisk verdi, er EGFR positivitet ikke prognostisk av pasientens utfall i metastatisk adenokarsinom eller GE kreft.
Erklæringer
Forfattere 'originale legges filer for Images Nedenfor er linkene til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12885_2012_3548_MOESM1_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 1 12885_2012_3548_MOESM2_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 2 Konkurrerende interesse
Forfatterne hevder at det ikke er noen interessekonflikter.
Forfatter bidrag
AA utført analysen av immunhistokjemi og utarbeidet manuskriptet, DW utført immunhistokjemi og statistisk analyse, CP deltatt i utformingen av studiet og utført statistisk analyse, KS utført immunhistokjemi, RW utført mRNA analyse, HA utført analysen av immunhistokjemi, JE deltatt i utforming og koordinering av studien, SA utformet og ledet studien, utført immunhistochemistry og bidratt til å utarbeide manuskriptet. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Laparoskopisk bariatrisk kirurgi treningsprogram modell: gastric bypass
• CHD5 er nedregulert gjennom promoter hypermethylation i mage cancer