Потеря кишечного эпителиального барьера, ответственного за MIS-C, связанный с COVID-19, у детей,

предлагает изучить Хотя коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) у детей встречается относительно редко и обычно протекает в легкой форме, некоторые, как известно, возвращались с редким, но серьезным, или даже опасно для жизни, осложнение под названием мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C). У этих детей наблюдаются кишечные симптомы, за которыми следуют воспалительные симптомы в нескольких органах и часто поражение сердца.

Новая статья в Журнал клинических исследований сообщает, что это состояние связано с повреждением кишечника, опосредовано снижением уровня белка зонулина, который отвечает за целостность эпителиального барьера кишечника. Пониженные уровни зонулина обнаруживаются при нескольких воспалительных и аутоиммунных состояниях.

Исследование:мультисистемный воспалительный синдром у детей вызван зонулин-зависимой потерей слизистой оболочки кишечника. Кредит изображения:Взрыв / Shutterstock

Фон

MIS-C проявляется стойкой лихорадкой, боль в животе, тошнота и / или рвота, высокий уровень цитокинов, и плохая работа сердца, иногда приводит к кардиогенному шоку. По факту, У 80% пациентов наблюдаются симптомы проблем с сердцем. Причина остается неизвестной, добавление сильного интереса к результатам текущего исследования.

Ранее исследователи обнаружили, что вирус имеет суперантиген-подобный домен на шиповом белке, рядом с сайтом расщепления S1 / S2, вызывая обширное и интенсивное воспаление. Это объясняет, почему количество моноцитов и фагоцитов увеличивается, наряду с нарушением регуляции уровня цитокинов и чрезмерной активацией Т-клеток, а также аномально повышенные маркеры воспаления, все связано с увеличением количества иммуноглобулинов.

Исследования взрослых показывают, что кишечник является плодородным местом для инфекции SARs-CoV-2. который, когда тяжелый, приводит к аномальному составу микробиома кишечника и разрушению эпителиального барьера кишечника, чтобы активировать системное воспаление.

Детали исследования

В исследование вошли 100 детей, из которых около четверти имели острый COVID-19, а у пятого был MIS-C. Более половины были здоровыми людьми из контрольной группы. Пациенты MIS-C сообщили о трех днях (средняя продолжительность) острых симптомов MIS-C после предшествующей инфекции вирусом.

Средний разрыв между инфицированием и MIS-C составлял 26 дней. Почти у 90% этих пациентов были кишечные симптомы, но только чуть более четверти из тех, кто заболел острым COVID-19.

Стул всех участников был исследован методом обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Кроме того, Уровни зонулина оценивали в плазме.

Антигенемия и проницаемость кишечника

Даже на этом позднем этапе образцы кишечника пациентов MIS-C показали присутствие вирусной РНК в размере 1,5 × 10 ² - 2,5х10 ⁷ Копий РНК / мл. Уровни зонулина были высокими, а также концентрации липополисахарид-связывающего белка (LBP) и растворимого CD14. Последние являются маркерами, которые показывают, что микробы пересекали кишечный барьер.

Тот факт, что микробная транслокация была обнаружена у этих пациентов, имеет тенденцию поддерживать утечку антигенов SARS-CoV-2 в качестве основы для цитокинового шторма, который запускает MIS-C. Другие состояния, связанные с утечкой микробов в кровь, проявляют отчетливые симптомы, не наблюдаемые у этих пациентов.

Ни один из этих маркеров не был высоким при остром COVID-19, подтверждая точку зрения, что присутствие вируса влияет на целостность плотных стыков внутри мембраны.

Также измеряли плазменные уровни антигенов SARS-CoV-2, наряду с иммунологическими маркерами. Это показало, что действительно, вирусные компоненты проникают через кишечный барьер и вызывают воспаление.

Суперантигены способны избегать специфических рецепторов Т-клеток, вызывая чрезмерную реакцию этих рецепторов в широком смысле.

Дырявый кишечник допускает антигенемию, ведущую к глубокому воспалению

Кишечник является вероятным источником вирусных антигенов и причиной иммунной активации в MIS-C. У большинства этих пациентов были очень тяжелые кишечные симптомы. Эти результаты требуют исследований на тканях, чтобы подтвердить наличие инфекции SARS-CoV-2 в кишечнике в течение нескольких недель после заражения.

Хроническое инфицирование кишечника этим вирусом привело к высвобождению зонулина, указывает на ослабление плотных соединений и повышенную проницаемость кишечника, или «дырявый кишечник». Это привело к утечке чрезмерных уровней антигенов SARS-CoV-2 в кровоток, вызывая интенсивное системное воспаление, проявляющееся как MIS-C.

У пациентов выявлены антитела к спайку, а именно, Иммуноглобулин IgM, IgG, и подмножества IgA, показывая, что они все еще подвергались воздействию вируса на слизистые оболочки, в кишечнике, особенно против шипа и его белков домена S1. Этот устойчивый, но неожиданный рост антител IgA и IgG к спайковому антигену подтверждает теорию о том, что MIS-C возникает из-за продолжающегося воздействия антигена и воспаления.

Высокие титры антител IgG, тем не мение, не очистили вирус и, по-видимому, обладают плохой нейтрализующей способностью. Это объясняет, почему высокие уровни антигенов были обнаружены у детей с MIS-C, с указанием неэффективных нейтрализующих реакций.

У взрослых наоборот, острый COVID-19 сопровождается быстрой сероконверсией, что приводит к вирусному клиренсу.

Лечение антагонистом зонулина

Наконец-то, один пациент с MIS-C лечился антагонистом зонулина, называемым ларазотидом, для визуализации эффектов на антигены SARS-CoV-2 в крови и общего клинического ответа.

У ребенка, получавшего ларазотид, были множественные проблемы со здоровьем, и в анамнезе был тяжелый COVID-19 с дыхательной недостаточностью и остановкой сердца. Месяц спустя, у пациента появились признаки MIS-C, отсутствие улучшения при применении стероидов или внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ).

В стуле присутствовали высокие титры вирусной РНК, а также спайк антигенов в плазме даже через две недели после начала применения этих агентов.

Лечение ларазотидом привело к резкому снижению вирусных антигенов, маркеры воспаления и клинические параметры, по сравнению с неэффективностью стероидов или ВВИГ.

Какие последствия?

« В MIS-C, Зонулин-зависимая потеря плотных контактов желудочно-кишечного тракта приводит к антигенемии SARS-CoV-2 . » Повышенные уровни воспалительных антител, по-видимому, вызваны высокими уровнями антигенов в плазме, которые возникают из-за аномальной проницаемости кишечника.

Это исследование - первое сообщение о вирусных антигенах в MIS-C, в основном спайк и белок S1. У взрослых с дыхательной недостаточностью, связанной с COVID-19, антигены нуклеокапсида и S1 обычно выделяются в плазме. Различные антигены, выявленные при этих двух тяжелых воспалительных состояниях после инфекции SARS-CoV-2, могут указывать на отличительные особенности, лежащие в основе этих осложнений.

Примечательно, что суперантигеноподобный мотив находится в домене S1, который возникает у взрослых COVID-19 в тяжелой форме и в MIS-C. Это объясняет, почему вариабельный ген бета-рецептора Т-клеток (TRBV) 11-2 расширяется, наряду с вирусной антигенемией.

Исследование не только описывает возможный и вероятный механизм MIS-C, но указывает на потенциальную полезность измерения зонулина у детей, инфицированных SARS-CoV-2, в качестве инструмента мониторинга для выявления лиц, подверженных риску MIS-C.

Он также служит « доказательство концепции, что антагонизм зонулина напрямую снижает антигенемию SARS-CoV-2 с уменьшением цитокинового шторма и последующим клиническим улучшением у одного пациента . »

Ларазотид имеет высокий запас прочности и проходит 3 фазу испытаний для лечения резистентной целиакии. воспалительное состояние кишечника. Его использование привело к снижению уровня пикового антигена в крови на 90%, со значительным уменьшением воспаления, лихорадка и общее заболевание.

Дальнейшие методы лечения, снижающие проницаемость кишечника, могут быть полезны для предотвращения или лечения этого состояния.

• Исследователь из онкологического центра Холлингса выиграл грант Альянса по исследованию меланомы
• Раннее применение биопрепаратов рекомендуется пациентам с люминальной и фистулизирующей болезнью Крона.