El glutatión S-transferasa M1 nula genotipo meta-análisis sobre el riesgo de cáncer gástrico

El glutatión S-transferasa M1 genotipo nulo meta-análisis sobre el riesgo de cáncer gástrico
Resumen Antecedentes

glutatión S-transferasa (GST) han demostrado estar involucrados en los desintoxicantes varios carcinógenos y puede desempeñar un papel importante en la carcinogénesis de cáncer. Los estudios previos sobre la relación entre la S-transferasa M1 (GSTM1) polimorfismo de glutatión y el riesgo de cáncer gástrico (CG) reportaron resultados no concluyentes. Para obtener un resultado preciso, se realizó este presente meta-análisis a través de la agrupación de todos los estudios elegibles.
Métodos
una integrales de bases de datos Pubmed, Embase, Web of Science, y la Chinese Biomedical Database (CBM) se buscaron caso -Control estudios que investigaron la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG. Se utilizaron los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para evaluar esta posible asociación. Se utilizó una prueba Q basada en χ2 para examinar la hipótesis de heterogeneidad. Se utilizaron de la prueba de Egger y Begg para examinar el potencial sesgo de publicación. Se llevó a cabo el análisis de sensibilidad de una sola licencia para determinar si nuestras suposiciones o decisiones tienen un efecto importante en los resultados del presente trabajo. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa de software STATA 12.0.
Resultados
Un total de 47 estudios de casos y controles elegibles fueron identificados, incluyendo 6.678 casos y 12,912 controles. Nuestros análisis sugieren que el genotipo GSTM1 nulo se asoció significativamente con un mayor riesgo de CG (OR = 1,186; IC del 95% = 1,057 a 1,329, P heterogenetiy = 0,000, p = 0,004). asociación significativa también se encontró en los asiáticos (OR IC = 1,269, 95% = 1,106 a 1,455, P heterogenetiy = 0,002, p = 0,001). Sin embargo, el genotipo GSTM1 nulo no ha sido aportada al riesgo de CG en los caucásicos (OR = 1,115; IC del 95% = 0,937 a 1,326, P heterogenetiy = 0,000, p = 0,222). En el análisis de subgrupos estratificados por fuentes de los controles, se detectó una asociación significativa en los estudios basados ​​en el hospital (OR = 1,355; IC del 95% = 1,179 a 1,557, P heterogenetiy = 0,001, p = 0,000), mientras que no hubo significativa asociación detectada en los estudios basados ​​en la población (OR = 1,017; IC del 95% = 0,862 a 1,200, P heterogenetiy = 0,000, p = 0,840). Conclusión

Este meta-análisis mostró la evidencia de que GSTM1 nulo genotipo contribuyó al desarrollo de GC
preparaciones virtuales comentario el preparaciones virtuales (s) de este artículo se puede encontrar aquí:. http:... //www diagnosticpathol gía diagnomx eu /vs /1644180505119533.
Palabras clave
cáncer gástrico GSTM1 polimorfismo de riesgos Meta-análisis de fondo
múltiples líneas de evidencia sugieren tanto efecto acumulativo de los factores de riesgo ambientales y la susceptibilidad genética del individuo contribuyó al desarrollo de los cánceres [ ,,,0],1]. La interacción entre genes y medio ambiente en la carcinogénesis también está bien reflejada por las enzimas metabólicas implicadas en la inactivación y /o desintoxicación de carcinógenos ambientales. La mayoría de los carcinógenos son metabólicamente inactivados por las enzimas de desintoxicación. Por lo tanto, heredado variaciones en los genes que codifican las enzimas metabolizadoras de carcinógenos puede alterar la actividad enzimática y, posteriormente, la activación de carcinógenos y /o desactivación [2]. La susceptibilidad individual al cáncer es propensos a ser afectados por los genotipos de las enzimas de biotransformación que representan importantes diferencias étnicas en la frecuencia de los alelos [3].
(GST) glutatión S-transferasa humana son de fase II que metabolizan enzimas que juegan un papel clave en la protección contra el cáncer mediante la desintoxicación de numerosos compuestos potencialmente citotóxicos /genotóxico [4]. Los genes que codifican las tres principales isoenzimas GST, GSTM (mu) 1, GSTT (theta) 1, y SGPC (pi) 1, expresan ampliamente a lo largo del tracto gastrointestinal humano [5], son altamente polimórficos. Entre las isoformas de GST, glutatión S-transferasa M1 (GSTM1) es de particular interés e importante, ya que posee un presente polimorfismo /null y el genotipo nulo tiene una completa ausencia de actividad de la enzima GSTM1. Se ha observado que GSTM1 nulo puede afectar a la susceptibilidad individual a cáncer [6]. Hasta ahora, se han realizado numerosas investigaciones sobre la relación entre el polimorfismo del genotipo GSTM1 nulo y la susceptibilidad GC. Sin embargo, los resultados son controvertidos debido a diferentes razones, entre ellas las poblaciones seleccionadas y sus etnias. Un reciente meta-análisis de 15 estudios indicó que no se encontró asociación entre el polimorfismo GSTM1 y la susceptibilidad GC [7]. Cuando realizaron el meta-análisis, el tamaño de la muestra agrupada era relativamente pequeña y no había suficiente información disponible para el análisis de subgrupos más exhaustiva. Desde entonces, se han publicado varios estudios adicionales con un tamaño de muestra grande de este polimorfismo en riesgo de CG, lo que mejoraría en gran medida el poder de los meta-análisis. Con el fin de obtener un resultado más preciso, se realizó este presente meta-análisis.
Métodos
Estrategia de búsqueda de estudios elegibles
Se realizó una búsqueda exhaustiva a través del Pubmed, Embase, Web of Science, y la Chinese Biomedical los datos-base (CBM) bases de datos de los estudios que evalúan la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG. La estrategia de la literatura utiliza las siguientes palabras clave: ( "El glutatión S-transferasa M1", "GSTM1" o "GSTM") y ( "cáncer gástrico", "carcinoma gástrico", "cáncer de estómago" o "carcinoma de estómago"). No hubo tamaño de la muestra y el lenguaje limitación. Se evaluaron todas las publicaciones asociadas para recuperar las literaturas más codiciados. Todas las referencias citadas en los estudios incluidos se buscaron también a mano y revisados ​​para identificar artículos publicados adicionales no indexadas en las bases de datos comunes. . De los estudios con la superposición de los datos publicados por los mismos autores, sólo el estudio más reciente o completa se incluyó en este meta-análisis
criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión de los estudios elegibles fueron los siguientes: (1) evaluar el polimorfismo GSTM1 y el riesgo de CG; (2) Sólo se consideraron los estudios de casos y controles; (3) El documento debe describir claramente el diagnóstico de GC y las fuentes de casos y controles; (4) Los controles fueron gástricos individuos libres de cáncer; (5) se informa de las frecuencias de GSTM1 polimorfismo en ambos casos y controles o la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) de la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG. Los criterios de exclusión fueron: (1) los estudios de casos y controles ninguno; (2) control de la población incluyendo los pacientes con tumores malignos; y (3) las publicaciones duplicadas. Se extrajeron los datos de extracción
datos relevantes de todos los estudios elegibles de forma independiente por dos revisores y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y se alcanzó el consenso entre todos los colaboradores. Los principales datos extraídos de los estudios elegibles fueron los siguientes: el primer autor, año de publicación, el origen étnico, el método de genotipo, fuente de los controles, el número total de casos y controles, la frecuencia del genotipo GSTM1 polimorfismo. Los diferentes grupos étnicos se clasifican principalmente como caucásicos, asiáticos, africanos y mixta. Si un estudio no especificó el origen étnico o si no fuera posible la separación de los participantes de acuerdo con tales fenotipo, el grupo se denominó "mixto". Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes poblaciones étnicas, se recogieron los datos por separado siempre que sea posible y se reconocen como un estudio independiente.
Evaluación de la calidad del hotel Quality de los estudios elegibles en la actualidad metanálisis se evaluó mediante la escala de Newcastle Ottawa (NOS) como recomendado por el Grupo de Trabajo Estudios Métodos Cochrane no aleatorio. Este instrumento fue desarrollado para evaluar la calidad de los estudios no aleatorios, específicamente cohorte y los estudios de casos y controles [8]. Este instrumento fue desarrollado para evaluar la calidad de los estudios no aleatorios, específicamente cohorte y los estudios de casos y controles. Sobre la base de la NOS, los estudios de casos y controles fueron juzgados en base a tres grandes perspectivas: la selección de los grupos de estudio (1 criterio), la comparabilidad de los grupos de estudio (4 criterios), y la determinación de resultado de interés (3) criterios. Dada la variabilidad en la calidad de los estudios de observación que se encuentran en nuestra búsqueda inicial de la literatura, se consideraron los estudios que cumplieron 5 o más de los criterios de NOS como de alta calidad (http:.. //Www ohri ca /​​programas /clinical_ epidemiología /oxford. asp) [9].
métodos estadísticos
Se examinó la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG mediante el cálculo de odds ratio (OR), los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%), y la importancia de la OR agrupados se determinó por el Z-test. Para evaluar la heterogeneidad entre los estudios incluidos con mayor precisión, tanto en la prueba Q estadístico basado chi-cuadrado (estadística Q de Cochran) para probar la heterogeneidad y el I 2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total debido a la heterogeneidad [10 , 11]. Si había heterogeneidad obvia entre los estudios incluidos (P < 0,05), se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) para poner en común los resultados [12]. Cuando no hubo heterogeneidad evidente existido entre los estudios incluidos (P > 0,05), se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) para poner en común los resultados [13]. Además, se realizaron análisis de subgrupos para probar si el tamaño del efecto variado por la etnia y la fuente de la población control. Los tipos de etnicidad se definen principalmente como caucásicos, asiáticos. El sesgo de publicación se investigó con el gráfico de embudo y su asimetría sugirió riesgo de sesgo de publicación. Para evaluar el sesgo de publicación, se utilizó Begg de [14] y de Egger [15] prueba estadística formal y mediante inspección visual del gráfico en embudo. Por otra parte, se realizó el análisis de sensibilidad de una sola licencia para determinar si nuestras suposiciones o decisiones tienen un efecto importante en los resultados de la revisión por la omisión de cada estudio [16]. Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con STATA (versión 12.0; Stata Corporation, College Station, TX). Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo, y todos los valores de p son dos.
Resultados
Características del estudio lados
Había 113 resúmenes relevantes identificados mediante la búsqueda de las palabras clave, y 41 estudios fueron excluidos en primer lugar, después de la cuidadosa revisión de los resúmenes, dejando 72 estudios para la revisión publicación completa (Figura 1). De esos 72 estudios, se excluyeron 25 estudios (6 para contener los datos superpuestos, 11 para comentarios, 3 para carecen de datos suficientes, y 5 para el polimorfismo GSTT1). La Tabla 1 enumera las principales características de los estudios elegibles incluidos en este meta-análisis. Hay 47 estudios de casos y controles, incluidos 6.678 casos y 12,912 controles cumplen los criterios de selección [2, 17-62]. Entre los 47 estudios, 24 estudios son de los caucásicos y 23 estudios son de los asiáticos. Hay 25 estudios de controles basados ​​en el hospital y el resto son controles basados ​​en la población. Figura 1 Diagrama de flujo de la selección de los estudios.
Tabla 1 Principales características de todos los estudios elegibles en este meta-análisis
Primer autor
Año
Etnia
Fuente de control
Muestra size

Case

Control

Case

Control

Present

Null

Present

Null

Strange et al. 1991

Europeo basado en
hospital
19
49 página 5 página 14
29
20
Harada et al.
1992
asiática página 19
84 página 14 página 5
44
40
Kato et al. 1996

basados ​​Población asiático
hospital-basa
64
120
34
30
59
61
Katoh et al. 1996

asiático
Población basado
139 126

60
79
71
55
Deakin et al. 1996

Europeo basado en
hospital
136 577

64
72
261 316

Enders et al. 1998

Europeo basado en
hospital
51 35

23
28
22 página 13
Martins et al. 1998

basada en el hospital Europeo
148
84
77
71
40
44
Oda et al. 1999

asiática
basado en el hospital
147 112

56
91
57
55
Cai et al. 1999

basado en la población asiática
95
94
35
60
51
43
Setiawan et al. 2000

asiática
basados ​​en la población
87
419
45
42
207 212

Lan et al. 2001

basada en la población caucásica
347 426

180 167

204 222

Saadat et al.
2001
basada en la población caucásica
42
131
16
26
78
53
Gao et al. 2002

asiático
basados ​​en la población
153 223

63
90
90
133
Wu et al. 2002

hospital de Asia basado
356 278

183 173

142 136

Sgambato et al. 2002

basada en el hospital Europeo
8
100 página 3 página 5
47
53
Choi et al. 2003

asiática
basados ​​en la población
80
177
34
46
82
95
Roth et al. 2004

asiática
basado en la población
90
454
66
24
309 145

Suzuki et al. 2004

asiática
basada en el hospital
145 177

58
87
93
84
Colombo et al. 2004

mixto basado en
Población
100 150

53
47
88
62
Lai et al. 2005

asiática
basada en el hospital
123 121

50
73
66
55
Li et al. 2005

asiática
hospital-basados ​​
100
62
33
67
36
26
Mu et al.
2005
basado en la población asiática
196 393

69
127
158 235

Nan et al. 2005

basada en el hospital de Asia
400 614

149 251

254 360

Shen et al. 2005

hospital de Asia basado
142 675

41
71
314 361

Palli et al. 2005

Europeo
basada en la población 175 546

85
90
271 275

Tamer et al. 2005

Europeo basado en
hospital
70
204
30
40
116
88
Nan et al. 2005

basado en el hospital asiática
107 220

34
73
90
130
Hong et al. 2006

asiática con sede en el hospital
108 238

48
60
104 134

Agudo y cols. 2006

basada en la población caucásica
242 927

120 122

434
498
Martínez et al. 2006

Europeo
basada en la población
87
329
54
33
180 149

Boccia et al. 2007

Europeo basado en
hospital
105 256

48
59
119 135

Ruzzo et al.
2007
basada en la población caucásica
79
112
44
35
51
61
Wideroff et al. 2007

caucásico
basados ​​en la población
116 209

55
61
87
121
Tripathi et al. 2008

caucásico
Población basado
76
100
45
31
61
39 sobre al-Moundhri et al.
2009
basada en la población caucásica

107 107

65
42
75
32
Masudi et al.
2009
Europeo basado en
hospital
67
134
30
37
74
60
Malik et al. 2009

Europeo basado en
hospital
108 195

44
64
116
79
Moy et al.
2009
Europeo
basada en la población
170 735

72 98

320 415

Zendehdel et al.
2009
Europeo
basada en la población
181 624

54
70
230
239
Palli et al.
2010
Europeo
basada en la población
296
546 206

90
271
275
Yadav et al. 2010

asiática basada en el hospital
133 270

84
49
150 120

Luo et al.
2010
asiática
basado en el hospital
123 129

30
93
58
71
Nguyen et al.
de 2010
Asia
hospital-basados ​​
59
109
16
43
34
75
Darazy et al.
2011
Europeo
basada en el hospital
13
70 página 7 página 6
58 página 12
García-González et al. 2012

Europeo
Hospital- basado
557 557

274 283

290 267

Malakar et al.
2012
asiática
basados ​​en la población
102
204
45
57
107
97
Jing et al.
2012
asiática con sede en el hospital
410
410
170 240

203 207

síntesis cuantitativa
en general, hubo una asociación significativa entre el riesgo de GC y los genotipos GSTM1 nulo cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis ( OR = 1,186; IC del 95% = 1,057 a 1,329, P heterogenetiy = 0,000, p = 0,004, Figura 2). Al mismo tiempo, asociación significativa también se encontró en los asiáticos (OR IC = 1,269, 95% = 1,106 a 1,455, P heterogenetiy = 0,002, p = 0,001, Figura 3). Sin embargo, el genotipo GSTM1 nulo no se aumentó el riesgo de GC en los caucásicos (OR = 1,115; IC del 95% = 0,937 a 1,326, P heterogenetiy = 0,000, p = 0,222, Figura 3). En el análisis de subgrupos estratificados por fuentes de los controles, se detectó una asociación significativa en los estudios basados ​​en el hospital (OR = 1,355; IC del 95% = 1,179 a 1,557, P heterogenetiy = 0,001, p = 0,000, Figura 4), mientras que hay se encontró asociación significativa detectada en los estudios basados ​​en la población (o CI = 1,017, 95% = 0,862 a 1,200, P heterogenetiy = 0,000, p = 0,840, Figura 4). Figura 2 Meta-análisis de la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer gástrico.
Figura 3 Análisis de subgrupos de la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer gástrico por el origen étnico.
Figura 4 Análisis de subgrupos de la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer gástrico según la fuente de los controles. El análisis de sensibilidad

Con el fin de comparar la sensibilidad de este meta-análisis, se realizó un análisis de sensibilidad de dejar uno fuera. Un único estudio que participan en este meta-análisis se evalúa cada vez que reflejan la influencia de los datos individuales conjunto de las RUP agrupados. El patrón de resultados no se vio afectado por un solo estudio (Figura 5). Figura 5 Análisis sensible de las RUP agrupados e IC del 95% para el análisis general, omitiendo cada conjunto de datos en el meta-análisis. El sesgo de publicación

gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación en el presente trabajo. Los gráficos de embudo 'forma no revelaron evidencia obvia de la asimetría (Figura 6), y el valor P de la prueba de Egger fue de más de 0,05, proporcionando evidencia estadística para los gráficos en embudo' simetría. Figura 6 la prueba de Begg para detectar el potencial sesgo de publicación. Discusión

El cáncer gástrico es una de las neoplasias más frecuentes en el mundo que representa el 9,7% del total de muertes de cáncer. Múltiples factores han demostrado contribuyó al desarrollo de GC, incluyendo el medio ambiente, como por ejemplo, la infección por Helicobacter pylori, el tabaquismo y el polimorfismo genético individual [63, 64]. Desde la primera publicación en 1991 por Strange et al. [17] informar de la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el aumento del riesgo de GC, se han llevado a cabo un gran número de estudios epidemiológicos sobre la relación entre los polimorfismos de genes GST y riesgo de CG. GSTM1 se considera generalmente como una enzima protectora, ya que desintoxica una serie de sustancias tóxicas y cancerígenas como las nitrosaminas y los HAP incluidos BPDE [65].
Como todos conocido, meta-análisis tiene un gran poder para dar un resultado más creíbles en un campo de estudio individual mediante el análisis de toda la investigación publicada trabaja con el mismo campo [66, 67]. Estudios epidemiológicos previos han evaluado la asociación entre el polimorfismo GSTM1 y el riesgo de CG, pero con resultados no concluyentes. Por lo tanto, es necesario llevar a cabo este meta-análisis para identificar la asociación entre el polimorfismo y GSTM1 riesgo de CG mediante la combinación de los estudios relevantes publicados hasta la fecha. Detección del genotipo del gen en todos los tipos de cáncer, no sólo en pacientes GC, que se pueden usar para nuevas dianas terapéuticas, modificará el enfoque terapéutico actual. Después de agrupar los datos disponibles de todos los estudios incluidos, se encontró que no hubo asociación significativa entre este polimorfismo y el riesgo de CG en más de la población mundial. Nuestros datos están en línea con los reportados por Saadat et al. [68] y Boccia et al. [69] que se observó un aumento significativo del riesgo de CG. Esta asociación se puede explicar por la disminución de la capacidad para desintoxicar los intermediarios reactivos que reaccionan con el ADN debido a la falta de actividad de la enzima GSTM1 [70].
Ha sido bien conocido que la incidencia de cáncer y la mortalidad variaron por grupo étnico y ubicación geográfica. Piao et al. [71] sugiere que no se asoció con riesgo de CG en diferentes poblaciones. En este trabajo, se detectó una asociación significativa entre el polimorfismo GSTM1 con riesgo de CG en las poblaciones asiáticas. Sin embargo, no se detectó ninguna asociación en la raza blanca, que de acuerdo con meta-análisis previo realizado por Qiu et al. [72]. Cuando se estratificó según la procedencia de los controles, se observó una asociación significativa entre el polimorfismo GSTM1 y GC riesgo entre los estudios hospitalarios. Muchos factores pueden contribuir a este resultado, incompleto de búsqueda, e incluir los posibles diagnósticos falsos (clínicas, documentación, métodos estadísticos). Además, el uso de las poblaciones de control típicos es de vital importancia, especialmente para los estudios de asociación genética. El fracaso en alcanzar una significación estadística en los estudios basados ​​en la población implica que la selección de los controles representativos puede reducir el sesgo de los resultados.
Algunas limitaciones de este estudio deben ser reconocidos. En primer lugar, hubo cierta heterogeneidad tanto en el meta-análisis de un total de 48 estudios y los análisis de subgrupos según la etnia. Las diferencias con respecto a los criterios de selección de casos y controles, las variables de confusión ajustados, y el resultado etnicidad en la heterogeneidad. En segundo lugar, la mayoría de los estudios en el metanálisis fueron diseño retrospectivo que podría sufrir más riesgo de sesgo debido a la deficiencia metodológica de los estudios retrospectivos. Aquellos que no hay riesgo evidente de sesgo de publicación en el presente meta-análisis, los riesgos de otro sesgo potencial no pudieron ser excluidos. Algunos sesgo de clasificación errónea fue posible porque la mayoría de los estudios no pudieron excluir los casos de cáncer gástrico latentes en el grupo de control. Por lo tanto, se necesitan más estudios con diseño prospectivo y bajo riesgo de sesgo de otra para proporcionar una estimación más precisa de la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG. Por último, no podríamos abordar gen-gen y las interacciones genes-medio ambiente en la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG.
Conclusión
En conclusión, el meta-análisis de todos los estudios elegibles publicados hasta ahora, ofrece una prueba más precisa para la asociación significativa entre el genotipo GSTM1 nulo y mayor riesgo de CG. Además, se necesitan más estudios individuales con el diseño del pozo para evaluar mejor los posibles gen-gen y gen-medio ambiente interacciones en la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y sin riesgo de CG.
Declaraciones
Agradecimientos
Agradecemos a todas las personas que dan apoyo técnico y discusión útil del papel.
Conflicto de intereses
los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
contribuciones de los autores
XM, BL y YL concebido y diseñado los experimentos. XM y BL analizaron los datos. XM, BL y YL contribuido reactivos /materiales /herramientas de análisis. XM y YL escribió el documento. Liu Yong revisado el documento. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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