De prognostische impact van epidermale groeifactor receptor bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker

De prognostische impact van epidermale groeifactor receptor bij patiënten met gemetastaseerde maagkanker
Abstract achtergrond
de epidermale groeifactor receptor (EGFR) is een potentieel doelwit van antikanker therapie bij maagkanker. Echter, de prognostische rol bij gemetastaseerde maag- of gastro-oesofageale overgang (GE) kanker is nog niet vastgesteld.
Methods
EGFR status paraffine ingebedde monsters werd geanalyseerd door immunohistochemie (IHC) van 357 patiënten die chemotherapie ontvangen 4 eerste lijn trials. Geautomatiseerde RNA-extractie van paraffine en RT-kwantitatieve PCR werden bovendien gebruikt om EGFR mRNA expressie te evalueren bij 130 patiënten.
Resultaten
EGFR eiwitexpressie (elke graad) en overexpressie (3+) werden waargenomen bij 43% en 11% van de patiënten. EGFR positiviteit gecorreleerd met intestinale soort histologie (p
= 0,05), maar niet met andere clinicopathologic kenmerken. Mediane follow-up was 18,2 maanden. De mediane totale overleving (OS) was vergelijkbaar bij patiënten met EGFR positieve versus degenen met EGFR negatieve tumoren, ongeacht of positiviteit werd gedefinieerd als ≥1 + (10,6 versus 10,9 maanden, p
= 0,463) of als 3+ (8.6 vs. 10,8 maanden, p
= 0,377). De multivariate analyse gaf aan dat EGFR-status is geen onafhankelijke prognostische factor (hazard ratio 0,85, 0,56-1,12, p
= 0,247). Er waren ook geen significante verschillen in totale overleving bij patiënten werden ingedeeld naar mediaan (p
= 0,116) of kwartiel (p
= 0,767) verdeling van de EGFR-mRNA-genexpressie. Vergelijkbare verdelingen van progressievrije overleving volgens EGFR-status werden waargenomen.
Conclusies
In tegenstelling tot verschillende soorten kanker, waar EGFR-positieve ziekte wordt geassocieerd met een negatief voorspellende waarde, EGFR positiviteit is geen prognose van de patiënt resultaat bij uitgezaaide maag- of GE kanker.
Sleutelwoorden
EGFR Immunohistochemie maagkanker Survival Voorspellende Achtergrond
Ondanks een behoorlijke verbetering in de therapeutische behandeling van gevorderde maagkanker met nieuwe actieve regimes [1-3], de prognose is nog steeds zeer beperkt, met een mediane overleving van ongeveer 9 tot 11 maanden. Met de opkomst van nieuwe therapeutische mogelijkheden, is grote inspanningen gedaan in het onderzoek naar biomarkers, die kunnen helpen om subgroepen van patiënten, die kunnen profiteren van speciale behandelingen te identificeren. Tot op heden, humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) overexpressie (waargenomen bij tot 22% van de patiënten) de enige voorspellende factor waardoor voorspelt voordeel van behandeling met het anti-HER2-antilichaam trastuzumab [4].
afwijkende epidermale groeifactor receptor (EGFR) levert een belangrijke rol in de ontwikkeling en progressie van verschillende menselijke tumoren. EGFR is aangetoond fosforyleren en te reguleren vele cellulaire eiwitten en verscheidene signaaltransductiecascades, welke leiden tot celproliferatie, migratie, invasie, metastase, angiogenese en inhibitie van apoptose leiden. Terwijl de EGFR-remmers voor uitgezaaide maagkanker worden momenteel onderzocht, de prognostische rol van EGFR bij maagkanker blijft controversieel.
Terwijl veel initiële rapporten aangegeven ongunstige uitkomst voor de EGFR-eiwit expressie of overexpressie bij patiënten met resectabel maagkanker [5-11] enkele recente rapporten kon een correlatie niet aanhouden tussen EGFR expressie en overleving [12], of zelfs vond een significante correlatie van hoge EGFR expressie met gunstig resultaat bij patiënten met curatief gereseceerd maagkanker [13].
Omtrent deze bijzondere controversiële bevindingen die deels gebaseerd op verschillende patiëntenpopulaties en verschillende analysemethoden is er behoefte aan waarin de rol van EGFR-expressie in een afzonderlijke plaatsen en goed gedefinieerde patiëntenpopulatie.
de klinische relevantie van EGFR aard ervan verduidelijken, deze studie onderzoekt de clinicopathologic kenmerken en de resultaten in een uniform bevolking van West-patiënten met maag- /GE junction adenocarcinoom ingeschreven in de eerste lijn gemetastaseerd chemotherapie trials.
Methods
patiënten
Fase IV maagkanker patiënten met beschikbare weefsel voor EGFR testen werden geïdentificeerd van een prospectieve database van de vier eerste lijn proeven met chemotherapie [14-17].
patiënten gaven schriftelijk toestemming voor deelname aan de klinische proef en monstername en analyse, die door de verantwoordelijke ethische commissie (ethische commissie werd goedgekeurd van de Landesärztekammer Hessen, Duitsland). Normen van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie /World Health Organization (WHO) Good Clinical Practice werden gevolgd.
Pathologie beoordeling
formaline gefixeerde in paraffine ingebedde (FFPE) tumor monsters werden geëvalueerd op EGFR-eiwit expressie door immunohistochemie (IHC) . Voor elk geval een corresponderende hematoxyline-eosine (H &E) werd beoordeeld sectie om het monster toereikend is. Alle tumoren werden opnieuw onderzocht door een patholoog gastro-intestinale (HA) aan de histologische subtype te bevestigen (diffuse vs. intestinale vs. gemengd)
Immunohistochemie
Weefsel secties (5 micrometer dik) werden gekleurd met H &. E of immunostained door indirecte immunoperoxidase methode (DAKO, Glostrup, Denemarken) zoals aanbevolen door de fabrikant. Voor detectie van de EGFR EGFR pharmDx TM Kit voor de Dako Autostainer gebruikt. Weefselkleuring werd gevisualiseerd met DAB-substraat chromogeenoplossing. De objectglaasjes werden tegengekleurd met hematoxiline, gedehydrateerd en aangebracht
membraan kleuring in de neoplastische cellen geëvalueerd en gekwantificeerd en beoordeeld zoals beschreven in de detectiekit (primaire scoresysteem): 0, geen vlekken of membraanreactiviteit in < 10% van. tumorcellen; 1+, zwak, nauwelijks waarneembare membraanreactiviteit in > 10% van de tumorcellen; 2+, volledige of basolaterale membraanreactiviteit ofwel ongelijkvormig of zwak ten minste 10% van de cellen; 3+, volledig of basolaterale membraanreactiviteit sterke intensiteit in ≥10% van de cellen. Daarnaast werden de volgende twee scorende systemen geëvalueerd:
1.) H-Score: De score werd verkregen door de formule: 3 x percentage sterk vlekken kernen + 2 x percentage van matig vlekken kernen + percentage van zwak vlekken kernen, het geven van een bereik van 0 tot 300. Monsters met een score > 200 werden geclassificeerd als positief (overexpressie) [18]
2.) gewijzigd semiquantitative H-score: intensiteit van de kleuring 0-3, vermenigvuldigd met het percentage positief. tumorcellen die werden gecategoriseerd als 0,1 voor 1-9%, 0,5 voor 10-49% en 1,0 voor > 50% positieve tumorcellen. Een score > 1.0 werd geclassificeerd als positief [19]
RNA-extractie en analyse van genexpressie
formaline gefixeerde in paraffine ingebedde (FFPE) tumor monsters werden onderzocht op mRNA expressie.. Van elke tumor blok, werd een 5-um sectie gekleurd met hematoxyline-eosine en herzien door een patholoog en twee opeenvolgende 10-um secties werden op een standaard microtoom gesneden, tumor macro-ontleed en geplaatst in individuele buizen en bewaard bij 4 0C voor ~ 1 maand tot RNA-extractie. Volledig geautomatiseerde high-throughput RNA-extractie is volgens werkwijzen die eerder gepubliceerde uitgevoerd [20].
Expressie van EGFR en de normalisering (housekeeping) RPL37A gen werd met behulp van één-stap RT-kwantitatieve PCR (qPCR). SuperScript III ® ® Platinum One-Step qRT-PCR systeem met ROX (Invitrogen, Karlsruhe, Duitsland) gebruikt volgens de instructies van de fabrikant. Werden uitgevoerd op een ABI PRISM ®7900HT (Applied Biosystems, Darmstadt, Duitsland) met 30 min uitgevoerd bij 50 ° C, 2 min bij 95 ° C gevolgd door 40 cycli van 15 s bij 95 ° C en 30 s bij 60 ° C . Relatieve kopie-aantallen positief correleert met de expressie van de genen van belang werden berekend met behulp van 2 (40-DDCT) -methode. Elk mRNA expressie werd aangepast met de housekeeping gen. Beoordelingscriteria DNA verontreiniging in RNA preparaten, een PAEP genspecifieke qPCR zonder voorafgaande reverse transcriptie werd uitgevoerd met de reagentia van de SuperScript III ® ® Platinum One-Step qRTPCR systeem met ROX en Taq DNA Polymerase. In monsters met een waarde Cq < 35 werden de DNase I behandeling herhaald om effecten op bispecifieke PCR assays voorkomen. Stratagene QPCR menselijke Referentie totaal RNA (Stratagene, Waldbronn, Duitsland) werd gebruikt als positieve controle voor RTqPCR en menselijk genomisch DNA (Roche Diagnostics, Basel, Zwitserland) als positieve controle voor qPCR. Alle PCR assays werden in drievoud uitgevoerd en het gemiddelde van triplo gerapporteerd. Kinetic RT-PCR werd toegepast voor de beoordeling van mRNA expressie met behulp van de volgende TaqMan ™ -gebaseerde primer /probe set ™ -gebaseerde primer /probe set (Eurogentec, Seraing, België):.
EGFR sonde CCTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAAT
Forward primer CGCAAGTGTAAGAAGTGCGAA.
Reverse primer CGTAGCATTTATGGAGAGTGAGTCT.
statistische analyse
progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) werden berekend met de Kaplan-Meier-methode en statistische significantie werd geanalyseerd met behulp van de log-rank test . Om de univariate relatie tussen clinicopathologic variabelen en EGFR-statuut (positief of negatief) te beoordelen, werd exact test de Fishers 'toegepast. Verder werden Cox modellen die gebruikt worden voor de multivariate analyses met betrekking tot overleving. Alle p
waarden waren tweezijdig, met p
waarden. ≪ 0,05 beschouwd als statistisch significant te geven
Resultaten
Patient kenmerken
Het cohort bestaat uit 357 patiënten met stadium IV adenocarcinoom van de middenklasse distale maag (65%) of GE splitsing (30%), met een vergelijkbaar aantal Lauren diffuse /gemengd (48%) en intestinale tumoren (39%). Lever was de meest voorkomende plaats van metastasen (44%). De meeste monsters waren uit primaire tumoren (83%) en werden biopten (67%). Patiënten overwegend gepresenteerd met metastasen (83%), en ging over tot drie-drug combinatie van chemotherapie (54%) te ontvangen. Tabel 1 geeft een overzicht patiënt characteristics.Table 1 kenmerken van de patiënt (N = 357)
Kenmerk
Patiënten
N (%)
Age, mediaan (bereik)
Sex
Man
214 (60)
Vrouw
143 (40)
ECOG performance status 0-1
326 (91)
primaire tumor locatie
Gastroesophageal junction /proximale maag
107 (30)
Mid to distale maag
231 (65)
classificeerbaar /Unknown
19 (5)
Disease status van
Stage IV bij diagnose
298 (83)
z Recidiverende ziekte
59 (17)
eerstelijns chemotherapie
3-drug combinatie (FLOT)
192 (54) Pagina 2-drug combinatie (FLO of FLP)
165 (46)
metastases
lever
157 (44)
lymfeklieren
219 (61)
buikvlies
93 (26)
Lung
60 (17)
Lauren classificatie
Diffuse /mixed
170 (48)
Intestinale
139 (39)
Overig /Onbekend
48 (13)
Sampling specimen
Biopsie
238 (67)
Chirurgisch specimen
116 (33)
Onbekend
3 (1)
primaire tumor
298 (83)
metastatische laesie
50 (14)
Onbekend
9 (3)
Afkortingen: FLOT, 5-FU, leucovorin, oxaliplatin en docetaxel; FLO, 5-FU, leucovorin, oxaliplatin; FLP, 5-FU, foliumzuur, cisplatine.
5-FU, Leucovorin en Oxaliplatin (FLO), 5-FU, Foliumzuur en cisplatine (FLP).
Het aandeel van de patiënten gerandomiseerd in vier verschillende eerste- lijn studies met beschikbare tumor monsters bedroeg 67,7% [14], 58,3% [15], 28,7% [16], en 52,4% [17], respectievelijk. Er was geen significant verschil in kenmerken van patiënten, bij patiënten met de beschikbare tumormonsters en het gehele cohort.
Honderd tweeënnegentig patiënten (54%) een drie-drug regime van oxaliplatine 85 mg /m 2, leucovorine 200 mg /m 2, en fluorouracil 2600 mg /m 2 als een 24-uurs infuus in combinatie met docetaxel 50 mg /m 2 (FLOT) op dag 1 iedere 2 weken [ ,,,0],15-17]. Honderd vijfenzestig patiënten (46%) kregen een regime van fluorouracil 2600 mg /m 2 via 24-uurs infuus, leucovorine 200 mg /m 2, en oxaliplatine 85 mg /m 2 ( FLO) om de 2 weken, of fluorouracil 2000 mg /m 2 via 24-uurs infuus, leucovorine 200 mg /m 2 wekelijkse en cisplatine 50 mg /m 2 om de 2 weken (FLP) [ ,,,0],14].
EGFR eiwitexpressie en correlatie clinicopathologic kenmerken zullen bij IHC en volgens de primaire scoresysteem, 152 of 357 (43%) patiënten geteste EGFR-positief. EGFR was negatief, 1+, 2+ en 3+ in 205 (57%), 50 (14%), 62 (17%) en 40 (11%) patiënten. Met de gemodificeerde semiquantitatieve H-score, werden 116 (33%) van de patiënten geclassificeerd als EGFR positief (> score 1.0) en 30 (8%) van de patiënten had een H-score van >. 200 (EGFR overexpressie)
Table 2 geeft een overzicht van EGFR positiviteit tarief volgens de baseline kenmerken. Het tarief van de EGFR positiviteit (elke graad) was vergelijkbaar tussen biopten en chirurgische monsters (41% vs 47% p
= 0,538), de primaire tumor en metastase (42% vs 52% p
= 0,418), histologische subtypes (darm Type Laurens 48% versus 37% in diffuse type p
= 0,211), in het proximale gebied omvat gastrische cardia /GE knooppunt vormt en in de gastrische lichaam en antrum (44% vs. 43%, p
= 0,916) en tenslotte volgens metastatische locatie (bv lever metastase of niet, 46% vs. 40%, p = 0,559
) .table 2 EGFR Positiviteit door Study subgroep
Karakteristieke, n = 357

EGFR neg
EGFR pos
P
(score 0)
(score 1-3 +)
Value
n (%)
n (%)
Female, 143
79 (55 )
64 (45)
Man, 214
126 (59)
88 (41)
0,69
Age, Restaurant > 65, 173
96 (55)
77 (45)
≤65, 181
107 (59)
74 (41)
0,698
ECOG performance status,
0-1, 326
186 (57)
140 (43) Pagina 2, 22
11 (50)
11 (50)
0,697
niet gecategoriseerd, 9
8 (89)
1 (11)
primaire tumor locatie
gastro-oesofageale overgang, 107
60 (56)
47 (44)
Mid to distale maag, 231
132 (57)
99 (43)
0,916
niet gecategoriseerd, 19
13 (68)
6 (32)
Disease status van
Stage IV bij diagnose, 298
171 (57)
127 (43)
Recidiverende ziekte, 59
34 (58)
25 (42) 1
metastases
Liver , aanwezig, 157
85 (54)
72 (46)
lever, niet aanwezig is, 199
119 (60)
80 (40)
0,559
lymfe knooppunten, heden 219
127 (58)
92 (42)
lymfeklieren, niet aanwezig is, 98
51 (52)
47 (48)
0,585
buikvlies, heden, 93
57 (61)
36 (39)
buikvlies, niet aanwezig is, 263
147 (56)
116 (44)
0,58
Lauren indeling,
Diffuse /mixed, 170
107 (63)
63 (37)
0,211
Intestinal, 139
72 (52)
67 (48)
niet gecategoriseerd, 48
26 (54)
22 (46)
Specimen gebruikt voor EGFR testen
biopsie, 238
141 (59)
97 (41)
Chirurgisch specimen, 116
62 (53)
54 (47)
0,538
niet gecategoriseerd, 3 Pagina 2 (67)
1 (33)
Primary tumor, 298
173 (58)
125 (42)
gemetastaseerde laesie, 50
24 (48)
26 (52)
0,418
niet gecategoriseerd, 9
9 (100)
0
dezelfde associaties met clinicopathologic criteria werden verkregen wanneer EGFR overexpressie (EGFR 3+ groep) als positief werd beschouwd, met uitzondering van histologische subtype. Intestinale soort tumoren toonden beduidend hogere tarieven van de EGFR 3+ expressie in vergelijking met diffuse /gemengde histologie (16% vs. 8%, p
= 0,05).
Correlatie tussen EGFR-eiwit expressie en overleving
Een totaal van 297 sterfgevallen (83%) had plaatsgevonden op het moment van de analyse, met een mediane follow-up voor het overleven van de patiënten van 18,2 maanden (range 3,3-44,1) .Er was geen verschil in OS en PFS tussen patiënten met EGFR positieve en negatieve tumoren met mediane OS en PFS zijnde 10,9 vs.10.6 maanden (p
= 0,463) en 5,3 versus 5,7 maanden (p
= 0,185), respectievelijk (figuur 1). Er was ook geen statistisch verschil ten aanzien van OS en PFS tussen de verschillende EGFR + subgroepen (1+ naar 3+; P trend = 0,581). Figuur 1 Kaplan-Meier curves voor (A) de totale overleving (OS) en (B) progressievrije overleving (PFS) voor patiënten met EGFR-positieve (n = 152) en de EGFR-negatief (n = 205) ziekte. De mediane OS: 10,9 versus 10,6 maanden, p
= 0,463; . Mediane PFS: 5,3 versus 5,7 maanden, p = 0,185

mediane OS en PFS toonden ook geen statistisch verschil wanneer de gemodificeerde semiquantitatieve H-score (> 1,0 vs ≤1.0) werd toegepast (p =
0,544 en p = 0,325
respectievelijk, gegevens niet getoond). Voor de groep met een hoge EGFR-expressie geclassificeerd door de quantiative H- score (> 200), OS en PFS bleef ook niet statistisch significant verschillend van die gevonden in de lagere expressie groep (p
= 0,764 en p =
0,272, respectievelijk. gegevens niet getoond)
dezelfde verdelingen van OS volgens EGFR toestand werden ook waargenomen wanneer de survival analyse werd ingesteld voor het gebruik van docetaxel (ja of nee; p
= 0,390) en het type platina gebruikt. (oxaliplatine of cisplatine; p = 0,337
)
In de multivariate analyse, waaronder EGFR, leeftijd, geslacht, twee- versus drie geneesmiddelen chemotherapie, histologische subtype en de ziektestatus, EGFR status het geen onafhankelijke voorspeller van totale overleving (HR 0,85; p = 0,247
; tabel 3). In de multivariate analyse werd slechts drie-drug chemotherapie significant geassocieerd met een langere overleving time.Table 3 Univariate en multivariate algehele overleving analyses
Kenmerkend
Hazard ratio (95% CI)
P- waarde
EGFR positieve vs EGFR negatieve
0,91 (0,66-1,16)
0,464
Age > 65 vs ≤65
1,04 (0,80-1,29)
0,747
ECOG performance status 2-3 vs
0-1
2,13 (1,66-2,60)
0,002
Therapie met 2- drug vs 3- combinatie van geneesmiddelen
0,82 (0,58 1.07)
0,117
gastro-oesofageale overgang vs Maag
0,69 (0,40-0,97)
0,009
terugkerende ziekte vs Stage IV bij diagnose
0,84 (0,50-1,18)
0,326
Man vs
vrouwelijke
0,92 (0,67-1,17)
0,512
lever metastase, ja versus nee
1,19 (0,95-1,44)
0,163
peritoneale metastase, ja versus nee
1,26 (1,00-1,52)
0,079
Intestinale vs diffuse /mixed
0,90 (0,63-1,16)
0,43
Multivariate Overall Survival Analyse
Kenmerkend
Hazard ratio (95% CI)
P- waarde
EGFR positieve vs EGFR negatieve
0,85 (0,57-1,13)
0,247
Age > 65 vs ≤65
1,16 (0,88-1,45)
0,299
Therapie met 2- drug vs 3- combinatie van geneesmiddelen
0,71 (0,39-0,97)
0,033
gastro-oesofageale overgang vs Maag
0,78 (0,43-1,14)
0,176
terugkerende ziekte vs Stage IV bij diagnose
0,71 (0,33-1,10)
0,087
Man vs
vrouwelijke
1,01 (0,71-1,30)
0,959
Intestinale vs. diffuse /mixed
0,9 (0,59-1,22)
0,517
Univariate Overall Survival Analysis.
Correlatie tussen EGFR mRNA genexpressie en overleving
Naast EGFR IHC werd EGFR mRNA expressie geanalyseerd door real-time PCR in 130 van de 357 patiënten. EGFR mRNA niveaus correleren met eiwitniveaus in het tumorweefsel. De mediane mRNA expressie in patiënten zonder EGFR eiwitexpressie was 252 kopieën versus een mediaan van 298 exemplaren in EGFR-positieve patiënten. De trend was ook duidelijk zichtbaar in de verschillende intensiteit kwaliteiten van EGFR IHC kleuring (EGFR 1+: mediaan mRNA 288; EGFR 2+: mediaan mRNA 264; EGFR 3+: mediaan mRNA 410). Overeenkomstig de resultaten van IHC eiwitexpressie EGFR mRNA expressie vertoonde geen significante correlatie met algemene of progressievrije overleving. Dit werd waargenomen wanneer de mediaan werd gekozen drempelwaarde (figuur 2) of wanneer patiënten werden gegroepeerd volgens hun kwartiel expressie van EGFR mRNA (gegevens niet getoond). Figuur 2 Kaplan-Meier curves voor (A) de totale overleving (OS) en (B) progressievrije overleving (PFS) voor patiënten met EGFR-mRNA > mediane expressie (n = 65) en EGFR-mRNA < mediane expressie (n = 65). De mediane OS: 6,8 versus 10,7 maanden, p
= 0,173; mediane PFS:. 2,9 versus 5,9 maanden, p = 0,116

Discussie
Onze resultaten tonen aan dat EGFR status niet prognostische van de patiënt uitkomst bij gemetastaseerde maag- en GE junction adenocarcinoom. We vonden ook geen effect van de EGFR-status op de progressievrije overleving, wat aangeeft dat EGFR overexpressie niet is gekoppeld aan meer agressieve tumor biologie of met resistentie tegen chemotherapie bij maag- en GE junction adenocarcinoom. De analyse is gebaseerd op een grote en uniforme cohort Western patiënten met gemetastaseerde maagkanker, allen behandeld met standaard chemotherapie in een klinische studie. EGFR testen werd uitgevoerd volgens verschillende scoring en werkwijzen (eiwit en mRNA genexpressie) beoordeeld gerefereerd pathologen, met andere klinische en pathologische kenmerken prospectief meegenomen in onderzoekgegevensbanken. In tegenstelling tot andere studies, onze cohort bestaat uitsluitend uit patiënten met stadium IV ziekte met goed geannoteerde chemotherapie gegevens beschikbaar over al onze patiënten, en niemand kreeg EGFR gerichte therapieën in de eerste of tweede lijn setting. Onze cohort is veruit de grootste (n
= 357) rapportage over de prognostische effect van EGFR op metastatische ziekte maagkanker. Vorige gegevens van patiënten met gemetastaseerde maagkanker zijn beperkt tot twee cohorten van 86 en 43 patiënten en zijn strijd resultaten met betrekking tot de prognostische waarde [10, 21] geleverd.
Ten aanzien van de te genezen podia, meer gegevens bestaan, maar de prognostische rol van de EGFR expressie bij operabele maagkanker blijft controversieel. Expressie van EGFR in gereseceerde maagkanker is gekoppeld kortere totale overleving, verder gevorderd stadium tumoren en metastasen in een aantal studies, maar in andere [5-9, 12, 13]. Bijvoorbeeld Kim et al. [13] vonden een correlatie van EGFR-expressie en verbeterde totale overleving bij patiënten met maagkanker resected adjuvante chemotherapie. Ondernemingen De controversiële bevindingen resectabele fasen kan vooral ontlenen ontbrekende gestandaardiseerde procedures en het ontbreken van een vastgestelde scoresysteem in de immunohistochemische evaluatie van EGFR. Naast goede definitie van de doelpopulatie en tumorkarakteristieken, is het belangrijk om verschillende informatie immunohistochemische EGFR Expression intensiteit van kleuring, kleuringspatroon (focale of homogeen), gehalte aan tumorcellen en de keuze van de primaire antilichamen weerspiegelen.
Hoewel EGFR geen voorspellende factor bij uitgezaaide maagkanker, is dit niet een weerspiegeling van zijn waarde als predictieve merker. Dit is in lijn met de recente resultaten van HER2, dat is een gevestigde voorspellende factor voor de behandeling reactie op trastuzumab, terwijl (volgens recente rapporten) HER2 expressie zelf geen voorspellende factor bij uitgezaaide maagkanker [4 22, 23].
Hoewel er geen associaties tussen HER2 expressie (elke graad) en clinicopathologic criteria werden gezien, vonden we dat het tempo van de EGFR 3+ de status was significant geassocieerd met intestinale soort histologie (darm, 16%; diffuse, 8%; p
= 0,05). Hetzelfde patroon is bekend uit HER2 expressie [4, 22] en kunnen een verband tussen hoge expressie van de erbB-receptorfamilie en een duidelijke ziektebiologie bij maagkanker geven. In de TOGA-studie [4] werd aangetoond dat de mate van Her2 expressie van relevante voorspellende waarde. Het werd duidelijk aangetoond, dat de anti HER2 behandeling is alleen redelijk bij patiënten met een hoge intensiteit HER2 expressie (HER2 score 3+). Of deze waarneming zal gelden voor EGFR remmers onduidelijk. Hotels met opkomende ontwikkeling van geneesmiddelen interactie met de EGF-receptor of EGFR route met monoklonale antilichamen, zoals cetuximab en panitumumab, er een enorme behoefte aan beter begrip van de manier van interactie deze geneesmiddelen en de noodzaak van het identificeren subgroepen van patiënten, die waarschijnlijk klinisch voordeel hebben.
In de klinische omgeving, anti- EGFR antilichamen lijken de activiteit van chemotherapie verbeteren met verbeterde respons tot 60% [24]. Maar onlangs gepresenteerde resultaten van een fase III studie (REAL-3, [25]) het vergelijken van een eerstelijns palliatieve chemotherapie (epirubicine, oxaliplatin en capecitabine) met of zonder de anti-EGFR antilichaam panitumumab, zou een OS niet aantonen /PFS voordeel of vertoonden een slechtere uitkomst bij patiënten in de experimentele arm.
het zal interessant zijn als deze studies moleculaire subgroepen van patiënten, die toch zouden kunnen profiteren van een EGFR kon identificeren gerichte behandeling.
Conclusie
Unlike verschillende kanker types waarbij EGFR-positieve ziekte wordt geassocieerd met een negatief voorspellende waarde, EGFR positiviteit is geen prognose van de patiënt resultaat bij uitgezaaide maag- of GE kanker.
verklaringen
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links de oorspronkelijke ingediende dossiers van de auteurs voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12885_2012_3548_MOESM2_ESM.pdf Authors' 12885_2012_3548_MOESM1_ESM.pdf Auteurs originele bestand voor figuur 2 Concurreren interesse
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten.
Authors 'bijdrage
AA verricht de analyse van de immunohistochemie en stelde het manuscript, DW voerde de immunohistochemie en de statistische analyse, CP deelgenomen aan de opzet van het onderzoek en voerde de statistische analyse, KS voerde de immunohistochemie, RW voerde de mRNA analyse, HA voerde de analyse van immunohistochemie, jE deel aan het ontwerp en de coördinatie van de studie, SA ontworpen en gecoördineerd de studie, voerde de immunhistochemistry en hielp het manuscript stellen. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

• Laparoscopische bariatrische chirurgie trainingsprogramma model: gastric bypass
• CHD5 is down-gereguleerd door de promotor hypermethylatie in de maag cancer