Глутатион S-трансферазы M1 нулевым генотипом мета-анализ на желудочную risk

рака глутатион S-трансферазы M1 нулевого генотипа мета-анализа на риск развития рака желудка
Аннотация
Справочная информация
глутатион S-трансфераз (GSTS) оказались участвует в детоксикации нескольких канцерогенов и может играть важную роль в процессе канцерогенеза рака. Предыдущие исследования о взаимосвязи между глутатион S-трансферазы M1 (GSTM1) полиморфизм и рак желудка (GC) риск сообщили неоднозначные результаты. Чтобы получить точный результат, мы провели этот настоящий мета-анализ с помощью объединения всех подходящих исследований.
Методы
всеобъемлющей базы данных PubMed, Embase, Web науки, и китайский Биомедицинские базы данных (СВМ) были искали случая -контроль исследования, изучающие связь между генотипом GSTM1 нулевым и GC риска. Отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (ДИ 95%) были использованы для оценки этой возможной ассоциации. Χ2 на основе Q-тест был использован для изучения гетерогенности предположение. тест Egger в Бегг и были использованы для изучения предвзятость возможной публикации. Анализ чувствительности несмываемый один из проводилось с целью определить, является ли оказать существенное влияние на результаты настоящей работы наши предположения или решения. Статистический анализ проводили с помощью программы программного обеспечения STATA 12.0.

Результаты в общей сложности 47 приемлемых исследований случай-контроль были выявлены, в том числе 6,678 случаев и 12,912 контроля. Наш анализ позволяет предположить, что GSTM1 нулевой генотип был в значительной степени связано с повышенным риском GC (OR = 1,186, 95% CI = 1.057-1.329, P <югу> heterogenetiy = 0,000, P = 0,004). Значимая связь была найдена и в азиатов (OR = 1,269, 95% CI = 1.106-1.455, P <югу> heterogenetiy = 0,002, p = 0,001). Тем не менее, GSTM1 нулевой генотип не способствовал GC риска в кавказцев (OR = 1,115, 95% CI = 0.937-1.326, P <югу> heterogenetiy = 0,000, P = 0,222). При анализе подгрупп, стратифицированной по источникам контроля, значимая связь была обнаружена в больничных исследованиях на основе (OR = 1,355, 95% CI = 1.179-1.557, P <югу> heterogenetiy = 0,001, p = 0,000), в то время как не было никакого существенного ассоциации обнаружены в популяционных исследованиях (OR = 1,017, 95% CI = 0.862-1.200, P <югу> heterogenetiy = 0,000, P = 0,840).
Заключение
Этот мета-анализ показал доказательства того, что GSTM1 нуль генотип вклад в развитие ГК
Virtual Слайды
виртуальный слайд (ы) для этой статьи можно найти здесь:. HTTP:... //WWW diagnosticpathol логии diagnomx ес /против /1644180505119533.
Ключевые слова
GSTM1 полиморфизм рак желудка Риск Мета-анализ фона
Несколько линий доказательств предложил как совокупное воздействие факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности личности способствовали развитию рака [ ,,,0],1]. Взаимодействие генотипа и среды в канцерогенезе также хорошо отражает метаболических ферментов, участвующих в инактивации фермента и /или детоксификации канцерогенов окружающей среды. Большинство канцерогенов метаболически инактивируется ферментами дезинтоксикации. Таким образом, унаследованные вариации в генах, кодирующих канцерогенами метаболизировать ферменты могут изменять ферментативную активность и впоследствии активацию канцерогенов и /или дезактивацию [2]. Индивидуальная восприимчивость к раку, вероятно, будут затронуты генотипов ферментов биотрансформации, которые представляют значительные этнические различия в частоте аллелей [3].
Human глутатион S-трансфераз (GSTs) являются фазы II метаболизировать ферменты, которые играют ключевую роль в защите от рака путем детоксификации многочисленных потенциально цитотоксических /генотоксичен соединений [4]. Гены, кодирующие три основных GST изоферменты, GSTM (мю) 1, GSTT (тета) 1, и ГСТП (PI) 1, широко экспрессируется вдоль человеческого желудочно-кишечного тракта [5], являются весьма полиморфными. Среди GST изоформ, глутатион S-трансферазы М1 (GSTM1) представляет особый интерес и важен, поскольку он обладает настоящий /нуль полиморфизм и нулевой генотип имеет полное отсутствие активности фермента GSTM1. Было замечено, что GSTM1 нуль может влиять на индивидуальную восприимчивость к раку [6]. До сих пор были проведены многочисленные исследования о взаимосвязи между полиморфизмом GSTM1 нулевого генотипа и GC восприимчивости. Однако полученные результаты носят противоречивый по разным причинам, включая выбранных групп населения и их этнических групп. Недавно проведенный мета-анализ 15 исследований, предложил ассоциации между полиморфизмом GSTM1 и GC восприимчивости обнаружено не было [7]. Когда они выполнили мета-анализ, Отстоявшийся размер выборки был относительно небольшим и не было достаточной информации для более исчерпывающего анализа подгрупп. С тех пор, дополнительные несколько исследований с большим размером выборки около этого полиморфизма на GC риска сообщалось, что позволит значительно повысить мощность мета-анализа. Для того чтобы получить более точный результат, мы провели этот настоящий мета-анализ.
Методы
Стратегия поиска для соответствующих исследований
Мы провели всесторонний поиск через Pubmed, Embase, Web науки, и китайский Biomedical база данных (СВМ) базы данных для исследований по оценке связи между GSTM1 нулевым генотипом и GC риска. Стратегия литературы были использованы следующие ключевые слова: ( "глутатион S-трансферазы M1", "GSTM1" или "GSTM") и ( "рак желудка", "рак желудка", "рак желудка" или "рака желудка"). Там не было размера выборки и языка ограничение. Мы оценили все связанные с ним публикации для получения наиболее подходящих литератур. Все ссылки, приведенные в исследованиях, включенных также ручной поиск и обзор, чтобы выявить дополнительные опубликованные статьи не индексируются в общих базах данных. . Из исследований с перекрывающимися данными, опубликованными теми же авторами, только самая последняя или полное исследование было включено в этот мета-анализ
Критерии включения и исключения
Критерии включения приемлемых исследований были следующие: (1) Оценка полиморфизма GSTM1 и GC риск; (2) Только были рассмотрены исследования случай-контроль; (3) В этом документе следует четко описать диагнозы GC и источники случаев и контроля; (4) Органы управления были рака желудка, свободных от физических лиц; (5) сообщен частоты полиморфизма GSTM1 в обоих случаях и управления или отношение шансов (OR) и его 95% доверительный интервал (95% ДИ) ассоциации между GSTM1 нулевым генотипом и GC риска. Критерии исключения: (1) исследования ни один случай-контроль; (2) контрольной популяции, включая злокачественные опухоли пациентов; и (3) дублируется публикации.
Извлечение данных
Соответствующие данные были извлечены из всех подходящих исследований независимо друг от друга двумя рецензентами, и разногласия были урегулированы путем обсуждения и был достигнут консенсус среди всех рецензентов. Основные данные, извлеченные из приемлемых исследований были следующим образом: первый автор, год издания, этнического происхождения, метод генотипа, источник управления, общее число случаев и контроля, частота генотипа GSTM1 полиморфизма. Различные этнические группы в основном были классифицированы как кавказцев, азиатов, африканцев и смешанные. Если исследование не указать этническую принадлежность или если это было невозможно отделить участников в соответствии с такой фенотип, группа была названа "смешанные". Для исследований, в том числе предметы из различных этнических групп населения, данные были собраны отдельно каждый раз, когда это возможно, и признается в качестве независимого исследования. Оценка качества

Качество приемлемых исследований в настоящем мета-анализа оценивали с использованием шкалы Newcastle Ottawa (NOS), как рекомендованный нерандомизированные исследования Методы Рабочей группы Cochrane. Этот инструмент был разработан для оценки качества нерандомизированных исследований, в частности, когорта и исследования случай-контроль [8]. Этот инструмент был разработан для оценки качества нерандомизированных исследований, в частности, когорта и исследования случай-контроль. На основе NOS, исследования случай-контроль были оценены на основе трех широких точек зрения: выбор исследовательских групп (1 критерий), сопоставимость учебных групп (4 критериев), и установление результатов интересов (3) критериев. Учитывая изменчивость в качестве наблюдательных исследований, найденных на нашем первоначальном поиске литературы, мы рассмотрели исследования, которые встречались 5 или более критериев NOS, как высокое качество (HTTP:.. //WWW Ohri ча /программы /clinical_ эпидемиология /Оксфорда. жерех) [9].
Статистические методы
Мы изучили связь между GSTM1 нулевым генотипом и GC риска путем расчета суммарное отношение шансов (ПРС), 95% доверительный интервал (ДИ 95%), и значимость совместного или определяли с помощью Z-теста. Для оценки гетерогенности среди включенных исследований более точно, как критерий хи-квадрат на основе Q статистики (Кохрена Q статистики), чтобы проверить на гетерогенность и I 2 статистики для количественного определения доли полной вариации из-за неоднородности [10 , 11]. Если очевидно гетерогенность существовали среди тех включенных исследований (P &ЛТ; 0,05), модель случайного эффекта (DerSimonian и Laird метод) был использован для объединения результатов [12]. Когда не было никакой очевидной разнородности существовало среди тех включенных исследований (P > 0,05), модель с фиксированным эффектом (метод Мантеля-Хензела в) был использован для объединения результатов [13]. Кроме того, анализ подгрупп были выполнены, чтобы проверить, является ли размер эффекта варьировала от этнической принадлежности и источником контрольной популяции. Виды национальности были в основном определены как кавказцы, азиаты. смещения публикации была исследована с воронкой участка и его асимметрия предложил риск систематической ошибки. Для того, чтобы оценить опубликованную предвзятость, мы использовали Бегг [14] и Эггер [15] формальный статистический тест и путем визуального осмотра воронки участка. Кроме того, анализ чувствительности несмываемый один из проводилось с целью определить, является ли оказать существенное влияние на результаты обзора наши предположения или решения, исключив каждое исследование [16]. Все статистические тесты для этого мета-анализа были выполнены с STATA (версия 12.0; Stata Corporation, College Station, TX). Значение AP менее 0,05 считалось статистически значимым, и все значения P были двусторонними.

Результаты Характеристики исследований
Были 113 Соответствующие тезисы были определены путем поиска ключевых слов, и 41 исследования впервые были исключены после тщательный обзор тезисов, в результате чего 72 исследований для полного обзора публикации (Рисунок 1). Из этих 72 исследований, 25 исследований были исключены (6 для содержащие перекрывающиеся данные, 11 для обзоров, 3 для без адекватных данных и 5 для на GSTT1 полиморфизм). В таблице 1 приведены основные характеристики приемлемых исследований, включенных в этот мета-анализ. Есть 47 исследований случай-контроль, в том числе 6,678 случаев и 12,912 контроля соответствовали критериям отбора [2, 17-62]. Среди 47 исследований, 24 исследования кавказцев и 23 исследования азиатов. Есть 25 исследований на базе больниц управления, а остальные элементы управления популяционные. Рисунок 1 Технологическая схема отбора исследования.
Таблица 1 Основные характеристики всех подходящих исследований в мета-анализ
Первый автор

год

Этничность

источник управления

Образец size

Case

Control

Case

Control

Present

Null

Present

Null

Strange и др.
1991
Кавказский
больницы на основе
19
49 страница 5 из 14
29
20
Харада и др. <бр> 1992
азиатский
основанное на населении
19
84
14 страница 5 из 44
40
Като и др.
1996
Азиатский
Больница на основе
64
120
34
30
59
61
Като и др.
1996
азиатского
населения
139 основанное
126
60
79
71
55
Дикин и др. в 1996

кавказская
Больница на основе
136
577
64
72
261
316
Эндерс и др.
1998
Кавказский
Больница на основе
51
35
23
28
22
13
Мартинс и др.
1998
Кавказский
Больница на основе
148
84
77
71
40
44
ОДА и др.
1999
Азиатский
Больница на основе
147
112
56
91 <бр> 57
55
Cai и др.
1999
Азиатский
населения на основе
95
94
35
60
51
43
Setiawan и др.
2000
азиатского
населения на основе
87
419
45
42
207
212
Lan и др.
2001
Кавказский
населения на основе
347
426
180
167
204
222
Саадат и др. <бр> 2001
Кавказский
населения на основе
42
131
16
26
78
53
Гао и др.
2002
Азиатский
населения на основе
153
223
63
90
90
133
Wu и др.
2002
Азиатский больнице

356 основанное
278
183
173
142
136
Sgambato и др.
2002
Кавказский
больницы на основе
8
100
3 страница 5 из 47
53
Чои и др.
2003
Азиатский
населения на основе
80
177
34
46
82
95
Рот и др.
2004
Азиатский
населения на основе
90
454
66
24
309
145
Suzuki и др.
2004
Азиатский
Больница на основе
145
177
58
87 <бр> 93
84
Коломбо и др.
2004
Смешанный
населения на основе
100
150
53
47
88
62
Lai и др.
2005
Азиатский
Больница на основе
123
121
50
73
66
55
Li и др.
2005
Азиатский
Больница на основе
100
62
33
67
36
26
Mu и др. <бр> 2005
Азиатский
населения на основе
196
393
69
127
158
235
Nan и др.
2005
Азиатский
Больница на основе
400
614
149
251
254
360
Shen и др.
2005
Азиатский госпиталь

142 основанное
675
41
71
314
361
Palli и др.
2005
кавказская
населения на основе
175
546
85
90
271
275
Укротитель и др.
2005
Кавказский
Больница на основе
70
204
30
40
116
88
Нэн и др.
2005
Азиатский
Больница на основе
107
220
34
73
90
130
Hong и др.
2006
Азиатский
Больница на основе
108
238
48
60 <бр> 104
134
Агудо и др.
2006
Кавказский
населения на основе
242
927
120
122
434
498
Мартинес и др.
2006
кавказская
населения на основе
87
329
54
33
180
149
Бочча и др.
2007
Кавказский
Больница на основе
105
256
48
59
119
135
Ruzzo и др. <бр> 2007
Кавказский
населения на основе
79
112
44
35
51
61
Wideroff и др.
2007
Кавказский
населения на основе
116
209
55
61
87
121
Трипатхи и др.
2008
кавказского
населения
76 основанное
100
45
31
61
39
Аль-Moundhri и др.
2009
кавказская
населения на основе
107
107
65
42
75
32
Масуди и др.
2009
Кавказский
Больница на основе
67
134
30
37
74
60
Малик и др.
2009
кавказская
Больница на основе
108
195
44
64
116
79
Moy и др.
2009
Кавказский
населения на основе
170
735
72
98
320
415
Zendehdel и др.
2009
Кавказский
населения на основе
181
624
54
70
230
239
Palli и др.
2010
Кавказский
населения на основе
296
546
206
90
271
275 <бр> Ядав и др.
2010
Азиатский
Больница на основе
133
270
84
49
150
120
Ло и др.
2010
Азиатский
Больница на основе
123
129
30
93
58
71
Нгуен и др.
2010 <бр> Азиатский
Больница на основе
59
109
16
43
34
75
Darazy и др.
2011
Кавказский <бр> Больница на основе
13
70
7
6
58
12
Гарсия-Гонсалес и др.
2012
Кавказский
стационарах на основе
557
557
274
283
290
267
Malakar и др.
2012
азиатского
населения на основе
102
204
45
57
107
97
Jing и др.
2012
Азиатский
Больница на основе
410
410
170 240

203
207
Количественный синтез
в целом, существует значимая связь между GC риском и нулевых генотипов GSTM1, когда все подходящие исследования были объединены в мета-анализ ( OR = 1,186, 95% CI = 1.057-1.329, P <югу> heterogenetiy = 0,000, P = 0,004, рис 2). Одновременно, значимая связь была найдена и в азиатов (OR = 1,269, 95% CI = 1.106-1.455, P <югу> heterogenetiy = 0,002, P = 0,001, рис 3). Тем не менее, GSTM1 нулевой генотип не был увеличен риск GC в кавказцев (OR = 1,115, 95% CI = 0.937-1.326, P <югу> heterogenetiy = 0,000, P = 0,222, рис 3). При анализе подгрупп, стратифицированной по источникам контроля, значимая связь была обнаружена в больничных исследованиях на основе (OR = 1,355, 95% CI = 1.179-1.557, P <югу> heterogenetiy = 0,001, P = 0,000, рис 4), в то время не было значимой ассоциации обнаружены в популяционных исследованиях (OR = 1,017, 95% CI = 0.862-1.200, P <югу> heterogenetiy = 0,000, P = 0,840, рис 4). Рисунок 2 Мета-анализ связи между GSTT1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка.
Рисунок 3 Анализ подгрупп ассоциации между GSTT1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка по этнической принадлежности.
Рисунок 4 Анализ подгрупп ассоциации между GSTT1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка в соответствии с источником управления.
Анализ чувствительности
Чтобы сравнить чувствительность этого мета-анализа, мы провели анализ чувствительности несмываемый один из. Один исследовании приняли участие в этом мета-анализе оценивали каждый раз, чтобы отразить влияние отдельных набора данных, объединенных ОШ. Модели результаты не оказали влияние одного исследования (рисунок 5). Рисунок 5 Чувствительный анализ объединенных ОШ и 95% ДИ для общего анализа, опуская каждый набор данных в мета-анализе.
смещения публикации
воронки участка Begg и испытания Egger были использованы для оценки систематической ошибки в этой настоящей работе. Воронка земли 'форма не выявили явные доказательства асимметрии (рисунок 6), а значение P теста Egger был более чем 0,05, что обеспечивает статистические данные для воронкообразных графиков "симметрии. Рисунок 6 тест Begg для обнаружения смещения возможной публикации.
Обсуждение
Рак желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных опухолей в мире, который составляет 9,7% от общего числа случаев смерти от рака. Несколько факторов были доказаны вклад в развитие ГК, в том числе экологические, такие как, хеликобактерной инфекции, курение табака и индивидуального генетического полиморфизма [63, 64]. С момента первой публикации в 1991 году Странное и др. [17] сообщение об ассоциации между нулевым генотипом GSTT1 и повышенным риском GC, большое число эпидемиологических исследований, касающихся связи между полиморфизмом гена GST и GC риска были проведены. GSTM1, как правило, рассматривается в качестве защитного фермента, поскольку он обезвреживает ряд токсичных и канцерогенных веществ, таких как нитрозамины и ПАУ, включая BPDE [65].
Как мы все известно, мета-анализ имеет большую силу, чтобы дать более достоверные результаты одно поле, чем индивидуальное исследования путем анализа всех опубликованных научно-исследовательских работ с тем же полем [66, 67]. Предыдущие эпидемиологические исследования проанализировали связь между полиморфизмом GSTM1 и GC риска, но с неубедительными результатами. Таким образом, необходимо выполнить этот мета-анализ, чтобы определить взаимосвязь между GSTM1 полиморфизма и GC риска путем объединения соответствующих исследований, опубликованных на сегодняшний день. Обнаружение гена генотип во всех видах рака не только в GC пациента, которые могут быть использованы для новых терапевтических мишеней, будет изменять текущий терапевтический подход. После объединения имеющихся данных из всех включенных исследований, мы обнаружили, что существует значимая связь между этим полиморфизмом и GC риска в более чем населения земного шара. Наши данные согласуются с теми, сообщает Саадат и соавт. [68] и бочча и др. [69], который наблюдается значительно повышенный риск GC. Это объединение может быть объяснено сниженной способности к детоксикации реактивных промежуточных продуктов, которые вступают в реакцию с ДНК из-за отсутствия активности фермента GSTM1 [70].
Было хорошо известно, что возникновение и смертность от рака варьируется от этнической принадлежности и географического положения. Бяо и др. [71] предположил, что это не было связано с риском GC в различных популяциях. В настоящей работе, значительная ассоциация полиморфизма GSTM1 с ГК риск был обнаружен в азиатских популяциях. Тем не менее, ни одна ассоциация не была обнаружена у европеоидов, что, в соответствии с предыдущим мета-анализа, проведенного Qiu и соавт. [72]. Когда расслаивается по источникам контроля, наблюдалось среди больниц на основе исследований, значимая связь между полиморфизмом GSTM1 и GC риска. Многие факторы могут внести свой вклад в этот результат, незавершенности поиска, и включают в себя потенциальные ложные диагнозы (клиника, документацию, статистические методы). Кроме того, применение типовых контрольных популяций имеет жизненно важное значение, особенно для генетических исследований ассоциации. Неспособность достичь статистической значимости в популяционных исследованиях означает, что отбор представительных органов управления может уменьшить смещение результатов.
Некоторые ограничения этого исследования следует признать. Во-первых, была некоторая гетерогенность как в мета-анализе всего 48 исследований и анализ подгрупп по признаку этнической принадлежности. Отличия от критериев отбора дел или управления, скорректированные искажающие переменные и результат этнической принадлежности в разнородности. Во-вторых, большинство исследований в мета-анализе были ретроспективный дизайн, который может пострадать больше риск смещения вследствие дефицита методологической ретроспективных исследований. Те, не было явного риска систематической ошибки в настоящем мета-анализ, риски другого потенциального смещения не могли быть исключены. Некоторые смещения неправильной классификации было возможно потому, что большинство исследований не может исключить скрытые случаи рака желудка в контрольной группе. Таким образом, дальнейшие исследования с перспективной конструкции и низким риском другого смещения необходимы, чтобы обеспечить более точную оценку ассоциации между GSTM1 нулевым генотипом и GC риска. Наконец, мы не могли обратиться ген-ген и ген-экологического взаимодействия в ассоциации между GSTM1 нулевым генотипом и GC риска.
Заключение
В заключение, мета-анализ с использованием всех подходящих исследований, опубликованных до настоящего времени, обеспечивает более точное доказательства значимой связи между GSTM1 нулевым генотипом и повышенным риском развития ГХ. Кроме того, более индивидуальные занятия с хорошо дизайн необходимы для дальнейшей оценки возможных генов-ген и ген-экологического взаимодействия в ассоциации между GSTM1 нулевым генотипом и GC риска.
Заявления
Благодарности
Мы благодарим всех люди, которые дают техническую поддержку и полезное обсуждение статьи.
конкурирующие интересы
авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. вклад
Авторского
XM, BL и Ю.Л. задуманы и спроектированы эксперименты. XM и BL проанализировали данные. XM, BL и Ю.Л. вклад реагенты /материалы /инструменты анализа. XM и YL написал бумагу. Юн Лю пересмотрел бумаги. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Смешанные адено (нейро) эндокринные карциномы, возникающие из эктопической слизистой оболочки желудка верхн…
• Влияние antecolic или позадиободочный реконструкции гастро /duodenojejunostomy на замедленное опорожнение желудка после …