A COVID-19-hez kapcsolódó MIS-C-ért felelős bélhámsejtek elvesztése gyermekeknél,

tanulmányt javasol Míg a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) gyermekeknél viszonylag ritka és általában enyhe, egyesekről ismert, hogy ritka, de súlyos, vagy akár életveszélyes, A multiszisztéma gyulladásos szindróma gyermekeknél (MIS-C) nevű szövődmény. Ezeknek a gyermekeknek bél tünetei vannak, majd gyulladásos tünetek jelentkeznek több szervben, és gyakran szívkárosodás.

Új lap a Journal of Clinical Investigation arról számol be, hogy ez az állapot a bél károsodásának köszönhető, a zonulin nevű fehérje csökkenése közvetíti, amely felelős a bélhám gátjának integritásáért. A csökkent zonulinszint számos gyulladásos és autoimmun állapotban fordul elő.

Tanulmány:A multiszisztémás gyulladásos szindrómát gyermekeknél a bél nyálkahártyájának zonulinfüggő elvesztése okozza. Kép jóváírása:Explode / Shutterstock

Háttér

A MIS-C tartósan lázas, hasi fájdalom, hányinger és/vagy hányás, magas citokinszint, és rossz szívműködés, néha kardiogén sokkhoz vezet. Valójában, A betegek 80% -ának szívproblémái vannak. Az ok ismeretlen, erőteljes érdeklődést kölcsönözve a jelenlegi tanulmány eredményeihez.

Korábbi kutatók felfedezték, hogy a vírus szuperantigén-szerű doménnel rendelkezik a tüskefehérjén, az S1/S2 hasítási hely közelében, széles és intenzív gyulladást vált ki. Ez megmagyarázza, hogy miért nő a monociták és a fagociták száma, a szabályozatlan citokinszintek és a T -sejtek túlzott aktiválása mellett, valamint kórosan emelkedett gyulladásos markerek, mindez immunglobulin expanzióval jár.

Felnőtt vizsgálatok azt mutatják, hogy a bél termékeny hely a SARs-CoV-2 fertőzés számára, melyik, amikor súlyos, kóros bélmikrobiom -összetételhez és a bélhám gátjának lebomlásához vezet a szisztémás gyulladás aktiválásához.

Tanulmány részletei

A vizsgálatban 100 gyermek vett részt, amelynek mintegy negyede akut COVID-19-ben szenvedett, egy ötödik pedig MIS-C-vel rendelkezett. Több mint fele egészséges kontroll volt. A MIS-C betegek három napig (medián időtartam) számoltak be akut MIS-C tünetekről egy korábbi vírusfertőzés után.

A fertőzés és a MIS-C közötti átlagos rés 26 nap volt. Ezeknek a betegeknek közel 90% -ának bélpanaszai voltak, de csak az akut COVID-19-ben szenvedők alig több mint negyede.

Minden résztvevő székletét reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval (PCR) vizsgálták a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) jelenlétére. Továbbá, a zonulin szintjét a plazmában értékelték.

Antigenémia és bélpermeabilitás

Még ebben a késői szakaszban is a MIS-C betegek bélmintái 1,5x10-nél mutatták a vírus RNS jelenlétét ² - 2,5x10 ⁷ RNS másolatok/ml. A zulinszint magas volt, mint a lipopoliszacharid-kötő fehérje (LBP) és az oldható CD14-koncentrációk. Ez utóbbiak olyan markerek, amelyek azt mutatják, hogy mikrobák léptek át a bélgáton.

Az a tény, hogy ezeknél a betegeknél mikrobiális transzlokációt észleltek, hajlamos támogatni a SARS-CoV-2 antigének szivárgását, mint a MIS-C-t kiváltó citokinvihar alapját. A mikrobák vérbe történő szivárgásával kapcsolatos egyéb állapotok olyan tüneteket mutatnak, amelyek ezeknél a betegeknél nem fordulnak elő.

Ezen markerek egyike sem volt magas az akut COVID-19-ben, alátámasztja azt a nézetet, hogy a vírus jelenléte befolyásolta a membránon belüli szoros csomópont integritását.

A SARS-CoV-2 antigének plazmaszintjét is megmérték, immunológiai markerekkel együtt. Ez azt mutatta, valóban, a vírusos komponensek átjutnak a bélgáton, és gyulladást okoznak.

A szuperantigének képesek elkerülni, hogy specifikus T-sejt-receptorok széles körű módon okozzák e receptorok túlreakcióját.

A szivárgó bél lehetővé teszi az antigenémiát, ami mély gyulladáshoz vezet

A bél a vírusos antigének valószínű forrása és az immunaktiváció oka a MIS-C-ben. A legtöbb ilyen betegnek nagyon súlyos bél tünetei voltak. Ezek az eredmények szöveti alapú vizsgálatokat indokolnak a SARS-CoV-2 fertőzés bélben való jelenlétének megerősítésére a fertőzés után hetekig.

A bél krónikus fertőzése ezzel a vírussal a zonulin felszabadulásához vezetett, jelzi a szoros csomópontok meglazulását és a bél permeabilitásának növekedését, vagy „szivárgó bél”. Ennek eredményeként a túlzott mennyiségű SARS-CoV-2 antigén a véráramba került, intenzív szisztémás gyulladást vált ki, amely MIS-C-ként nyilvánul meg.

A betegek antitesteket mutattak a tüskével szemben, ugyanis, Immunglobulin IgM, IgG, és IgA részhalmazok, azt mutatják, hogy még mindig nyálkahártya -expozíciónak vetették alá a vírust, a bélben, különösen a tüske és annak S1 domén fehérjéi ellen. Ez a tüskés antigén elleni IgA és IgG antitestek tartós, de meglepő emelkedése alátámasztja azt az elméletet, hogy a MIS-C a folyamatos antigén expozíciónak és gyulladásnak köszönhető.

Az IgG antitestek magas titere, azonban, nem távolította el a vírust, és úgy tűnik, hogy gyenge a semlegesítő képessége. Ez megmagyarázza, hogy miért mutatható ki magas antigénszint a MIS-C-ben szenvedő gyermekeknél, hatástalan semlegesítő válaszokat jelez.

Felnőtteknél, fordítva, az akut COVID-19 gyors szerokonverzióval jár, ami a vírus kiürülését eredményezi.

Kezelés zonulin antagonistával

Végül, egy MIS-C-s beteget larazotid nevű zonulin antagonistával kezeltek, hogy vizualizálják a SARS-CoV-2 antigénekre gyakorolt ​​hatásokat a vérben és az általános klinikai választ.

A larazotiddal kezelt gyermeknek számos egészségügyi problémája volt, és súlyos COVID-19 kórtörténetben szenvedett, légzési elégtelenséggel és szívmegállással. Egy hónappal később, a betegnél MIS-C jelek alakultak ki, nem mutat javulást szteroidokkal vagy intravénás immunglobulinokkal (IVIG).

Magas vírus RNS -titerek voltak jelen a székletben, valamint a tüskeantigének a plazmában még két héttel azután is, hogy elkezdték használni ezeket a szereket.

A larazotiddal végzett kezelés a vírusos antigének drámai csökkenéséhez vezetett, gyulladásos markerek és klinikai paraméterek, sem a szteroidok, sem az IVIG hatástalanságához képest.

Milyen következményekkel jár?

„ A MIS-C-ben a gasztrointesztinális szoros csomópontok zonulinfüggő elvesztése SARS-CoV-2 antigenémiát eredményez . ” Úgy tűnik, hogy a gyulladásos antitestek emelkedett szintjét a plazma magas antigénszintje okozza, amelyek a kóros bélpermeabilitásnak köszönhetők.

Ez a tanulmány az első alkalom, hogy vírusos antigéneket jelentettek a MIS-C-ben, többnyire tüske és S1 fehérje. COVID-19 okozta légzési elégtelenségben szenvedő felnőtteknél, a nukleokapszid és az S1 antigének jellemzően kiemelkedőek a plazmában. A SARS-CoV-2 fertőzést követően ebben a két súlyos gyulladásos állapotban azonosított különböző antigének kiemelhetik e szövődmények megkülönböztető jellemzőit.

Figyelemre méltó, hogy a szuperantigén-szerű motívum az S1 doménen található, amely súlyos felnőttkori COVID-19 és MIS-C esetén jelentkezik. Ez megmagyarázza, hogy miért bővül a T-sejt receptor béta variábilis gén (TRBV) 11-2, vírusos antigenémiával együtt.

A tanulmány nemcsak a MIS-C lehetséges és hihető mechanizmusát írja le, de jelzi a zonulin-mérés lehetséges hasznosságát a SARS-CoV-2-vel fertőzött gyermekeknél, mint monitoring eszköz a MIS-C kockázatának kitett személyek azonosítására.

Ez egyben „ bizonyíték arra a felfogásra, hogy a zonulin antagonizmus közvetlenül csökkenti a SARS-CoV-2 antigenémiát a citokin vihar csökkentésével és az azt követő klinikai javulással egyetlen betegnél . ”

A larazotid magas biztonsági tartalékkal rendelkezik, és a 3. fázisú kísérleteken esik át a rezisztens cöliákia kezelésére, gyulladásos bélbetegség. Használata 90% -kal csökkent a vérben lévő tüske antigén szintjét, a gyulladás jelentős javulásával, láz és általános betegségek.

A bél permeabilitását csökkentő további terápiák hasznosak lehetnek ennek az állapotnak a megelőzésében vagy kezelésében.

• A Hollings Rákközpont kutatója megnyeri a Melanoma Research Alliance ösztöndíjat
• Luminalis és fistulizáló Crohns -betegségben szenvedő betegeknél a biológiai szerek korai használata javasolt