Un nouveau papier dans le Journal d'investigation clinique rapporte que cette condition est due à des dommages à l'intestin, médiée par une diminution de la protéine appelée zonuline, qui est responsable de l'intégrité de la barrière épithéliale intestinale. Des niveaux réduits de zonuline sont trouvés dans plusieurs conditions inflammatoires et auto-immunes.
Étude :Le syndrome inflammatoire multisystémique chez les enfants est provoqué par la perte de la barrière muqueuse intestinale dépendante de la zonuline. Crédit d'image :Exploser/Shutterstock MIS-C présente une fièvre persistante, douleur abdominale, nausées et/ou vomissements, taux élevés de cytokines, et une mauvaise fonction cardiaque, entraînant parfois un choc cardiogénique. En réalité, 80% des patients présentent des symptômes de problèmes cardiaques. La cause reste inconnue, ajoutant un grand intérêt aux conclusions de la présente étude.
Des chercheurs antérieurs ont découvert que le virus possède un domaine de type superantigène sur la protéine de pointe, près du site de clivage S1/S2, déclenchant une inflammation large et intense. Cela explique pourquoi les monocytes et les phagocytes sont augmentés en nombre, ainsi que des niveaux de cytokines dérégulés et une activation excessive des cellules T, ainsi que des marqueurs inflammatoires anormalement élevés, tous associés à l'expansion des immunoglobulines.
Des études chez l'adulte indiquent que l'intestin est un site fertile pour l'infection par le SAR-CoV-2, lequel, quand sévère, conduit à une composition anormale du microbiome intestinal et à la rupture de la barrière épithéliale intestinale pour activer l'inflammation systémique.
L'étude a porté sur 100 enfants, dont environ un quart avait un COVID-19 aigu, et un cinquième avait MIS-C. Plus de la moitié étaient des témoins sains. Les patients MIS-C ont signalé trois jours (durée médiane) de symptômes aigus de MIS-C à la suite d'une infection antérieure par le virus.
L'écart médian entre l'infection et le MIS-C était de 26 jours. Près de 90 % de ces patients présentaient des symptômes intestinaux, mais seulement un peu plus d'un quart des personnes atteintes de COVID-19 aigu.
Tous les participants ont fait examiner leurs selles par amplification en chaîne par transcriptase inverse-polymérase (PCR) pour la présence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). En outre, les taux de zonuline ont été évalués dans le plasma.
Même à ce stade avancé, les échantillons d'intestin de patients MIS-C ont montré la présence d'ARN viral à 1,5x10 2 - 2.5x10 7 Copies d'ARN/mL. Les niveaux de zonuline étaient élevés, tout comme la protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LBP) et les concentrations de CD14 soluble. Ces derniers sont des marqueurs qui montrent que les microbes traversaient la barrière intestinale.
Le fait que la translocation microbienne ait été détectée chez ces patients tend à soutenir la fuite des antigènes du SRAS-CoV-2 comme base de la tempête de cytokines qui déclenche le MIS-C. D'autres affections associées à une fuite microbienne dans le sang présentent des symptômes distincts non observés chez ces patients.
Aucun de ces marqueurs n'était élevé en cas de COVID-19 aigu, soutenant l'opinion selon laquelle la présence du virus affectait l'intégrité des jonctions serrées à l'intérieur de la membrane.
Les niveaux plasmatiques des antigènes du SRAS-CoV-2 ont également été mesurés, ainsi que des marqueurs immunologiques. Cela a montré que, En effet, les composants viraux traversent la barrière intestinale pour provoquer une inflammation.
Les superantigènes sont capables d'éviter que des récepteurs spécifiques des cellules T provoquent une réaction excessive de ces récepteurs de manière généralisée.
L'intestin est la source probable des antigènes viraux et la raison de l'activation immunitaire dans le MIS-C. La plupart de ces patients présentaient des symptômes intestinaux très sévères. Ces résultats justifient des études tissulaires pour confirmer la présence d'une infection par le SRAS-CoV-2 dans l'intestin pendant des semaines après l'infection.
L'infection chronique de l'intestin par ce virus a entraîné la libération de zonuline, indiquant le relâchement des jonctions serrées et une perméabilité intestinale accrue, ou « intestin qui fuit ». Cela a conduit à la fuite de niveaux excessifs d'antigènes du SRAS-CoV-2 dans la circulation sanguine, induisant une inflammation systémique intense se manifestant sous forme de MIS-C.
Les patients ont montré des anticorps contre la pointe, à savoir, Immunoglobuline IgM, IgG, et des sous-ensembles d'IgA, montrant qu'ils subissaient toujours une exposition muqueuse au virus, dans l'intestin, en particulier contre le pic et ses protéines de domaine S1. Cette augmentation soutenue mais surprenante des anticorps IgA et IgG dirigés contre l'antigène de pointe soutient la théorie selon laquelle le MIS-C est dû à l'exposition antigénique continue et à l'inflammation.
Les titres élevés d'anticorps IgG, cependant, n'a pas éliminé le virus et semble avoir une faible capacité de neutralisation. Cela explique pourquoi des niveaux élevés d'antigènes étaient détectables chez les enfants atteints de MIS-C, indiquant des réponses neutralisantes inefficaces.
Chez les adultes, inversement, COVID-19 aigu s'accompagne d'une séroconversion rapide, ce qui entraîne une clairance virale.
Finalement, un patient atteint de MIS-C a été traité avec un antagoniste de la zonuline appelé larazotide pour visualiser les effets sur les antigènes du SRAS-CoV-2 dans le sang et la réponse clinique globale.
L'enfant traité par le larazotide avait de multiples problèmes médicaux et avait des antécédents de COVID-19 sévère avec insuffisance respiratoire et arrêt cardiaque. Un mois plus tard, le patient a développé des signes de MIS-C, ne pas montrer d'amélioration avec les stéroïdes ni les immunoglobulines intraveineuses (IVIG).
Des titres élevés d'ARN viral étaient présents dans les selles, ainsi que des pics d'antigènes dans le plasma même deux semaines après le début de ces agents.
Le traitement au larazotide a entraîné une réduction spectaculaire des antigènes viraux, marqueurs inflammatoires et paramètres cliniques, par rapport à l'inefficacité des stéroïdes ou des IgIV.
" Dans MIS-C, la perte de jonctions serrées gastro-intestinales dépendante de la zonuline entraîne une antigénémie SARS-CoV-2 . " Des niveaux accrus d'anticorps inflammatoires semblent être induits par les niveaux élevés d'antigène dans le plasma, qui sont dues à la perméabilité intestinale anormale.
Cette étude est la première fois que des antigènes viraux ont été signalés dans MIS-C, principalement des pointes et des protéines S1. Chez les adultes atteints d'insuffisance respiratoire liée au COVID-19, les antigènes de la nucléocapside et S1 sont généralement prédominants dans le plasma. Les différents antigènes identifiés dans ces deux affections inflammatoires sévères à la suite d'une infection par le SRAS-CoV-2 peuvent mettre en évidence des caractéristiques sous-jacentes distinctives de ces complications.
Il est à noter que le motif de type superantigène est sur le domaine S1, qui est élevé dans le COVID-19 adulte sévère et dans le MIS-C. Cela explique pourquoi le gène variable bêta du récepteur des cellules T (TRBV)11-2 est développé, avec l'antigénémie virale.
L'étude décrit non seulement un mécanisme possible et plausible pour le MIS-C, mais indique l'utilité potentielle de la mesure de la zonuline chez les enfants infectés par le SRAS-CoV-2 en tant qu'outil de surveillance pour identifier les personnes à risque de MIS-C.
Il sert également de " preuve de concept que l'antagonisme de la zonuline réduit directement l'antigénémie du SRAS-CoV-2 avec réduction de la tempête de cytokines et amélioration clinique ultérieure chez un seul patient . "
Le larazotide a une marge de sécurité élevée et fait l'objet d'essais de phase 3 pour le traitement de la maladie cœliaque résistante, une maladie intestinale inflammatoire. Son utilisation a entraîné une baisse de 90 % des niveaux d'antigène de pointe dans le sang, avec une amélioration significative de l'inflammation, fièvre et maladie générale.
D'autres thérapies qui réduisent la perméabilité intestinale pourraient être utiles pour prévenir ou traiter cette maladie.
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