Glutathion S-transferase M1 null genotype meta-analyse af mavekræft risk

Glutathion S-transferase M1 null genotype meta-analyse af mavekræft risiko
Abstract
Baggrund
Glutathion S-transferaser (GST'er) har vist sig at være involveret i afgiftende flere kræftfremkaldende stoffer og kan spille en vigtig rolle i carcinogenese af cancer. Tidligere undersøgelser om sammenhængen mellem Glutathion S-transferase M1 (GSTM1) polymorfi og risiko mavekræft (GC) rapporterede overbevisende resultater. For at få et præcist resultat, vi gennemførte dette nuværende meta-analyse gennem pooling alle berettigede studier.
Metoder
en omfattende databaser over Pubmed, Embase, Web of Science, og den kinesiske Biomedical Database (CBM) blev søgt efter sag -Control studier, der undersøger sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) blev anvendt til at vurdere denne mulige sammenhæng. En χ2-baserede Q-test blev anvendt til at undersøge heterogeniteten antagelse. Begg-og Egger test blev brugt til at undersøge potentialet publikationsbias. Orloven-one-out følsomhedsanalyse blev udført for at bestemme, om vores antagelser eller beslutninger har stor indvirkning på resultaterne af nuværende arbejde. Statistiske analyser blev udført i programmet STATA 12.0.
Resultater
alt 47 støtteberettigede case-kontrol-studier blev identificeret, herunder 6.678 sager og 12,912 kontroller. Vores analyser foreslog, at GSTM1 null genotype var signifikant forbundet med øget risiko for GC (OR = 1,186, 95% CI = 1,057-1,329, P heterogenetiy = 0,000, P = 0,004). Signifikant association blev også fundet i asiater (OR = 1,269, 95% CI = 1,106-1,455, P heterogenetiy = 0,002, P = 0,001). Imidlertid blev GSTM1 null genotype ikke bidraget til GC risiko hos kaukasiere (OR = 1,115, 95% CI = 0,937-1,326, P heterogenetiy = 0,000, P = 0,222). I undergruppen analyse stratificeret af kilder til kontrol, var signifikant sammenhæng påvist i hospitals-baserede undersøgelser (OR = 1,355, 95% CI = 1,179-1,557, P heterogenetiy = 0,001, P = 0,000), mens der ikke var nogen signifikant forening påvist i populationsbaserede studier (OR = 1,017, 95% CI = 0,862-1,200, P heterogenetiy = 0,000, P = 0,840).
Konklusion
Denne meta-analyse viste tegn på, at GSTM1 null genotype bidraget til udviklingen af ​​GC
Virtuelle Slides
virtuelle slide (er) for denne artikel kan findes her:. http:... //www diagnosticpathol nologi diagnomx eu /vs /1644180505119533.
Nøgleord
GSTM1 Polymorfi mavekræft Risk Meta-analyse Baggrund
Flere linjer af beviser foreslog både kumulative effekt af miljømæssige risikofaktorer og genetisk modtagelighed for den enkelte har bidraget til udviklingen af ​​kræft [ ,,,0],1]. Genet-miljø interaktion i carcinogenese er også godt afspejles metaboliske enzymer involveret i inaktivering og /eller afgiftning af miljømæssige kræftfremkaldende stoffer. De fleste af de kræftfremkaldende stoffer er metabolisk inaktiveres af afgiftning enzymer. Derfor nedarvede variationer i gener kodende for de kræftfremkaldende-enzymer kan ændre enzymatisk aktivitet og efterfølgende aktivering og /eller deaktivering carcinogener [2]. Individuel modtagelighed for kræft vil sandsynligvis blive påvirket af de genotyper af biotransformationsprodukter enzymer, der repræsenterer betydelige etniske forskelle i frekvensen af ​​alleler [3].
Menneskelig glutathion S-transferaser (GST'er) er fase II enzymer, der spiller en central rolle beskytte mod kræft ved afgiftende mange potentielt cytotoksiske /genotoksisk forbindelser [4]. Generne kodende for de tre store GST-isoenzymer, GSTM (mu) 1, GSTT (theta) 1, og GSTP (pi) 1, i vid udstrækning udtrykt langs fordøjelsessystemet [5], er meget polymorfe. Blandt de GST-isoformer, glutathion S-transferase M1 (GSTM1) er af særlig interesse og vigtigt, fordi det har en nuværende /null polymorfi og nul-genotype har et komplet fravær af GSTM1 enzymaktivitet. Det er blevet observeret, at GSTM1 null kan påvirke individuelle modtagelighed for cancer [6]. Indtil nu, er der gennemført en lang række undersøgelser om forholdet mellem polymorfi af GSTM1 null genotype og GC modtagelighed. Men resultaterne er kontroversielle på grund af forskellige årsager, herunder de valgte befolkninger og deres etniske grupper. En nylig meta-analyse af 15 undersøgelser antydet ingen sammenhæng mellem GSTM1 polymorfi og GC modtagelighed blev fundet [7]. Når de optrådte metaanalysen, den samleprøve størrelse var relativt lille og ikke nok oplysninger var tilgængelige for mere udtømmende undergruppe analyse. Siden da er der blevet rapporteret yderligere flere undersøgelser med en stor stikprøve om denne polymorfi på GC risiko, hvilket i høj grad ville forbedre magt metaanalysen. For at få en mere præcis resultat, vi gennemførte nærværende metaanalyse.
Metoder
Søg strategi for støtteberettigede undersøgelser
Vi foretaget en omfattende søgning via Pubmed, Embase, Web of Science, og kinesisk Biomedical data-base (CBM) databaser til undersøgelser vurderer sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko. strategi Litteraturen anvendte følgende nøgleord: ( "Glutathion S-transferase M1", "GSTM1" eller "GSTM") og ( "mavekræft", "gastrisk karcinom", "mavekræft" eller "maven karcinom"). Der var ingen prøve størrelse og sprog begrænsning. Vi evaluerede alle tilknyttede publikationer til at hente de mest støtteberettigede litteratur. Alle referencer citeret i de inkluderede studier blev også hånd-søgte og revideret for at identificere yderligere offentliggjorte artikler ikke indekseret i fælles databaser. . Af de studier med overlappende data offentliggjort af de samme forfattere, kun det seneste eller fuldstændig undersøgelse blev inkluderet i denne metaanalyse
Inklusionskriterier og eksklusionskriterier
Inklusionskriterierne af støtteberettigede studier var som følgende: (1) vurdere GSTM1 polymorfi og GC risiko; (2) Kun case-kontrol studier de blev betragtet; (3) Papiret bør klart beskrive diagnoser af GC og kilderne til tilfælde og kontrol; (4) Kontrollerne var mavekræft-fri individer; (5) De rapporterede frekvenserne af GSTM1 polymorfi i begge tilfælde og kontroller eller odds ratio (OR) og dens 95% konfidensinterval (95% CI) af sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko. Udelukkelseskriterierne var: (1) ingen case-control studier; (2) kontrol befolkningen, herunder maligne tumor patienter; og (3) duplikeret publikationer.
dataudtræk
Relevante data blev udtrukket fra alle de støtteberettigede undersøgelser uafhængigt af to korrekturlæsere, og uoverensstemmelser blev løst af diskussion og konsensus blev nået blandt alle anmeldere. De vigtigste data udtrukket fra de støtteberettigede studier var som følgende: den første forfatter, udgivelsesår, etnicitet, genotype metode, kilde af kontrollerne, samlede antal sager og kontroller, genotypen hyppigheden af ​​GSTM1 polymorfi. Forskellige etniske grupper blev primært kategoriseret som kaukasere, asiater, afrikanere og Blandet. Hvis en undersøgelse ikke angive etnicitet, eller hvis det ikke var muligt at adskille deltagere efter sådan fænotype, blev gruppen betegnet "blandet". For undersøgelser, herunder emner af forskellige etniske befolkningsgrupper blev data indsamlet særskilt når det er muligt og anerkendt som en uafhængig undersøgelse. Vurdering
Kvalitet Kvalitet af støtteberettigede studier i nuværende meta-analyse blev vurderet ved hjælp af Newcastle Ottawa skalaen (NOS) som anbefalet af Cochrane Ikke-randomiserede studier Metoder arbejdsgruppe. Dette instrument blev udviklet for at vurdere kvaliteten af ​​ikke-randomiserede undersøgelser, specielt kohorte og case-control studier [8]. Dette instrument blev udviklet for at vurdere kvaliteten af ​​ikke-randomiseret studier, specifikt kohorte og case-control studier. Baseret på NOS blev case-control studier bedømt på tre brede perspektiver: udvælgelse af studiegrupper (1 kriterium), sammenligneligheden af ​​studiegrupper (4 kriterier), og konstatering af udfaldet af interesse (3 kriterier). I betragtning af den variation i kvaliteten af ​​observationsstudier findes på vores indledende litteratursøgning, vi overvejet undersøgelser, der mødte fem eller flere af de NOS kriterier høj kvalitet (http:.. //Www Ohri ca /​​programmer /clinical_ epidemiologi /oxford. asp) [9].
statistiske metoder
Vi undersøgte sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko ved at beregne poolede odds ratio (periferi), 95% konfidensintervaller (95% CI), og betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt ved Z-test. For at vurdere heterogenitet blandt de inkluderede studier mere præcist, både chi-square baseret Q statistik test (Cochran Q statistik) til at teste for heterogenitet og I 2 statistik at kvantificere andelen af ​​den samlede variation som følge af heterogenitet [10 , 11]. Hvis indlysende heterogenitet eksisterede blandt de inkluderede studier (P < 0,05), blev random-effekt model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes til at samle resultaterne [12]. Når der var ingen indlysende heterogenitet eksisterede blandt de inkluderede studier (P > 0,05), blev den faste effekt model (Mantel-Haenszel metode), der anvendes til at samle resultaterne [13]. Desuden blev undergruppeanalyser udført for at teste, om virkningen størrelse varieres af etnisk og kilden til kontrol population. Den slags etnicitet blev primært defineret som kaukasere, asiater. Offentliggørelse skævhed blev undersøgt med tragten plot og dens asymmetri foreslog risiko for offentliggørelse bias. For at evaluere den offentliggjorte bias, vi brugte Begg s [14] og Egger s [15] formel statistisk test og ved visuel inspektion af tragten plot. Endvidere blev leave-one-out følsomhedsanalyse udført for at bestemme, om vores antagelser eller beslutninger har stor indvirkning på resultaterne af revisionen ved at udelade hver undersøgelse [16]. Alle statistiske tests til denne meta-analyse blev udført med STATA (version 12.0, Stata Corporation, College Station, TX). AP-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, og alle P-værdier var to sidede.
Resultater
Undersøgelse egenskaber
Der var 113 relevante abstracts identificeret ved at søge nøgleordene, og 41 undersøgelser blev først udelukket efter omhyggelig gennemgang af abstracts, forlader 72 undersøgelser for fuld offentliggørelse review (figur 1). Af disse 72 studier blev 25 studier udelukket (6 til at indeholde overlappende data, 11 til anmeldelser, 3 for uden tilstrækkelige data og 5 for på GSTT1 polymorfi). Tabel 1 er angivet de vigtigste karakteristika ved de støtteberettigede undersøgelser indgår i denne meta-analyse. Der er 47 case-control undersøgelser, herunder 6.678 sager og 12,912 kontroller mødtes udvælgelseskriterierne [2, 17-62]. Blandt de 47 studier, 24 studier er af kaukasiere og 23 undersøgelser er af asiater. Der er 25 studier af hospitals-baserede kontroller og resten er populationsbaserede kontroller. Figur 1 Flow diagram af undersøgelsen valg.
Tabel 1 Vigtigste karakteristika for alle de støtteberettigede studier i denne metaanalyse
First forfatter
År
Etnicitet
Kontrol kilde
Prøve size

Case

Control

Case

Control

Present

Null

Present

Null

Strange et al.
1991
kaukasisk
Sygehus-baserede
19
49
5
14
29
20
Harada et al.
1992
asiatisk
Befolkning-baserede
19
84
14
5
44
40
Kato et al.
1996
asiatiske
Sygehus-baserede
64
120
34
30
59
61
Katoh et al.
1996
asiatiske
Befolkning -baseret
139
126
60
79
71
55
Deakin et al.
1996
kaukasisk
Sygehus-baserede
136
577
64
72
261
316
Enders et al.
1998
kaukasisk
Sygehus-baserede
51
35
23
28
22
13
Martins et al.
1998
kaukasisk
Sygehus-baserede
148
84
77
71
40
44
Oda et al.
1999
asiatisk
Sygehus-baserede
147
112
56
91
57
55
Cai et al.
1999
asiatisk
Befolkning-baserede
95
94
35
60
51
43
Setiawan et al.
2000
asiatisk
Befolkning-baserede
87
419
45
42
207
212
Lan et al.
2001
kaukasisk
Befolkning-baserede
347
426
180
167
204
222
Saadat et al.
2001
kaukasisk
Population-baseret
42
131
16
26
78
53
Gao et al.
2002
asiatiske
Befolkning-baserede
153
223
63
90
90
133
Wu et al.
2002
asiatiske
Hospital -baseret
356
278
183
173
142
136
Sgambato et al.
2002
kaukasisk
Sygehus-baserede
8
100
3
5
47
53
Choi et al.
2003
asiatisk
Befolkning-baserede
80
177
34
46
82
95
Roth et al.
2004
asiatisk
Befolkning-baserede
90
454
66
24
309
145
Suzuki et al.
2004
asiatisk
Sygehus-baserede
145
177
58
87
93
84
Colombo et al.
2004
Blandet
Befolkning-baserede
100
150
53
47
88
62
Lai et al.
2005
asiatisk
Sygehus-baserede
123
121
50
73
66
55
Li et al.
2005
asiatisk
Sygehus-baserede
100
62
33
67
36
26
Mu et al.
2005
asiatisk
Befolkning-baserede
196
393
69
127
158
235
Nan et al.
2005
asiatiske
Sygehus-baserede
400
614
149
251
254
360
Shen et al.
2005
asiatiske
Hospital -baseret
142
675
41
71
314
361
Palli et al.
2005
kaukasisk
Befolkning-baserede
175
546
85
90
271
275
Tamer et al.
2005
kaukasisk
Sygehus-baserede
70
204
30
40
116
88
Nan et al.
2005
asiatisk
Sygehus-baserede
107
220
34
73
90
130
Hong et al.
2006
asiatisk
Sygehus-baserede
108
238
48
60
104
134
Agudo et al.
2006
kaukasisk
Befolkning-baserede
242
927
120
122
434
498
Martinez et al.
2006
kaukasisk
Population-baseret
87
329
54
33
180
149
Boccia et al.
2007
kaukasisk
Sygehus-baserede
105
256
48
59
119
135
Ruzzo et al.
2007
kaukasisk
Population-baseret
79
112
44
35
51
61
Wideroff et al.
2007
kaukasisk
Befolkning-baserede
116
209
55
61
87
121
Tripathi et al.
2008
kaukasisk
Befolkning -baseret
76
100
45
31
61
39
al-Moundhri et al.
2009
kaukasisk
Population-baseret
107
107
65
42
75
32
Masoudi et al.
2009
kaukasisk
Sygehus-baserede
67
134
30
37
74
60
Malik et al.
2009
kaukasisk
Sygehus-baserede
108
195
44
64
116
79
Moy et al.
2009
kaukasisk
Population-baseret
170
735
72
98
320
415
Zendehdel et al.
2009
kaukasisk
Population-baseret
181
624
54
70
230
239
Palli et al.
2010
kaukasisk
Population-baseret
296
546
206
90
271
275
Yadav et al.
2010
asiatisk
Sygehus-baserede
133
270
84
49
150
120
Luo et al.
2010
asiatisk
Sygehus-baserede
123
129
30
93
58
71
Nguyen et al.
2010
asiatiske
Sygehus-baserede
59
109
16
43
34
75
Darazy et al.
2011
kaukasisk
Sygehus-baserede
13
70
7
6
58
12
García-González et al.
2012 | kaukasisk
hospitals- baseret
557
557
274
283
290
267
Malakar et al.
2012 | asiatisk
Befolkning-baserede
102
204
45
57
107
97
Jing et al.
2012 | asiatisk
Sygehus-baserede
410
410
170
240
203
207
Kvantitativ syntese
Samlet set var der signifikant sammenhæng mellem GC risiko og GSTM1 null genotyper når alle støtteberettigede studier blev samlet ind i meta-analyse ( OR = 1,186, 95% CI = 1,057-1,329, P heterogenetiy = 0,000, P = 0,004, figur 2). Samtidig blev signifikant sammenhæng også fundet i asiater (OR = 1,269, 95% CI = 1,106-1,455, P heterogenetiy = 0,002, P = 0,001, figur 3). Imidlertid blev GSTM1 null genotype ikke øgede risikoen for GC i kaukasiere (OR = 1,115, 95% CI = 0,937-1,326, P heterogenetiy = 0,000, P = 0,222, figur 3). I undergruppen analyse stratificeret af kilder til kontrol, var signifikant sammenhæng påvist i hospitals-baserede undersøgelser (OR = 1,355, 95% CI = 1,179-1,557, P heterogenetiy = 0,001, P = 0,000, figur 4), mens der blev ikke signifikant sammenhæng påvist i populationsbaserede studier (OR = 1,017, 95% CI = 0,862-1,200, P heterogenetiy = 0,000, P = 0,840, figur 4). Figur 2 Meta-analyse af sammenhængen mellem GSTT1 null genotype og mavekræft risiko.
Figur 3 Undergruppe-analyser af sammenhængen mellem GSTT1 null genotype og gastrisk kræftrisiko ved etnicitet.
Figur 4 Undergruppe-analyser af sammenhængen mellem GSTT1 null genotype og gastrisk kræftrisiko ifølge kilden af ​​kontrol.
Følsomhedsanalyse
For at sammenligne følsomheden af ​​denne meta-analyse, vi gennemført en leave-one-out følsomhedsanalyse. Et enkelt studie involveret i denne metaanalyse blev evalueret hver tid til at reflektere, hvilken indflydelse de enkelte datasæt, poolede yderste periferi. Resultaterne mønster blev ikke påvirket ved en enkelt undersøgelse (figur 5). Figur 5 Sensitive analyse af de samlede yderste periferi og 95% CI for den samlede analyse, udelade hvert datasæt i meta-analysen.
Offentliggørelse skævhed
Begg s tragt plot og Egger test blev anvendt til at vurdere publikationsbias i nærværende arbejde. Tragten plots 'form afslørede ikke indlysende tegn på asymmetri (figur 6), og P-værdi af Egger test var mere end 0,05, hvilket giver statistiske beviser for tragten plots' symmetri. Figur 6 Begg test til påvisning af potentielle publikationsbias.
Diskussion
mavekræft er en af ​​de mest almindelige maligne sygdomme i verden, som tegner sig for 9,7% af de samlede kræftdødsfald. Flere faktorer er blevet bevist bidraget til udviklingen af ​​GC, herunder miljømæssig, såsom Helicobacter pylori infektion, rygning og individuel genetisk polymorfi [63, 64]. Siden den første offentliggørelse i 1991 af Strange et al. [17] rapporterer sammenhængen mellem GSTT1 null genotype og den øgede risiko for GC, er der gennemført en lang række epidemiologiske undersøgelser vedrørende sammenhængen mellem GST gen polymorfier og GC risiko. GSTM1 anses generelt som en beskyttende enzym, fordi det detoxifies en række giftige og kræftfremkaldende stoffer som nitrosaminer og PAH'er, herunder BPDE [65].
Som vi alle kendte, metaanalyse har stor magt til at give et mere troværdigt resultater i et felt end individuel undersøgelse ved at analysere alle de offentliggjorte forskning arbejder med samme område [66, 67]. Tidligere epidemiologiske undersøgelser har vurderet sammenhængen mellem GSTM1 polymorfi og GC risiko, men med overbevisende resultater. Derfor er det nødvendigt at udføre denne meta-analyse for at identificere forbindelsen mellem GSTM1 polymorfi og GC risiko ved at kombinere de relevante studier publiceret til dato. Påvisning af gen genotype i alle former for kræft, ikke kun i GC patient, som kan anvendes til nye terapeutiske mål, vil ændre den nuværende terapeutisk fremgangsmåde. Efter at samle tilgængelige data fra alle inkluderede studier, fandt vi, at der var signifikant sammenhæng mellem denne polymorfi og GC risiko i hele verden befolkning. Vores data er i overensstemmelse med dem, der rapporteres af Saadat et al. [68] og Boccia et al. [69] der observeret en signifikant øget risiko for GC. Denne forening kan forklares ved den nedsatte evne til at afgifte de reaktive mellemprodukter, der reagerer med DNA på grund af den manglende GSTM1 enzymaktivitet [70].
Det har været velkendt, at kræft forekomst og dødelighed varieres ved etnicitet og geografisk placering. Piao et al. [71] foreslog det ikke var forbundet med GC risiko i forskellige populationer. I nuværende arbejde, var signifikant sammenhæng af GSTM1 polymorfi med GC risiko påvist i asiatiske befolkninger. Imidlertid blev ingen sammenhæng påvist i kaukasiere, der på linje med tidligere metaanalyse foretaget af Qiu et al. [72]. Når stratificeret efter kilde til kontrol, var signifikant sammenhæng mellem GSTM1 polymorfi og GC risiko observeret blandt hospitals-baserede undersøgelser. Mange faktorer kan bidrage til dette resultat, ufuldstændige søgning, og omfatter de potentielle falske diagnoser (klinik, dokumentation, statistiske metoder). Desuden er brugen af ​​typiske kontrolpopulationer er af afgørende betydning, især for de genetiske associationsstudier. Den manglende nå en statistisk signifikans i populationsbaserede undersøgelser antyder, at udvælgelsen af ​​repræsentative kontrol kan reducere skævhed af resultaterne.
Nogle begrænsninger af denne undersøgelse bør anerkendes. For det første var der nogle heterogenitet i både metaanalyse af de samlede 48 undersøgelser og undergruppen analyser af etnicitet. Forskellene fra kriterierne i tilfælde eller kontrol udvælgelse, de justerede forstyrrende variabler, og etnicitet resultat i heterogenitet. For det andet, de fleste studier i metaanalysen var retrospektive design, som kunne lide mere risiko for bias på grund af den metodiske mangel på retrospektive undersøgelser. De, der ikke var nærliggende risiko for offentliggørelse skævhed i den nuværende metaanalyse, er risikoen for andre potentielle skævhed ikke kunne udelukkes. Nogle misklassifikation skævhed var muligt, fordi de fleste undersøgelser ikke kunne udelukke latente kræfttilfælde gastrisk i kontrolgruppen. Derfor er flere studier med potentielle design og lav risiko for andre partiskhed er nødvendig for at give et mere præcist skøn over sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko. Endelig kunne vi ikke fat gen-gen og gen-miljø interaktioner i sammenhængen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko.
Konklusion
Afslutningsvis metaanalysen med alle de støtteberettigede undersøgelser offentliggjort indtil nu, giver en mere præcis evidens for signifikant sammenhæng mellem GSTM1 null genotype og øget risiko for GC. Derudover er flere individuelle studier med godt design, der er nødvendige for yderligere at vurdere de mulige gen-gen og gen-miljø interaktioner i foreningen mellem GSTM1 null genotype og GC risiko.
Erklæringer
Taksigelser
Vi takke alle de mennesker, der giver teknisk support og nyttig drøftelse af papiret.
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfattere bidrag
XM, BL og YL udtænkt og designet eksperimenterne. XM og BL analyserede data. XM, BL og YL bidrog reagenser /materialer /analyseværktøjer. XM og YL skrev papiret. Yong Liu reviderede papiret. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Blandet adeno (neuro) endokrin carcinoma følge af ektopisk maveslimhinden af ​​den øvre thorax spiserøret
• Effekt af antecolic eller retrocolic rekonstruktion af gastro /duodenojejunostomy om forsinket gastrisk tømning efter pancreaticoduodenectomy: en meta-analyse