Un nuovo giornale in Journal of Clinical Investigation riferisce che questa condizione è dovuta a danni all'intestino, mediata da una diminuzione della proteina chiamata zonulina, responsabile dell'integrità della barriera epiteliale intestinale. Livelli ridotti di zonulina si trovano in diverse condizioni infiammatorie e autoimmuni.
Studio:la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini è causata dalla perdita zonulina-dipendente della barriera della mucosa intestinale. Credito di immagine:Esplodi/Shutterstock MIS-C si presenta con febbre persistente, dolore addominale, nausea e/o vomito, alti livelli di citochine, e scarsa funzionalità cardiaca, a volte portando a shock cardiogeno. Infatti, L'80% dei pazienti presenta sintomi di problemi cardiaci. La causa rimane sconosciuta, aggiungendo un forte interesse ai risultati dello studio attuale.
Ricercatori precedenti hanno scoperto che il virus ha un dominio simile al superantigene sulla proteina spike, vicino al sito di scissione S1/S2, innescando un'infiammazione ampia e intensa. Questo spiega perché monociti e fagociti sono aumentati di numero, insieme a livelli di citochine disregolati e eccessiva attivazione delle cellule T, così come marcatori infiammatori anormalmente elevati, tutti associati all'espansione delle immunoglobuline.
Gli studi sugli adulti indicano che l'intestino è un sito fertile per l'infezione da SARs-CoV-2, quale, quando grave, porta a una composizione anormale del microbioma intestinale e alla rottura della barriera epiteliale intestinale per attivare l'infiammazione sistemica.
Lo studio ha incluso 100 bambini, di cui circa un quarto era affetto da COVID-19 acuto, e un quinto aveva MIS-C. Più della metà erano controlli sani. I pazienti MIS-C hanno riportato tre giorni (durata media) di sintomi acuti di MIS-C a seguito di una precedente infezione con il virus.
Il divario mediano tra infezione e MIS-C era di 26 giorni. Quasi il 90% di questi pazienti aveva sintomi intestinali, ma solo poco più di un quarto di quelli con COVID-19 acuto.
Tutti i partecipanti hanno esaminato le feci mediante reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (PCR) per la presenza della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Inoltre, i livelli di zonulina sono stati valutati nel plasma.
Anche in questa fase avanzata, i campioni di intestino di pazienti con MIS-C hanno mostrato la presenza di RNA virale a 1,5x10 2 - 2,5x10 7 Copie di RNA/mL. I livelli di zonulina erano alti, così come la proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP) e le concentrazioni solubili di CD14. Questi ultimi sono marcatori che mostrano che i microbi stavano attraversando la barriera intestinale.
Il fatto che la traslocazione microbica sia stata rilevata in questi pazienti tende a supportare la fuoriuscita di antigeni SARS-CoV-2 come base per la tempesta di citochine che innesca MIS-C. Altre condizioni associate alla fuoriuscita di microbi nel sangue mostrano sintomi distinti non osservati in questi pazienti.
Nessuno di questi marcatori era alto nel COVID-19 acuto, sostenendo l'opinione che la presenza del virus influisca sull'integrità della giunzione stretta all'interno della membrana.
Sono stati misurati anche i livelli plasmatici degli antigeni SARS-CoV-2, insieme a marcatori immunologici. Ciò ha dimostrato che, infatti, componenti virali attraversano la barriera intestinale per causare infiammazione.
I superantigeni sono in grado di evitare che specifici recettori delle cellule T provochino la reazione eccessiva di questi recettori in modo ampio.
L'intestino è la probabile fonte degli antigeni virali e la ragione dell'attivazione immunitaria in MIS-C. La maggior parte di questi pazienti aveva sintomi intestinali molto gravi. Questi risultati giustificano studi basati sui tessuti per confermare la presenza di infezione da SARS-CoV-2 nell'intestino per settimane dopo l'infezione.
L'infezione cronica dell'intestino con questo virus ha portato al rilascio di zonulina, indicando l'allentamento delle giunzioni strette e l'aumento della permeabilità intestinale, o "intestino che perde". Ciò ha portato alla fuga di livelli eccessivi di antigeni SARS-CoV-2 nel flusso sanguigno, inducendo un'intensa infiammazione sistemica che si manifesta come MIS-C.
I pazienti hanno mostrato anticorpi contro lo spike, vale a dire, Immunoglobuline IgM, IgG, e sottoinsiemi di IgA, mostrando che erano ancora in fase di esposizione della mucosa al virus, dentro l'intestino, specialmente contro lo spike e le sue proteine del dominio S1. Questo aumento sostenuto ma sorprendente degli anticorpi IgA e IgG contro l'antigene spike supporta la teoria che MIS-C è dovuta all'esposizione e all'infiammazione antigeniche in corso.
Gli alti titoli di anticorpi IgG, però, non ha eliminato il virus e sembra avere una scarsa capacità neutralizzante. Questo spiega perché alti livelli di antigene erano rilevabili nei bambini con MIS-C, indicando risposte neutralizzanti inefficaci.
Negli adulti, al contrario, COVID-19 acuto è accompagnato da una rapida sieroconversione, che si traduce in clearance virale.
Finalmente, un paziente con MIS-C è stato trattato con un antagonista della zonulina chiamato larazotide per visualizzare gli effetti sugli antigeni SARS-CoV-2 nel sangue e la risposta clinica complessiva.
Il bambino trattato con larazotide aveva molteplici problemi medici e aveva una storia di grave COVID-19 con insufficienza respiratoria e arresto cardiaco. Un mese dopo, il paziente ha sviluppato segni di MIS-C, non riuscendo a mostrare miglioramento con steroidi né immunoglobuline per via endovenosa (IVIG).
Nelle feci erano presenti titoli di RNA virale elevati, così come antigeni di picco nel plasma anche due settimane dopo l'inizio di questi agenti.
Il trattamento con larazotide ha portato a una drastica riduzione degli antigeni virali, marcatori infiammatori e parametri clinici, rispetto all'inefficacia di steroidi o IVIG.
“ In MIS-C, la perdita zonulina-dipendente delle giunzioni strette gastrointestinali provoca antigenemia SARS-CoV-2 .” L'aumento dei livelli di anticorpi infiammatori sembra essere indotto dagli alti livelli di antigene nel plasma, che sono dovute alla permeabilità intestinale anormale.
Questo studio è la prima volta che gli antigeni virali sono stati riportati in MIS-C, principalmente spike e proteine S1. Negli adulti con insufficienza respiratoria correlata a COVID-19, nucleocapside e antigeni S1 sono tipicamente prominenti nel plasma. I diversi antigeni identificati in queste due gravi condizioni infiammatorie a seguito dell'infezione da SARS-CoV-2 possono evidenziare caratteristiche sottostanti distintive in queste complicanze.
È interessante notare che il motivo simile al superantigene è sul dominio S1, che viene allevato negli adulti gravi COVID-19 e in MIS-C. Questo spiega perché il gene variabile beta del recettore delle cellule T (TRBV)11-2 è espanso, insieme ad antigenemia virale.
Lo studio non solo descrive un meccanismo possibile e plausibile per MIS-C, ma indica la potenziale utilità della misurazione della zonulina nei bambini con infezione da SARS-CoV-2 come strumento di monitoraggio per identificare quelli a rischio di MIS-C.
Serve anche come “ prova del concetto che l'antagonismo della zonulina riduce direttamente l'antigenemia SARS-CoV-2 con l'abbattimento della tempesta di citochine e il successivo miglioramento clinico in un singolo paziente .”
Larazotide ha un alto margine di sicurezza ed è in fase di sperimentazione di fase 3 per il trattamento della celiachia resistente, una condizione infiammatoria intestinale. Il suo uso ha portato a un calo del 90% dei livelli di antigene nel sangue, con un significativo miglioramento dell'infiammazione, febbre e malattie generali.
Ulteriori terapie che riducono la permeabilità intestinale potrebbero essere utili nella prevenzione o nel trattamento di questa condizione.
Il microbioma polmonare prevede la gravità della malattia da COVID-19
I ricercatori usano la terapia fagica per trattare con successo la malattia epatica alcolica
I batteri dell'acido lattico e i batteri intestinali contribuiscono ai benefici per la salute della segale,
È improbabile che i cani domestici trasmettano SARS-CoV-2,
I grandi fagi appena scoperti offuscano il confine tra vita e non vita
Il rischio di cancro esofageo potrebbe essere ridotto da esomeprazolo e aspirina a basso dosaggio
COVID-19:come si presenta la malattia
Con laumento delle informazioni sulla malattia COVID-19 raccolte in prima persona, si sta formando un quadro più accurato delle caratteristiche cliniche. Come si presenta il COVID-19 Quindi come i
Nuovo modello per il trapianto di microbioma vaginale
La vaginosi batterica è una condizione che colpisce migliaia di donne in tutto il mondo, ed è associato non solo a sintomi vaginali, ma anche a complicanze legate alla gravidanza, tra cui travaglio pr
I batteri intestinali possono predire il rischio di ipertensione polmonare
Un team di ricercatori ha scoperto che la microflora dei batteri nellintestino degli esseri umani potrebbe contribuire allo sviluppo dellipertensione arteriosa polmonare (PAH). Lo studio intitolato, P