Um novo jornal no Journal of Clinical Investigation relata que esta condição se deve a danos ao intestino, mediada por uma diminuição na proteína chamada zonulina, que é responsável pela integridade da barreira epitelial intestinal. Níveis reduzidos de zonulina são encontrados em várias condições inflamatórias e autoimunes.
Estudo:A síndrome inflamatória multissistêmica em crianças é causada pela perda da barreira da mucosa intestinal dependente da zonulina. Crédito da imagem:Explode / Shutterstock MIS-C se apresenta com febre persistente, dor abdominal, náuseas e / ou vômitos, altos níveis de citocinas, e mau funcionamento do coração, às vezes levando a choque cardiogênico. Na verdade, 80% dos pacientes apresentam sintomas de problemas cardíacos. A causa permanece desconhecida, adicionando poderoso interesse às conclusões do estudo atual.
Pesquisadores anteriores descobriram que o vírus tem um domínio semelhante a um superantígeno na proteína spike, perto do local de clivagem S1 / S2, desencadeando uma inflamação ampla e intensa. Isso explica por que monócitos e fagócitos são aumentados em número, junto com níveis desregulados de citocinas e ativação excessiva de células T, bem como marcadores inflamatórios anormalmente elevados, todos associados à expansão da imunoglobulina.
Estudos em adultos indicam que o intestino é um local fértil para a infecção por SARs-CoV-2, que, quando severo, leva à composição anormal do microbioma intestinal e à quebra da barreira epitelial intestinal para ativar a inflamação sistêmica.
O estudo incluiu 100 crianças, dos quais cerca de um quarto tinha COVID-19 agudo, e um quinto tinha MIS-C. Mais da metade eram controles saudáveis. Os pacientes com MIS-C relataram três dias (duração média) de sintomas agudos de MIS-C após uma infecção anterior com o vírus.
O intervalo médio entre a infecção e MIS-C foi de 26 dias. Quase 90% desses pacientes tinham sintomas intestinais, mas apenas pouco mais de um quarto daqueles com COVID-19 agudo.
Todos os participantes tiveram suas fezes examinadas por reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa (PCR) para a presença da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Além disso, os níveis de zonulina foram avaliados no plasma.
Mesmo neste estágio final, as amostras de intestino de pacientes com MIS-C mostraram a presença de RNA viral em 1,5x10 2 - 2,5x10 7 Cópias de RNA / mL. Os níveis de zonulina estavam altos, assim como a proteína de ligação a lipopolissacarídeo (LBP) e as concentrações de CD14 solúvel. Os últimos são marcadores que mostram que os micróbios estavam cruzando a barreira intestinal.
O fato de que a translocação microbiana foi detectada nesses pacientes tende a apoiar o vazamento de antígenos SARS-CoV-2 como base para a tempestade de citocinas que desencadeia o MIS-C. Outras condições associadas ao vazamento microbiano para o sangue apresentam sintomas distintos não observados nesses pacientes.
Nenhum desses marcadores estava alto no COVID-19 agudo, apoiando a visão de que a presença do vírus afetou a integridade das junções herméticas dentro da membrana.
Os níveis plasmáticos de antígenos SARS-CoV-2 também foram medidos, junto com marcadores imunológicos. Isso mostrou que, na verdade, componentes virais cruzam a barreira intestinal para causar inflamação.
Os superantígenos são capazes de evitar que receptores de células T específicos causem a super-reação desses receptores de uma forma ampla.
O intestino é a fonte provável dos antígenos virais e a razão para a ativação imune no MIS-C. A maioria desses pacientes apresentava sintomas intestinais muito graves. Esses achados justificam estudos baseados em tecido para confirmar a presença de infecção por SARS-CoV-2 no intestino por semanas após a infecção.
A infecção crônica do intestino com este vírus levou à liberação de zonulina, indicando o afrouxamento das junções estreitas e aumento da permeabilidade intestinal, ou 'intestino solto'. Isso levou ao escape de níveis excessivos de antígenos SARS-CoV-2 na corrente sanguínea, induzindo inflamação sistêmica intensa que se manifesta como MIS-C.
Os pacientes mostraram anticorpos para o pico, nomeadamente, Imunoglobulina IgM, IgG, e subconjuntos IgA, mostrando que eles ainda estavam sob exposição da mucosa ao vírus, dentro do intestino, especialmente contra o pico e suas proteínas de domínio S1. Este aumento sustentado, mas surpreendente em anticorpos IgA e IgG para o antígeno de pico apóia a teoria de que MIS-C é devido à exposição antigênica contínua e inflamação.
Os altos títulos de anticorpos IgG, Contudo, não eliminou o vírus e parece ter fraca capacidade de neutralização. Isso explica porque altos níveis de antígeno foram detectados em crianças com MIS-C, indicando respostas neutralizantes ineficazes.
Em adultos, por outro lado, COVID-19 agudo é acompanhado por soroconversão rápida, o que resulta na eliminação viral.
Finalmente, um paciente com MIS-C foi tratado com um antagonista da zonulina denominado larazotide para visualizar os efeitos nos antígenos SARS-CoV-2 no sangue e a resposta clínica geral.
A criança tratada com larazotida tinha vários problemas médicos e tinha uma história de COVID-19 grave com insuficiência respiratória e parada cardíaca. Um mês depois, o paciente desenvolveu sinais de MIS-C, não mostrando melhora com esteróides nem imunoglobulinas intravenosas (IVIG).
Altos títulos de RNA viral estavam presentes nas fezes, bem como antígenos de pico no plasma, mesmo duas semanas após o início desses agentes.
O tratamento com larazotide levou a uma redução dramática nos antígenos virais, marcadores inflamatórios e parâmetros clínicos, em comparação com a ineficácia dos esteróides ou IVIG.
“ No MIS-C, perda dependente de zonulina de junções estreitas gastrointestinais resulta em antigenemia SARS-CoV-2 . ” Níveis aumentados de anticorpos inflamatórios parecem ser induzidos pelos altos níveis de antígeno no plasma, que são devido à permeabilidade intestinal anormal.
Este estudo é a primeira vez que antígenos virais foram relatados em MIS-C, principalmente pico e proteína S1. Em adultos com insuficiência respiratória relacionada a COVID-19, Os antígenos do nucleocapsídeo e S1 são tipicamente proeminentes no plasma. Os diferentes antígenos identificados nessas duas condições inflamatórias graves após a infecção por SARS-CoV-2 podem destacar características subjacentes distintas nessas complicações.
É digno de nota que o motivo do tipo superantígeno está no domínio S1, que é gerado em adultos graves COVID-19 e em MIS-C. Isso explica porque o gene variável beta do receptor de células T (TRBV) 11-2 é expandido, junto com a antigenemia viral.
O estudo não apenas descreve um mecanismo possível e plausível para MIS-C, mas indica a utilidade potencial da medição de zonulina em crianças infectadas com SARS-CoV-2 como uma ferramenta de monitoramento para identificar aqueles em risco de MIS-C.
Também serve como um “ prova de conceito de que o antagonismo da zonulina reduz diretamente a antigenemia SARS-CoV-2 com redução da tempestade de citocinas e subsequente melhora clínica em um único paciente . ”
Larazotida tem uma alta margem de segurança e está passando por ensaios de fase 3 para o tratamento da doença celíaca resistente, uma condição inflamatória do intestino. Seu uso levou a uma queda de 90% nos níveis de antígeno de pico no sangue, com melhora significativa na inflamação, febre e doença geral.
Outras terapias que reduzem a permeabilidade intestinal podem ser úteis na prevenção ou tratamento desta condição.
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