экспрессия ДНК polymeraseη белка предсказывает реакцию на лечение и выживаемость пациентов с метастатическим аденокарциномы желудка, обработанных с экспрессией chemotherapy

ДНК polymeraseη белка оксалиплатина на основе предсказывает реакции на лечение и выживаемость пациентов с метастатическим аденокарциномы желудка, получавших Оксалиплатин химиотерапии на основе
Аннотация
Справочная информация <бр> ДНК-полимераза η (Pol η) способен в обход аддуктов ДНК, вызванные цисплатин или оксалиплатин и связывается с клеточной толерантности к платине. Предыдущие исследования показали, что дефектный Pol η приводит к повышенной чувствительности цисплатин или оксалиплатин в некоторых клеточных линиях. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы исследовать роль экспрессии белка Pol η в метастатической аденокарциномы желудка.
Методы
Четыре линии аденокарциномы желудка клеток были выбраны для изучения взаимосвязи между экспрессией Pol η белка и чувствительности оксалиплатина с помощью Вестерн-блоттинга и МТТ. Восемьдесят пациентов с метастатическим аденокарциномы желудка, получавших FOLFOX или XELOX режиму в качестве первой линии химиотерапии были проанализированы, соответствующая предварительная обработка формалином парафиновых срезах тканей опухоли были использованы для выявления экспрессии белка Pol с помощью иммуногистохимии п. наблюдалась анализировался взаимосвязь между экспрессии белка Pol п и клинических особенностей и исхода этих пациентов.
Результаты
положительной линейной связи между экспрессии белка Pol п и 48 значений IC 50 ч оксалиплатина в четырех желудочных линиях раковых клеток. Позитивность экспрессии белка Pol п было сильно связано с плохим ответом на лечение, а также более короткие выживания на обоих одномерные (8 против 14 месяцев; P &л; 0,001) и многофакторный (отношение рисков 4,555; 95% доверительный интервал, 2.461-8.429; P <. Выводы 0,001) анализ в восьмидесяти пациентов с метастатическим аденокарциномы желудка

Наше исследование указывает на то, что polη является прогностическим фактором ответа на лечение и выживаемость пациентов с метастатическим аденокарциномы желудка, получавших FOLFOX или XELOX в качестве первой линии химиотерапии. Поэтому подтверждая значение polη в исследованиях с перспективной конструкции является обязательным.
Фона
Рак желудка является четвертым наиболее распространенным видом рака во всем мире, с 603,003 новых случаев среди мужчин и 330,290 новых случаев среди женщин в год [1]. Это является второй наиболее распространенной причиной смерти от рака, связанного (700000 смертей в год), при этом почти две трети случаев происходит в развивающихся странах и 42% только в Китае [2]. Хирургия остается основным потенциальным методом излечения заболевания; Тем не менее, около 84% больных раком желудка будет развиваться, чтобы быть продвинутым заболеванием, с 30% локально запущенных случаях 30% метастатических заболеваний на момент постановки диагноза, а 24% рецидивов заболевания [3]. Литературы показали, что медиана выживаемости составила всего 3-4 месяца среди продвинутых больных раком желудка без химиотерапии. Новое поколение химиотерапевтических агентов, таких как оксалиплатина, может продлить выживание в раком желудка, чтобы быть от 10 до 12 месяцев; кроме того, химиотерапия может также улучшить качество жизни [4-12]. Терапевтический эффект в основном зависит от реакции лекарств в опухоли во время химиотерапии первой линии, потому что до сих пор только один небольшой исследование III фазы с 120 случаев наблюдалось небольшое увеличение выживаемости от иринотекана монотерапии в течение поддерживающей терапии [13]. К сожалению, из-за лекарственной устойчивости, только 30-50% уровень ответов может быть достигнута даже при том, администрировании новых лекарств поколения, такие как доцетаксел, оксалиплатин, капецитабин, иринотекан, S1, и т.д. к прогрессирующих больных раком желудка в качестве первой линии терапии [3]. Это означает, что по крайней мере 50% пациентов должны пройти неэффективное лечение, которое может не только уменьшить качество пациентов жизни, но и увеличить экономическое бремя. Так как предсказать реакцию агентов химиотерапии при раке желудка является очень важной научной проблемой.
Оксалиплатин является третьим поколением платины, играет жизненно важную роль в химиотерапии рака желудочно-кишечного тракта. Оксалиплатина на основе режима, такие как комбинация оксалиплатина плюс 5-ФУ или 5-ФУ, как препарат было доказано, чтобы быть активными в примерно 40-50% передовых больных раком желудка [14-16]. Оксалиплатин и цисплатин разделяют подобный механизм, и вызывать моно- аддуктов и внутри прядей или между прядей сшивок в спирали двойной ДНК, которая сильно блокируют синтез ДНК [17-19]. Когда это происходит, некоторые пути ремонта повреждения ДНК могут включать, в том числе ремонт нуклеотид иссечения (РЭК), несоответствие ремонт (MR), гомологичной рекомбинации (HR), синтез ДНК translesion (TLS) [20]. Эти аддукта ремонт происходит в основном через НЭК [21]. TLS является еще одним альтернативным способом отремонтировать эти повреждения, которое в основном осуществляется ДНК-полимераз п [22]. Polymeraseη (Polη), один из поражения-тиражирование ферментов, включает правильный нуклеотид над поражениями, такие как платиновый аддукта по TLS и продолжает удлинение цепи, в то время как классические Pols не может [23]. Polη имеет самую высокую эффективность в обход Pt-GG внутри прядей diadducts, вызванные платиной среди этих поражений-тиражирование ферментов, с ограниченной точностью [23, 24]. Недавние эксперименты показали, что отсутствие polη приводит к статистически значимому повышению в цисплатин чувствительности при сравнении polη-нуль пигментная ксеродерма-вариантные фибробласты человека с polη-экспрессирующие из них [25]. Это усовершенствование также наблюдается, когда клетки обрабатывали карбоплатина и оксалиплатина [25]. Последние данные показывают, что уровень мРНК polη отрицательно коррелирует с цисплатин чувствительности немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) клеточных линий [26].
В настоящем исследовании мы сообщаем впервые связь между экспрессией белка polη и чувствительностью оксалиплатина желудочных линий раковых клеток и значимости, что в прогнозировании ответа на лечение и выживаемость пациентов с метастатическим раком желудка, получавших оксалиплатин химиотерапии на основе препаратов.
Материалы и методы Клеточные линии

Результаты желудочных клеточных линий рака, в том числе SGC7901 , AGS, MKN45 и MGC803, были пожертвованы профессора Libing песни из Государственная лаборатория онкологии в Южном Китае (Онкологический центр Солнца еще не сеном университет). Все клеточные линии поддерживали в среде RPMI 1640 (Gibco), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (Gibco), за исключением того, MKN 45 с 20% эмбриональной телячьей сыворотки.
Пациенты и образцах
Пациенты в нашей клинической базе данных с химиотерапией наивные гистологически доказано метастатическим раком желудка были зарегистрированы для исследования. Все пациенты должны были получать FOLFOX (фторурацил, лейковорин и оксалиплатин) или XELOX (капецитабин и оксалиплатин) режим в качестве первой линии химиотерапии в Онкологическом центре Сунь Ят-сена университета и фиксированных формалином погруженных в парафин образцы предварительной обработки под гастроскоп биопсий или паллиативных операции были получены. Гистопатологические характеристики были подтверждены слепом обзор оригинальных патологии горками. Классификация TNM была использована для патологической постановки, и классификация Всемирная организация здравоохранения была использована для патологической классификации. Другие критерии включения были возраст между 18-80, Eastern Cooperative Oncology Group статус (ECOG) производительность 2 или менее, вторая линия химиотерапии или нет, никакой лучевой терапии. Все пациенты дали письменное информированное согласие; мы получили отдельное согласие на использование образцов. утверждение Исследование было получено от независимых комитетов по этике при Онкологическом Центре Сунь Ят-Сена университета. Исследование было проведено в соответствии с этическими стандартами Всемирной медицинской ассоциации Хельсинкской декларации.
Последующие меры и оценки
больных прослежены по телефону или письмом связи один раз в год в общей сложности на 4-х лет. Общая выживаемость определялась как время от момента постановки диагноза до подтвержденной смерти и цензуру на дату последнего контакта для выжившего пациента. ответ Болезнь была оценена в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (критериев RECIST) [27].
цитотоксичность
рост клеток ингибирования определяли с помощью 3- (4,5-диметилтиазол-2-ил) -2 , анализ бромида 5-дифенилтетразоли (МТТ). В кратком изложении, клетки высевали в 96-луночные планшеты и позволяли закрепляться в течение ночи. После 48 часов инкубации лекарственной при различных концентрациях (37 ° C), реагента МТТ (5 мг /мл, 20 мкл /лунку) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение еще 4 часов. Затем планшеты центрифугировали (1500 г, 5 мин) и супернатант удаляли. Клеточный осадок растворяли в 200 мкл ДМСО. Оптическую плотность определяли с использованием модели 550 Считыватель микропланшетов (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) при длине волны 570 нм, вычитая фон при длине волны 630 нм. Все эксперименты проводились в трех экземплярах. Концентрация, необходимая для ингибирования роста клеток на 50% (IC50), рассчитывали из кривых выживаемости с использованием метода Bliss [28].
Вестерн-блоттинга
клетки промывали охлажденным льдом фосфатно-солевого буфера и собирали в буфере выборки [ ,,,0],62,5 ммоль /л Трис-HCl (рН 6,8), 2% ДСН, 10% глицерина и 5% 2-Н-меркаптоэтанол]. Концентрацию белка определяли с помощью анализа Брэдфорда (Bio-Rad Laboratories). Равные количества белков наносили на 7,5% полиакриламидном геле SDS (SDS-PAGE), разделенных электрофоретически, и переносили на мембраны поливинилиденфторида. После блокировали в 5% молоке обезжиренном в буфере TBST (10 ммоль /л Трис-HCl, 150 ммоль /л NaCl и 0,1% Tween 20, рН 8,0) в течение 1 ч при комнатной температуре, мембрану инкубировали с анти-polη кролик антител (1: 400; Abcam). Polη экспрессия была обнаружена с конъюгированного с пероксидазой хрена IgG козы к антителам кролика и усиленной хемилюминесценции. Анти-α-тубулина антитело использовали в качестве контроля загрузки.
ImageJ программное обеспечение от Национальных институтов здравоохранения (NIH) использовали для количественного определения белка.
Immunohistochemistry
Иммуногистохимическое (IHC) анализ был проведен для выявления экспрессии polηprotein в 80 человеческих раковых тканей желудка. Вкратце, срезы ткани были депарафинировали в ксилоле при 37 ° С в течение 20 минут и регидратации. Эндогенный пероксид был заблокирован инкубации срезов с 3% -ной перекиси водорода в метаноле в течение 20 минут при 37 ° С. Затем срезы были погружены в 10 мМ цитратном буфере (рН 6,0), и для микроволновой печи антигенной извлечения, с последующей инкубацией с кроличьим анти-polη (1: 100; Abcam) в течение ночи при 4 ° С. После промывки срезы ткани обрабатывали с пероксидазой хрена, меченного вторичного антитела в течение 30 минут. Секции были разработаны с диаминобензидина тетрагидрохлорид (DAB) и контрастным
гематоксилином. Анализ иммуногистохимии в наше исследование было проведено двумя независимыми наблюдателями на основе доли положительно окрашенных опухолевых клеток. Если есть разница между этими двумя наблюдателями, эти слайды были обоими исследована заново исследователями с использованием multiheaded микроскопа. Опухоли с более чем на 5% от POLη-положительных раковых клеток были расценены как положительные (окрашивание ядра), в противном случае отрицательный.
Статистический анализ
рабочая характеристика (ROC) анализа кривой и точного критерия Фишера были выполнены приемник для выбора IHC Pol -положительным значение с высочайшей точностью. 2 × 2 таблица была построена сеющий чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную прогностическую ценность, и точность была рассчитана как доля истинно положительных и истинно отрицательных пациентов из целых пациентов. Все статистические анализы проводились SPSS 15,0 статистический пакет программного обеспечения (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Значение P &л; 0,05 считали статистически значимым. Каплан-Майера анализ с тестированием логарифмического был использован для однофакторного анализа. Переменные, показывающие тенденцию к ассоциации с выживаемостью (P < 0,05) были выбраны для включения в окончательный многовариантного Кокс модели пропорциональных рисков. Отношения между polη экспрессии и клиникопатологическими характеристик исследовали с помощью теста хи-квадрат и точных тестов Фишера.

Результаты выражения Polη коррелирует с чувствительностью оксалиплатина линий рака желудка клеточных
оксалиплатина чувствительность четырех желудочных клеточных линий ( SGC7901, АГС, MKN45, и MGC803) были обнаружены с помощью МТТ-анализа, описанного выше. Выражение Эндогенный polη белок из четырех клеточных линий сравнивали друг с другом с помощью вестерн-блоттинга и электрофореза в половине максимальной ингибирующей концентрации (IC50) значения оксалиплатина для клеток показано на рисунке 1. Значительное и наблюдалась положительная корреляция, как показано на рисунке 2, по сравнению polη экспрессии белка с IC50 значений оксалиплатина. Рисунок 1 Анализ экспрессии POL п белка в желудочном линий раковых клеток с помощью Вестерн-блоттинга и 48 значений IC 50 ч оксалиплатина для клеток рака желудка (мкмоль /л).
Рисунок 2 корреляции между экспрессией POL п и ИК50 оксалиплатина для желудочных клеток .
характеристики пациентов
Восемьдесят пациентов за период с января 2005 по июль 2009 года было ретроспективный анализ. Пациенты имели средний возраст 54 (диапазон 26.0-79.0), с 49 мужчин и 31 женщин. Другие клинические характеристики были обобщены в таблице 1. Скорость отклика (CR + PR) с первой линии XELOX или FOLFOX химиотерапии составила 47,5%, клиническая ставка пособия (CR + PR + SD) составил 77,5%. Часть из этих пациентов (23/80) был второй линии chemotherapy.Table 1 пациента характеристики (N = 80)
характеристика

No. пациентов

%

Возраст (лет)
Медиана
54,0
Диапазон
26.0-79.0
Секс
Мужской
49
61,3
Female
31
38,7
функциональный статус ECOG
0
36
45,0
1
42
52,5
2 <бр> 2
2.5
Первичные сайты
Cardia
21
26,3
Body
18
22.5
Антрум /привратника
41
51,2 сайты
Метастатических
печени
26
32,5
Lung
21
26,3
Брюшина
19
23,8
Другие
14
17,4
Патологические дифференцировка N0
G1 страница 2 из 2,5
G2
26
32,5
G3
52
65,0
Лечение Response (первая линия)
CR страница 2 2.5
PR
36
45,0
SD
24
30,0
PD
18 <бр> 22,5
второй линии chemotherary режим
BSC
57
71,3
FOLFIRI
6
7.5
XELIRI
8
10,0
DX
6
7,5
TP страница 3 3.7
CR полный ответ; PR, частичный ответ; SD, стабильное заболевание; PD, болезнь прогрессии;
BSC, лучший поддерживающий уход; FOLFIRI, 5-fluracil плюс лейковорин плюс иринотекан; XELIRI, капецитабин плюс иринотекан; DX, docitaxel плюс капецитабин; TP, паклитаксел в сочетании с цисплатином.
Критерии, что опухолевая ткань с более чем 5% от Polη-положительных раковых клеток была определена как IHC-положительным имеет самую высокую точность в предсказании клиническую пользу первой линии химиотерапии
опухолевых тканей восьмидесяти метастатическим больных раком желудка, получавших FOLFOX или XELOX режиму были использованы для выявления polη экспрессии белка с помощью иммуногистохимии (рисунок 3). Поскольку процент ядро-окрашивание опухолевых клеток во всех случаях составляла не более 10%, мы попытались выбрать IHC Polη-положительное значение с высокой точностью предсказать клиническую пользу первой линии химиотерапии. Мы определили девять IHC-положительное значение: ≥ 1%, ≥ 2%, ≥ 3%, ≥ 4%, ≥ 5%, ≥ 6%, ≥ 7%, ≥ 8%, ≥ 9%, и построено девять 2 × 2 Таблица. В таблице 2 показано в качестве примера. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность, и точность была рассчитана и используется для рисования кривой ROC. Как показано в таблице 3 и на рисунке 4 пороговая величина ≥ 5%, имеет самую высокую точность (88,8%). Так что опухоли с более чем на 5% от POLη-положительных раковых клеток расценивались как положительные (ядро окрашивания), в противном случае отрицательный. Рисунок 3 Выражение белка POLη в поздних стадиях рака желудка, как исследовали с помощью иммуногистохимии. А. отрицательное выражение изображения в опухолевой ткани (× 400). B. POLη белок был обнаружен в ядре клеток желудка (× 400). Выражение
Таблица 2 ДНК-полимеразы η белок и клинический ответ на лечение
<й>
Клиническая недостаточность

Клинический эффект

Общее количество случаев

Pol η (+)
16
7
23
Pol η ( -) страница 2 из 55
57
Общее количество случаев
18
62
80
≥ 5% Polη экспрессию в опухолевых клетках, определенных как положительные
табл. 3 Точность, чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность согласно Polη IHC подсчета процента в прогнозировании ответа химиотерапии режима FOLFOX или XELOX
опухолевой клетки положительный процент, срезанные off

Specificity

Sensitivity

PPV

NPV

Accuracy

1%
0.419
0.889
0.308
0.929
0.525
2%
0.500
0.889
0.340
0.940
0.588
3%
0.645
0.889
0.421
0.952
0.700
4%
0.823
0.889
0.593
0.962
0.838
5%
0.887
0.889
0.696
0.965
0.888
6%
0.887
0.778
0.667
0.932
0.863
7%
0.978
0.667
0.705
0.904
0.863
8%
0
0.389
1.000
0.849
0.863
9%
0
0.111
1.000
0.795
0.800
PPV, прогностическая ценность положительного результата; NPV, отрицательное прогностическое значение. Рисунок 4
приемника, работающего характеристической кривой Polη IHC подсчета в прогнозировании ответа химиотерапии FOLFOX или XELOX режиму.
Связь polη выражения с клиническими признаками метастатического рака желудка
Как показано в Таблица 4 только 23 из 80 случаев (28,75%) имели polη белка положительное выражение (≥ 5% polη-положительные раковые клетки), 16 из 23 положительных случаев (69,56%) не к лечению, в противоположность этому, только 2 из 57 отрицательные случаи (3,51%) прогрессировала болезнь после FOLFOX или XELOX химиотерапии. Polη выражение сильно коррелирует с ответом на лечение к оксалиплатина химиотерапии метастатического рака желудка (P &л; 0,001), в то время как он не связан с возрастом, полом, основных сайтов, метастазами или патологической дифференцировки levels.Table 4 корреляции между экспрессией п POL и клиникопатологическими характеристики больных раком желудка
характеристика

POLη

χ2 тест
P значение

тест
P значение Фишера

<й>
позитиве
(п = 23)

Негативный
(п = 57)
<бр> <й>
<й>
века (у)
&л; 60
16
37
0,690
0,797
≥ 60
7
20
Пол Мужской

14
35
0,695
1.000
Женский
9
22
Первичные сайты
Cardia
10
11
0,084
0,102
Body
4
14
Антрум /привратника
9
32
метастазами печени

11
15
0,247
0,269
Lung
5
16
Брюшина страница 3 из 16
Другие 4
10
патологической дифференциацию
G1 страница 2 0
0,068
0,107
G2
6
20
G3
15
37
Лечение Response
CR + PR + SD
7
55
&л; 0,001
&л; 0,001
PD
16 страница 2 CR, полный ответ; PR, частичный ответ; SD, стабильное заболевание; PD, болезнь прогрессии
. Корреляционный анализ Спирмена дополнительно сделано, чтобы подтвердить корреляцию между экспрессией polη и клиникопатологическими функциями. коэффициент сопряженности Пирсона показал, что уровни polηexpression был в значительной степени связано с ответом на лечение (Р &л; 0,001)., так же, никаких существенных корреляций с другими факторами, не было получено (данные не показаны)
Взаимосвязь между polη экспрессии и выживаемости метастатического рака желудка
Kaplan-Meier однофакторный анализ выживаемости показал, что положительная экспрессия polη в опухолевых клетках и ответ плохое обращение были в значительной степени связано с более коротким выживанием. Средняя продолжительность жизни для polη положительных и отрицательных случаев были 8 и 14 месяцев соответственно, как показано на рисунке 5 (вход ранга, P &л; 0,001). Многофакторный анализ выживаемости (регрессионной модели Кокса) показали, что экспрессия polη была независимыми прогностическими факторами. Доверительный интервал 95,0% (ДИ) для относительного риска был 2.461-8.429 (таблица 5). Эти результаты показали, что экспрессия polη в опухолевой ткани предсказывали более короткое выживание. Никакого отношения не наблюдалось между выживанием и остальных клинико-патологическими параметров, таких как возраст, пол, первичных участков опухоли, патологической дифференцировки и метастазами sites.Table 5 многомерный анализ общей выживаемости при раке желудка
Факторы

Характеристики

соотношение риска

95% ДИ
значение
P

<й>
Неблагоприятный

Благоприятный

<й>
<й>
<й>
Возраст
≥ 60
&лт; 60
0,956
0.570-1.602
0,863
Гистологическое оценка
Плохо
Ну /умеренно
1,428
0.861-2.369
0,168
POL η
положительный
отрицательный
4.555
2.461-8.429
&ЛТ; 0,001
CI, доверительный интервал. Рисунок 5
кривых Каплана-Мейера с однофакторного анализа (лог-ранговый тест) для пациентов с отрицательным выражением POLη против опухолей экспрессии положительным POLη.
Обсуждение
Настоящее исследование частично выявили роль polymeraseη ДНК в качестве репарации ДНК белка в развитии рака желудка путем выявления его экспрессии в четырех желудочных линиях раковых клеток и 80 пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, которые получили FOLFOX или XELOX в качестве первой линии химиотерапии. Результаты показали, что уровень экспрессии polη в опухолевых клеточных линий коррелирует с чувствительностью оксалиплатина (рисунок 2). Для опухолевой ткани, положительное выражение только произошло в 28.75% случаев (23 из 80), и выражение было скромным. Тем не менее, сильная корреляция между выражением polη и ответа на лечение, а также выживание. Все результаты показали, что polη положительность является показателем для плохого ответа на лечение и более короткой выживаемости у больных указанных выше параметров.
ДНК polymeraseη кодируется геном Polh, который является одним из 150 генов репарации ДНК человека, результаты которого дезертирство в пигментная ксеродерма Вариант (XP-V) синдром, проявляющиеся высоко чувствительность к УФ-излучению и тенденцию к развитию рака кожи [29-31]. Polη является важным поражение-тиражирование фермент, который реплицируется через пиримидиновых димеров, введенных с помощью УФ-излучения, избегая высоких генную мутацию [32]. В дополнение к пиримидиновых димеров, polη было показано, размножающихся с цисплатином сайтов сшитых intrastrand GG [33]. Некоторые исследования показали, что polη экспрессия коррелирует с чувствительностью к цисплатин или оксалиплатин в фибробласты человека клеток и клеток легких линий XP-V, и polη, казалось, лечение-ответ с предсказанием маркером у пациентов с немелкоклеточным раком легких с цисплатином химиотерапии на основе препаратов [26, 27] .
Меньше известно о роли polη при раке желудка. Это первое исследование для выявления чувствительности оксалиплатина в этих четырех желудочных линий клеток карциномы (SGC7901, AGS, MKN45 и MGC803) путем анализа экспрессии белка и МТТ с помощью Вестерн-блоттинга. Мы обнаружили значительное линейное соотношение между ними. Наше исследование было в некоторой степени согласуется с наблюдением в клеточных линиях рака легких Паоло Ceppi и др, хотя то, что они обнаружили, были polη уровень мРНК и цисплатин чувствительность [27].
Тогда мы restrospectively анализировали экспрессию белка polη в восьмидесяти метастатических прогрессирующих больных раком желудка, получавших FOLFOX или XELOX в качестве химиотерапии. Мы наблюдали, что во-первых, процент polη окрашивания опухолевых клеток во всех 80 случаях было не более 10%, поэтому мы определили ≥5% в качестве ВВК положительной в соответствии с точностью прогнозирования клинической пользы с XELOX или FOLFOX химиотерапии. С помощью этого стандарта, только 23 пациентов имели положительное выражение с 7-ми из 62 клинических случаев пособие (CR + PR + SD) от химиотерапии и 16 из 18 случаев PD. Уровень экспрессии между клинической пользы группы (7/62, 11,3%) и PD группы (16/18, 88,9%) значительно отличалось (P &л; 0,001). Это свидетельствует о том, что Polη положительность может предсказать неэффективной химиотерапии с XELOX или FOLFOX режима. Результат согласуется с нашим исследования в клетках, что Polη выражение отрицательно коррелирует с чувствительностью оксалиплатина желудка линий раковых клеток.
Мы обнаружили значительное увеличение выживаемости в polη негативных пациентов. Это преимущество, вероятно, пришли от эффективной терапии оксалиплатин, учитывая, что polη был сильно коррелирует с ответом на лечение. Хорошо известно, что эффективная химиотерапия будет способствовать повышению качества жизни больных раком желудка и улучшает выживаемость; наше исследование может помочь предсказать реакцию на лечение оксалиплатина химиотерапии на основе препаратов и выживаемости, следовательно, избежать ненужного лечения в начале.
Есть несколько ограничений нашего исследования. Во-первых, это ретроспективное исследование с небольшим числом пациентов. В заданном исследовании не значимая связь между polη выражения и возраста, пола, первичные опухоли участков, пораженных метастазами или патологической дифференциацией не был получен на основании таких случаях число. Можно получить значительные результаты в некоторых клиникопатологическими характеристики, такие как первичные сайты или патологической дифференциацией (Р значение, близкое к 0,05), если с достаточным количеством пациентов. Поэтому enlargeing номер дела и выполнение перспективных испытаний является обязательным. Во-вторых, поскольку точность испытаний была рассчитана с использованием критериев, определенных на основе анализа кривой СОХ, наши результаты проверки необходимы в независимой когорте. В-третьих, выражение polη является относительно низким при раке желудка, из-за субъективности, погрешность IHC подсчета может быть больше, что может повлиять на чувствительность и специфичность при прогнозировании ответа на лечение, необходим так более точный метод. В-четвертых, хорошо известно, что сопротивление платины очень сложна, поэтому polη, как один параметр, трудно предсказать реакцию терапии в точном порядке.
Несмотря на ограничения, наше исследование является одним из немногих попыток определить критерии химиочувствительность в естественных условиях оксалиплатина-содержащих препаратов с использованием клинической реакции в качестве эталона. Это может быть эффективным и экономичным способом экономии прогнозировать ответ на лечение.
Заключение
В заключение, данное исследование показало, что polη является значимым предиктором ответа на лечение у пациентов с метастатическим раком желудка, получающего химиотерапии FOLFOX или XELOX , Такой маркер может помочь врачам выбрать оптимальную клиническую стратегию для пациентов с распространенным раком желудка. Кроме того, многомерный анализ выживаемости показал, что экспрессия polη была независимыми прогностическими факторами. Полученные данные должны быть подтверждены в более крупном проспективном исследовании до применения в клинической практике.
Примечания
Кай-юань Teng, мяо-жень Цю внесли одинаковый вклад в эту работу.
Сокращения
GG :
гуанин-гуанин

CR:
полный ответ

ДНК:
дезоксирибонуклеиновой кислоты
<бр>
FOLFOX:
фторурацил, лейковорин и оксалиплатин

HR:
гомологичной рекомбинацией

мРНК:
мессенджер рибонуклеиновая кислота

IC 50:
половину подавляющей концентрации

IHC:
иммуногистохимии
<бр>
MMR:
рассогласование Ремонт

WB:
вестерн-блоттинга

МТТ: <бр> 3- (4,5-диметилтиазол-2-ил) пробирного бромид -2,5-дифенилтетразолийбромид

ЧПО:
нуклеотид Иссечение Ремонт

<бр> ОС:
общей выживаемости

PD:
болезнь прогрессии

Pol η:
полимеразной ETA

PR:
частичный ответ

SD:
стабилизация заболевания

Pt: платина

РПЦ:
приемник рабочая характеристика

TLS:
translesion синтез
<бр>
XELOX:
капецитабина и оксалиплатина

XPV:.
ксеродермией пигментная вариант

декларациях
Благодарности
Мы благодарим сотрудников в Департаменте медицинской онкологии Сунь Ят-сеном университет онкологического центра по их предложению и помощи
грант поддержка:. Национальный фонд естественных наук Китая грант 30672408, Гуанчжоу Бюро науки и технологии гранта 2006Z3-E0041 и Сунь Ят-сеном университет +985 Программа Инициирование фонд (Китай).
Авторы 'оригинал представлены файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на авторов оригинала, представленных файлов для изображений.

Исследования

Исследования

Other Languages