Интерлейкин-23A связано с ростом опухоли в хеликобактер-пилори, связанной с желудка человека cancer

интерлейкина-23А связано с ростом опухоли в хеликобактер-пилори
рак желудка о связанных человека
Аннотация
Справочная информация
интерлейкина ( ИЛ) -23 является одним из вновь выявленных воспалительных цитокинов, и воспаление также известно, связаны с развитием рака желудка (GC). Роль IL-23 при раке желудка, однако, в значительной степени неизвестен. В настоящем исследовании мы исследовали экспрессию и возможную роль IL-23A в человеческом GC.
Методы
Экспрессию IL-23A и ​​IL-17A в тканях GC человека определяли с помощью иммуногистохимии, и отношения между IL-23A экспрессии и клинические характеристики GC исследовали. Концентрация в сыворотке IL-23A и ​​IL-17A также тестировали ELISA. Были изучены источник и роль IL-23A в GC в пробирке
по проточная цитометрия, MTS (реагент Оуэна) анализ и Вестерн-блот.

Результаты IL-23А, IL-23-рецептор (IL-23R) и IL-17A были избыточно экспрессируется в тканях человека GC, и уровень IL-23A был хорошо коррелируют с IL-17A в дс тканях, а также в сыворотке пациента. Макрофаги и GC клетки были основным источником секреции IL-23A при стимуляции антихеликобактерной
лизата. Кроме того, мы обнаружили, что IL-23A способствовали распространению GC клеточных линий с помощью антагониста рецептора IL-17A /IL-17 (IL-17RA) /ядерный фактор-kB (NF-kB) сигнализации.
Выводы
Высокий экспрессия IL-23A связывается с GC. IL-23A может способствовало росту GC клеток путем индукции секреции IL-17A в опухоли микроокружения. Наши результаты свидетельствуют о том, что концентрация в сыворотке IL-23A является хорошим биомаркером плохим клиническим прогнозом у больных ГЦ.
Ключевые слова
интерлейкин-23A Интерлейкин-17А Ядерный фактор-kB Желудочный Фоновая рак
IL-23А субъединицей гетеродимерной цитокина, IL-23 путем спаривания с другой субъединицей, р40 (IL-12). Известно, что IL-23A экспрессируется и секретируется макрофаги и дендритные клетки. IL-23 может активировать преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4) через IL-23R распределенную на мембране нескольких типов клеток иммунной системы, в том числе Т-клетки, естественные клетки-киллеры (NK) клетки, моноциты и дендритные клетки. И ИЛ-23 участвует иммунные реакции при выявлении посторонних веществ и защиты организма от инфекции и болезни [1], [2].
IL-23A участвует в воспалительной реакции посредством продвижения матричной металлопротеазы 9, увеличение ангиогенеза и уменьшения CD8 + Т-клеток инфильтрации [3], [4]. Работая вместе с IL-6 и трансформирующий фактор роста-бета 1, IL-23 может способствовать дифференциации CD4 + наивных Т-клеток к клеткам Th17, который является одним из хорошо принятых подмножеств Т-хелперы [5] - [ ,,,0],7]. Th17-клетки секретируют провоспалительный цитокин IL-17A, который может индуцировать ответ Th17 путем стимулирования производства других провоспалительных молекул, таких как IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) и хемокинов, что приводит к воспалению. Сообщалось, что IL-17 была тесно связана с GC [8], [9]. Исследование ассоциации генома показало, что -197G > Полиморфизм в положении -197 в промоторной области IL-17 значительно увеличился риск GC в общей популяции [10], [11], в то время как повышенная экспрессия IL-17 был обнаружен у больных с GC. IL-17 также участвует в прогрессировании GC путем стимуляции ангиогенеза в опухоли микроокружения [12]. Кроме того, постоянные воспаления индуцированных частично IL-17 может способствовать патологии слизистой оболочки желудка, тем самым увеличивает риск GC [9], [11], [13].
По сравнению с IL-17A, исследования, касающиеся роль IL-23A в человеческом GC в значительной степени отсутствуют. В настоящем исследовании мы исследовали экспрессию IL-23A в дс, и его клиническое значение и возможный механизм были вовлечены.
Результаты
IL-23А, IL-23R и IL-17A являются чрезмерными в человеческом GC
Чтобы исследовать экспрессию IL-23A и ​​родственных молекул в организме человека GC, были изучены 141 парафином ткани для экспрессии и распределения IL-23А, IL-23R и IL-17A с использованием иммуногистохимии. Во-первых, мы наблюдали, что IL-23A, IL-23R и IL-17A были значительно избыточно экспрессируется в человеческом GC по сравнению с контрольной группой. Несмотря на то, что было невозможно обнаружить в нормальных желудочных желез и небольшое положительное значение в инфильтрации воспалительных клеток, IL-23A был обнаружен на высоком уровне в инфильтрации воспалительных клеток и раковых клеток в раковых тканях (Фигура 1А). был экспрессируется исключительно IL-23R в инфильтрации воспалительных клеток в обоих рака и нормальных тканей, но уровень экспрессии и соотношение было значительно выше в опухолевых тканях (рис 1b). IL-17A была расположена в основном в инфильтрации воспалительных клеток в GC (рис 1C). Затем мы исследовали взаимосвязь между экспрессией IL-23A и ​​различных клинических признаков, и обнаружили, что уровень IL-23A был связан с H. Pylori
инфекцией и опухолевой нагрузки (таблица 1). Рисунок 1. Экспрессия и распределение IL-23А, IL-23R и IL-17A в человеческом ГХ и нормальной ткани желудка. (А) Экспрессия и распределение IL-23A анализировали с помощью иммуногистохимии как у людей, ГХ и нормальной желудочной ткани. Средняя интегрированная оптическая плотность была получена на основе анализа пяти полей зрения для каждого слайда оцениваемых Image-Pro Plus версии 5.0. (B) Выражение, распределение и средняя интегрированная оптическая плотность IL-23R. (С) Выражение, распределение и среднее значение интегрированной оптической плотности IL-17A. ** P
&л; 0.01.
Таблица 1 Клиническая характеристика 141 GC пациентов
демографией Patient


IL-23 положительно

IL-23 отрицательная

Pvaluea <Ьг>
Возраст, лет (диапазон)
59 (32-85)
ND ND

Sex
0,730
Муж
89
45
44
Female
52
28
24
Основное место
0,613
U
74
36
38
ML 67

29
38
Размер, см (диапазон)
0.028b
> 5
97
74
23
&л; 5
44
25
19
Глубина вторжения
0,519
T1 /T2
88
24
14
T3 /T4
53
29
24
Лорен классификации
0,372
Кишечные
94
45
49
Диффузный
47
27
20
лимфатического узла метастазирование
0,401
позитиве
69
37
32
Отрицательная
72
33
39
h.pylori
инфекции
&л; 0.0001c
Положительный
84
74
10
Отрицательная
57
28
29
Этап
0,215
I <бр> 32
16
16
II
45
23
22
III
43
20
23
IV
21
10
11
ND = не определено
aχ2 тест
ЬР
&л..; 0,05
сП
&л.; 0.01.
IL-23A коррелирует с секрецией IL-17A в человеческом GC
Недавние исследования показали, что секрецию IL-23A был одним из главных факторов нормальной дифференцировки Th17 клеток. Мы под сомнение, был ли IL-23A также связан с Th17 клетки в GC. В самом деле, повышенная экспрессия IL-23A совпал с повышенной экспрессией IL-17A (рис 2А). Для того, чтобы исследовать дальнейшие отношения между ними, мы количественному экспрессию обоих цитокинов в IHC окрашивания пациентов GC и показали, что экспрессия IL-23A был достоверно коррелирует с экспрессией IL-17A через испытания линейной корреляции (г 2 = 0,7148, P
&л; 0,001) (рис 2В). Рисунок 2 ИЛ-23А коррелирует с секрецией IL-17A в человеческом GC. (А) Соотношение между IL-23A и ​​IL-17A в раковых тканях больных ГЦ исследовали с помощью иммуногистохимии. (B) Соотношение между IL-23A и ​​IL-17A в IHC окрашивания больных ГХ был произведен доступ с помощью линейной корреляции теста.
Концентрации сывороточного IL-23A является показателем неблагоприятного прогноза у больных GC
Оба IL-23A и IL-17A может быть секретируется в кровь, поэтому мы предположили, что уровень IL-23A и ​​IL-17A в сыворотке больных ГХ или здоровых людей, могут быть определены с помощью ELISA в качестве биомаркеров. Мы впервые обнаружен уровень обоих цитокинов как 213 ± 75 пг /мл для IL-23A и ​​286 ± 101 пг /мл для IL-17A в 50 здоровых лиц (фиг.3А и В). Сывороточный уровень обоих цитокинов были значительно увеличены у пациентов GC, как 517 ± 247 пг /мл для IL-23A и ​​422 ± 284 пг /мл для IL-17A (Фигура 3А и В). А линейная корреляция между концентрацией сывороточного IL-23A и ​​IL-17A также наблюдается у пациентов GC (г 2 = 0,5841, P
&л; 0,001) (рис 3C). Порог здоровых был получен в соответствии с доверительным интервалом 95% (доверительный интервал), который 285 пг /мл для IL-23A. В соответствии с порогом, пациенты GC были разделены на IL-23A высокого и IL-23A низких подмножеств. Для того, чтобы сравнить их клинический прогноз между двумя подмножествами пациентов GC, сыворотки экспрессия IL-23A исследовали с помощью метода Каплана-Мейера. Мы обнаружили, что уровень IL-23A (> 285 пг /мл) в значительной степени связано с более короткой общей выживаемости (OS) [P
= 0,027, отношение рисков (HR) 2,246, 95% ДИ: 1.212-4.160] (рис 3D). Рисунок 3 концентрации сывороточного IL-23A как показатель плохого прогноза у больных ГЦ. (А) концентрация в сыворотке крови ИЛ-23А у больных ГХ и здоровых людей. (B) концентрации в сыворотке IL-17A у пациентов GC и здоровых людей. (С) Соотношение между IL-23A и ​​IL-17A в сыворотке больных ГХ доступ с помощью линейной корреляции теста. (D) Кривые Каплана-Мейера для OS пациентов GC с различной экспрессии IL-23A.
IL-23A может быть секретируется макрофагами и клетками GC
иммуногистохимического окрашивания показали, что IL-23A была в большом количестве экспрессируется в многокорпусных типы клеток, в том числе Т-клетки, макрофаги и ГХ клеток (Рис. 1А) Для того, чтобы изучить точное происхождение IL-23А, мы обращались выражение IL-23A в пробирке
системы стимуляции с помощью H. Pylori
лизата в качестве Цитокининдуцирующая агента, который на основе предыдущего наблюдения, что H. пилори
был надежный индуктор для секреции IL-23A. В Т-клеток, секрецию IL-23A был немного увеличен при стимуляции хеликобактерной
лизата (рисунок 4A). В макрофагах, количество IL-23A-позитивных клеток увеличилось с 1,15 ± 0,18% до 13,21 ± 6,21% (рис 4б). В то время как в линиях GC клеток, IL-23A-положительным SGC-7901 клетки увеличилась с 2,64 ± 1,12% до 13,11 ± 3,12%, и IL-23A положительные MKN45 клетки увеличилась с 1,16 ± 0,46% до 17.55 ± 5,42% (рис 4С). В целом, макрофаги и GC клетки показали H. Pylori
лизата-индуцированной стимуляции секреции IL-23A (рис 4D). Рисунок 4 IL-23A секретируется макрофагами и GC клетками. (А) Экспрессия IL-23A и ​​маркера клеточной поверхности CD3 были обнаружены проточная цитометрия в Т-клетках с различной обработкой. (В) Экспрессия IL-23A и ​​маркера клеточной поверхности CD14 были обнаружены проточная цитометрия в макрофаги с различной обработкой. (С) Экспрессия IL-23A был обнаружен FCS в СГК-7901, и клетки MKN45 обработанных антихеликобактерную
лизата. (D) Отношение ИЛ-23А-позитивных клеток в Т-клетках, макрофагах и линий GC клеток.
IL-23A способствует выживанию GC клеток с помощью IL-17A /IL-17RA /ядерного фактора (NF) -κB сигнализации
Для того, чтобы исследовать влияние IL-23A на рост опухоли, была использована пробирного совместного культивирования в пробирке
. Во-первых, мы обнаружили, что IL-23A не оказало существенного влияния на клеточную пролиферацию, когда GC линии SGC-7901 и MKN45 обрабатывали человеческого рекомбинантного IL-23A непосредственно. Далее мы обнаружили, что не было никакого существенного влияния на клетки опухоли SGC-7901 или роста MKN45 культивировали совместно с наивных Т-лимфоцитов в присутствии IL-23A. Тем не менее, существенный клеточного ростостимулирующая эффект наблюдался, когда либо макрофагами или H.pylori,
лизат был добавлен в систему сокультуры. Когда оба макрофаги и H. пилори
были добавлены, эффект был синергетическое (рис 5A и B). Рисунок 5 IL-23A способствует выживанию GC клеточных линий через IL-17A /передачи сигналов IL-17RA /NF-kB. (A) была исследована жизнеспособность клеток ЮГК-7901 с лечением. (Б) жизнеспособность клеток из MKN45 с исследовали лечение. (С) Концентрация IL-17A в клеточной культуральной среде ГЭК-7901 и MKN45 определяли с помощью ELISA. ** P
&л; 0.01. (D) Выражение IL-17RA и IL-23R в обоих MKN45 и SGC-7901. (Е) Выражение п-IkBa, IkBa и CyclinD1 в обоих MKN45 и SGC-7901.
Мы исследовали возможный механизм, лежащий в основе связи между IL-17A и IL-23A. Концентрация IL-17A в культуральной среде была определена, и не было никакой существенной разницы, когда GC клетки обрабатывали только IL-23A или IL-23A плюс Т-лимфоцитов. Тем не менее, секрецию IL-17A увеличивается, когда либо антихеликобактерную
лизат или макрофаги был добавлен (5С). Активация сигнализации NF-kB также исследовали, и экспрессию как IL-17RA и IL-23R был обнаружен в обоих СГК-7901, и были идентифицированы MKN45 клетки, относительно сильное выражение IL-17RA и почти не экспрессию IL-23R (Рисунок 5D). Фосфорилированные IκBα и cyclinD1, продукты сигнализации NF-kB, оба увеличились в SGC-7901 и клетках MKN45 наряду с увеличением присутствия IL-17A (рис 5E). IL-23A секретируется из обоих макрофагов и GC клеток и способствует пролиферации рака посредством передачи сигналов IL-17A /IL-17RA /NF-kB.
Обсуждение
GC является четвертым наиболее распространенным видом рака и второй ведущей причиной развития рака смерти во всем мире о связанных. Среди нескольких гистологических типов, кишечного типа GC обычно ассоциируется с H.pylori
инфекции, и его курс характеризуется острым гастритом, хроническим гастритом, атрофией желудка, кишечной метаплазией, и, наконец, формирование GC [10]. <бр> точные причины GC неизвестны, но ряд факторов может увеличить риск заболевания, в том числе пола, расы, генетики, географии, группы крови, преклонный возраст, семейной истории, и h.pylori
инфекция желудок. Антихеликобактерную
инфицирует слизистую оболочку желудка и вызывает хроническое воспаление и язвы. Подробные молекулярные пути, ответственные за стимуляцию антихеликобактерной
до сих пор полностью не известны [14] - [16].
Несколько исследований сообщили об иммунных эффекторных молекул антихеликобактерной
, такие как CagA , CagA способствовало экспрессии провоспалительных хемокинов IL-8, СХС-хемокин-лиганд 2 (также известный как макрофаги воспалительного белка) и антимикробного пептида человеческого β-дефенсина-2 посредством активации NF-кВ сигнализации [17]. Другие исследования показали, что CagA транслоцируются в эпителиальные клетки, индуцируя высокие уровни IL-8, зараженных некоторыми H. Pylori
штаммов, сопровождающееся индукции воспалительного ответа [16], [18], [19]. Ras-зависимых киназ, внеклеточной регулируемой киназы (ERK) 1 и ERK2, также активируются CagA-триггерным фосфорилирования тирозина, что приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, активатор протеина-1, и, в конечном счете, ИЛ-8 производство клетками-хозяевами [9].
Механизм связан Hp инфекции и Th17 ответ не был полностью раскрыта. Некоторые из цитокинов, таких как IL-1 и IL-21, как сообщалось, связаны. Ли и др. показали, что стойкие инфекции H.pylori может индуцировать Нр-специфические клетки Th17, а не другие иммунные клетки, которые также были описаны секретируют IL-17A. Кроме того, IL-1β также постоянно повышенная, и нейтрализация IL-1 уменьшил ответ Hp специфические IL-17A, предполагая функциональную связь между IL-1 и упорного ответа Th17 [20]. Другая группа также показали, что IL-21 регулирует Th1 и Th17 эффекторные реакции при хронической инфекции H. пилори в STAT1- и STAT3-зависимым образом, поэтому играет важную роль контрольного антихеликобактерную инфекции и гастрит [21].
Мы сообщалось, что IL-23A секретируется из GC-клеток и макрофагов. Мы обнаружили, что сывороточный уровень IL-23A является показателем плохого прогноза у больных ГЦ, и его экспрессия была связана с объемом опухоли и h.pylori
инфекции. Наши результаты также показали, что IL-23A не имеет прямого влияния на пролиферацию раковых клеток. Тем не менее, она влияет на микроокружение опухоли путем увеличения секреции IL-17A, который является отличительным признаком цитокин клеток Th17. В заключение, мы обнаружили, что IL-23A может быть потенциальный индекс и мишень для диагностики и лечения GC.
Выводы
В заключение, это исследование показало, что высокий уровень экспрессии IL-23A связан с GC. IL-23A может индуцировать секрецию IL-17A активировать IL-17A /IL-17RA /NF-kB сигнализации в опухоли микроокружения. Концентрация в сыворотке крови IL-23A является показателем плохого прогноза у пациентов GC и IL-23A будет являться потенциальным индексом и мишенью для диагностики и лечения GC.
Материалы и методы
пациентов
Настоящее исследование было включено 141 пациенты с ГК, которые оперированы с 2008 по 2013 года в Куньшань Народной больницы, Куньшань, Цзянсу и Куньшань больницы аффилированными Нанкинский университет китайской медицины. Документально информированное согласие на анализ экспрессии генов всех тканей было получено от всех пациентов до операции. Это исследование было одобрено Комитетом по этике местного Куньшань народной больницы путем. Гистологического подтипа по классификации Лорен [22] была определена после анализа опухолевых участков двумя патологоанатомов. Последующие данные были получены из всех GC пациентов, которые были оценены в 3, 6,12 месяцев, а затем каждые 6 месяцев в течение 5 лет или до смерти.
Immunohistochemistry
Все ткани были удалены, и фиксировали в 4% параформальдегида в течение ночи при температуре 4 ° С, затем обрабатывают и срезы толщиной 5 мкм. Секционного Срезы окрашивали с помощью иммуногистохимии для IL-23A, IL-23R и IL-17A (Santa Cruz Biotechnology), с последующей инкубацией с вторичными антителами, при 37 ° С в течение 30 мин и реакцию с реактивом DAB в течение 5-10 мин. Слайды были установлены с нейтральной резинку для микроскопического исследования. считались положительно окрашенных клеток с коричневыми внутриклеточных гранул (цитоплазме или ядро).
ELISA
Концентрация IL-23A и ​​IL-17A в сыворотке больных ГХ и здоровых кандидатов были измерены с использованием коммерчески доступных наборов ELISA Сэндвич ( eBioscience).
Стимуляция IL-23A в пробирке
Т-клеток и макрофагов, выделяли из мононуклеарных клеток периферической крови с использованием набора для выделения для Т-клеток и моноцитов соответственно (Miltenyi Biotec). Т-клетки и макрофаги плюс линии GC клеток (MKN45 и SGC-7901 были приобретены у АТСС) были сохранены в пробирке
и стимулируется Helicobacter Pylori
лизата (НКТЦ 11637, CagA + и VacA +) и анализировали с помощью внутриклеточного цитокинового окрашивания , Для внутриклеточного окрашивания цитокина Т-клетки стимулировали при 37 ° С в течение 5 часов с лейкоцит Activation Коктейль (BD Pharmingen). Кроме того, Т-клетки, макрофаги и линии GC клеток окрашивали поверхностными маркерами, фиксированы, и делают проницаемыми с IntraPre реактивом (Beckman Coulter), и, наконец, окрашивали внутриклеточных маркеров. Данные были получены на FACSVantage SE и проанализированы с помощью программного обеспечения CellQuest. Флуорохром-конъюгированные моноклональные антитела против IL-23A были приобретены у BD Pharmingen (кат. 562468).
Проточная цитометрия
Для внутриклеточного окрашивания цитокина, клетки стимулировали при 37 ° С в течение 5 часов с лейкоцитарной активации Коктейль (BD Pharmingen) , Затем клетки окрашивали поверхностными маркерами, фиксированы, и делают проницаемыми с IntraPre реактивом (Beckman Coulter), и, наконец, окрашивали внутриклеточных маркеров. Данные были получены на FACSVantage SE и проанализированы с помощью программного обеспечения CellQuest. Флуорохром-конъюгированные моноклональные антитела (МАт) против IL-23A, CD3, служил в качестве маркера для Т-клеток и CD14 служат в качестве маркеров для моноцитов и макрофагов были приобретены у BD Pharmingen.
MTS пробирного
культивируемые клетки высевают при плотности 6 × 10 3 клеток /лунку в 96-луночного планшета и поддерживается с DMEM плюс 10% фетальной сыворотки теленка (Invitrogen). Жизнеспособность клеток оценивали с помощью анализа MTS. CellTiter 96Aqueous раствора реагента (Promega) добавляли в каждую лунку в соответствии с инструкциями производителя, и планшеты возвращали в инкубатор. После 4-х часов, жизнеспособность клеток определяли путем измерения оптической плотности при 490 нм с компьютерным управлением пластинчатого читателя.
Вестерн-блот
Белки были выделены из клеток и количественному с помощью анализа белка (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Калифорния). Образцы белка (30 мкг) фракционировали с помощью SDS-PAGE и переносили на нитроцеллюлозную мембрану. Иммуноблот проводили с использованием антител против р-IκBα, IκBα, CyclinD1 и IL-17RA (Santa Cruz Biotechnology). Результаты были визуализированы с помощью системы хемилюминесцентной детекции (Pierce ЭХЛ субстрат западной системы обнаружения блот; Thermo Scientific) и экспонировали на пленку авторадиографии (Kodak XAR пленка)
Статистический анализ
Результаты выражены в виде среднего значения ± СКО в. наименее тройные эксперименты. Сравнения между двумя группами были проведены с использованием теста Манна-Уитни U
. Сравнение экспрессии IL-23A между различными клиническими характеристиками анализировали с использованием χ 2 тест. анализ корреляции между экспрессией IL-23A и ​​IL-17A в дс тканей проводили с использованием Спирмена непараметрического анализа отношение. Кривые выживаемости оценивались с использованием продукта предельного метода Каплана-Мейера, а также значительные различия между кривыми выживаемости определяли с помощью лог-рангового теста. P
&л; 0,05 считалось статистически значимым
Сокращения
Ил-23:.
Интерлейкин-23


GC:
Рак желудка
<бр>
IL-23R:
IL-23-рецептор


IL-17RA:
IL-17-рецептора субъединица


NF-kB:
Ядерный фактор-kB


STAT4:
преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4


NK:
естественные клетки-киллеры


декларациях
Благодарности
Данное исследование было поддержано социального развития технологий Проекты города Куньшань, Китай (KS1255)
авторов. оригинальные представленные файлы для изображений изображения Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы представленных авторов для изображений. 'Исходный файл для Рисунок 1 12935_2014_104_MOESM2_ESM.gif Авторского 12935_2014_104_MOESM1_ESM.gif авторов исходного файла для "исходного файла для фигурного 3 12935_2014_104_MOESM4_ESM.gif Авторского Рисунок 2 12935_2014_104_MOESM3_ESM.gif Авторского исходного файла для фигурного 4 исходного файла 12935_2014_104_MOESM5_ESM.gif Авторского на рисунке 5 конкурирующие интересы
авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов. вклады
Авторского
CL и WZ задуманы и спроектированы эксперименты. CL, YZ, JZ, YZ, КЯ и Hp проводили эксперименты. CL и WZ проводили статистический анализ всех данных. CL написал бумагу. Все авторы согласны с содержанием рукописи и этого представления. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Статины и риск развития рака желудка у больных сахарным диабетом
• Вовлечение фактора некроза опухоли-альфа в повышающей регуляции экспрессии CXCR4 при раке желудка, вызванной He…