Ein neues Papier im Journal of Clinical Investigation berichtet, dass dieser Zustand auf eine Schädigung des Darms zurückzuführen ist, Vermittelt durch eine Abnahme des Proteins Zonulin, die für die Integrität der Darmepithelbarriere verantwortlich ist. Reduzierte Zonulinspiegel werden bei mehreren entzündlichen und Autoimmunerkrankungen gefunden.
Studie:Das Multisystem-Entzündungssyndrom bei Kindern wird durch den Zonulin-abhängigen Verlust der Darmschleimhautbarriere vorangetrieben. Bildquelle:Explode / Shutterstock MIS-C präsentiert sich mit anhaltendem Fieber, Bauchschmerzen, Übelkeit und/oder Erbrechen, hohe Zytokinspiegel, und schlechte Herzfunktion, manchmal zu einem kardiogenen Schock führen. Eigentlich, 80% der Patienten haben Symptome von Herzproblemen. Die Ursache bleibt unbekannt, den Ergebnissen der aktuellen Studie ein starkes Interesse zu verleihen.
Frühere Forscher entdeckten, dass das Virus eine Superantigen-ähnliche Domäne auf dem Spike-Protein hat. in der Nähe der S1/S2-Spaltungsstelle, eine breite und intensive Entzündung auslösen. Dies erklärt, warum die Zahl der Monozyten und Phagozyten erhöht ist, zusammen mit fehlregulierten Zytokinspiegeln und übermäßiger T-Zell-Aktivierung, sowie abnormal erhöhte Entzündungsmarker, alle mit der Immunglobulinexpansion verbunden.
Studien an Erwachsenen weisen darauf hin, dass der Darm ein fruchtbarer Ort für eine SARs-CoV-2-Infektion ist. welcher, wenn schwer, führt zu einer abnormalen Zusammensetzung des Darmmikrobioms und zum Zusammenbruch der Darmepithelbarriere, um systemische Entzündungen zu aktivieren.
Die Studie umfasste 100 Kinder, von denen etwa ein Viertel akutes COVID-19 hatte, und ein Fünftel hatte MIS-C. Über die Hälfte waren gesunde Kontrollen. Die MIS-C-Patienten berichteten über drei Tage (mediane Dauer) akuter MIS-C-Symptome nach einer früheren Infektion mit dem Virus.
Die mediane Lücke zwischen Infektion und MIS-C betrug 26 Tage. Fast 90 % dieser Patienten hatten Darmsymptome, aber nur etwas mehr als ein Viertel derjenigen mit akutem COVID-19.
Bei allen Teilnehmern wurde der Stuhl mittels reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf das Vorliegen des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) untersucht. Zusätzlich, Die Zonulinspiegel wurden im Plasma bestimmt.
Auch in diesem späten Stadium die Darmproben von MIS-C-Patienten zeigten das Vorhandensein von viraler RNA bei 1,5x10 2 - 2,5x10 7 RNA-Kopien/ml. Zonulinspiegel waren hoch, ebenso wie Lipopolysaccharid-bindendes Protein (LBP) und lösliche CD14-Konzentrationen. Letztere sind Marker, die zeigen, dass Mikroben die Darmbarriere überqueren.
Die Tatsache, dass bei diesen Patienten eine mikrobielle Translokation nachgewiesen wurde, spricht tendenziell für das Austreten von SARS-CoV-2-Antigenen als Grundlage für den Zytokinsturm, der MIS-C auslöst. Andere Zustände, die mit einem mikrobiellen Austreten in das Blut verbunden sind, zeigen deutliche Symptome, die bei diesen Patienten nicht beobachtet wurden.
Keiner dieser Marker war bei akutem COVID-19 hoch. unterstützt die Ansicht, dass die Anwesenheit des Virus die Integrität der Tight Junction innerhalb der Membran beeinflusst.
Auch die Plasmaspiegel von SARS-CoV-2-Antigenen wurden gemessen. zusammen mit immunologischen Markern. Dies zeigte, dass in der Tat, virale Komponenten passieren die Darmbarriere, um eine Entzündung zu verursachen.
Superantigene sind in der Lage, spezifische T-Zell-Rezeptoren zu umgehen, um die Überreaktion dieser Rezeptoren auf breiter Basis zu verursachen.
Der Darm ist die wahrscheinliche Quelle der viralen Antigene und der Grund für die Immunaktivierung bei MIS-C. Die meisten dieser Patienten hatten sehr schwere Darmsymptome. Diese Ergebnisse rechtfertigen gewebebasierte Studien, um das Vorhandensein einer SARS-CoV-2-Infektion im Darm für Wochen nach der Infektion zu bestätigen.
Eine chronische Infektion des Darms mit diesem Virus führte zur Freisetzung von Zonulin, weist auf eine Lockerung von Tight Junctions und eine erhöhte Darmpermeabilität hin, oder „Leaky Gut“. Dies führte dazu, dass übermäßig viele SARS-CoV-2-Antigene in den Blutkreislauf gelangten. Induzieren einer intensiven systemischen Entzündung, die sich als MIS-C manifestiert.
Die Patienten zeigten Antikörper gegen den Spike, nämlich, Immunglobulin IgM, IgG, und IgA-Untergruppen, zeigt, dass sie noch immer dem Virus auf der Schleimhaut ausgesetzt waren, im Darm, insbesondere gegen den Spike und seine S1-Domänenproteine. Dieser anhaltende, aber überraschende Anstieg der IgA- und IgG-Antikörper gegen das Spike-Antigen unterstützt die Theorie, dass MIS-C auf eine anhaltende Antigenexposition und Entzündung zurückzuführen ist.
Die hohen Titer von IgG-Antikörpern, jedoch, klärte das Virus nicht und schien eine schlechte Neutralisationskapazität zu haben. Dies erklärt, warum bei Kindern mit MIS-C hohe Antigenspiegel nachweisbar waren. zeigt ineffektive neutralisierende Reaktionen an.
Bei Erwachsenen, umgekehrt, akutes COVID-19 wird von einer schnellen Serokonversion begleitet, was zu einer viralen Clearance führt.
Schließlich, ein Patient mit MIS-C wurde mit einem Zonulin-Antagonisten namens Larazotid behandelt, um die Auswirkungen auf SARS-CoV-2-Antigene im Blut und das klinische Gesamtansprechen zu visualisieren.
Das mit Larazotid behandelte Kind hatte mehrere medizinische Probleme und hatte eine Vorgeschichte von schwerem COVID-19 mit Atemversagen und Herzstillstand. Einen Monat später, der Patient entwickelte Anzeichen von MIS-C, keine Verbesserung mit Steroiden oder intravenösen Immunglobulinen (IVIG).
Im Stuhl waren hohe virale RNA-Titer vorhanden, sowie Spike-Antigene im Plasma sogar zwei Wochen nach Beginn dieser Mittel.
Die Behandlung mit Larazotid führte zu einer dramatischen Verringerung der viralen Antigene, Entzündungsmarker und klinische Parameter, verglichen mit der Unwirksamkeit von Steroiden oder IVIG.
“ In MIS-C, Zonulin-abhängiger Verlust von gastrointestinalen Tight Junctions führt zu SARS-CoV-2-Antigenämie .“ Erhöhte Spiegel von Entzündungsantikörpern scheinen durch die hohen Antigenspiegel im Plasma induziert zu werden. die auf die abnorme Darmpermeabilität zurückzuführen sind.
Diese Studie ist das erste Mal, dass über virale Antigene bei MIS-C berichtet wurde. meist Spike- und S1-Protein. Bei Erwachsenen mit COVID-19-bedingter Ateminsuffizienz, Nukleokapsid- und S1-Antigene sind typischerweise im Plasma prominent. Die verschiedenen Antigene, die bei diesen beiden schweren entzündlichen Erkrankungen nach einer SARS-CoV-2-Infektion identifiziert wurden, können charakteristische zugrunde liegende Merkmale dieser Komplikationen hervorheben.
Es ist bemerkenswert, dass sich das Superantigen-ähnliche Motiv auf der S1-Domäne befindet, die bei schwerem COVID-19 bei Erwachsenen und bei MIS-C auftritt. Dies erklärt, warum das beta-variable Gen (TRBV)11-2 des T-Zell-Rezeptors erweitert wird. zusammen mit viraler Antigenämie.
Die Studie beschreibt nicht nur einen möglichen und plausiblen Mechanismus für MIS-C, weist jedoch auf den potenziellen Nutzen der Zonulin-Messung bei SARS-CoV-2-infizierten Kindern als Überwachungsinstrument hin, um diejenigen mit MIS-C-Risiko zu identifizieren.
Es dient auch als „ Beweis des Konzepts, dass der Zonulin-Antagonismus die SARS-CoV-2-Antigenämie direkt reduziert, mit Abklingen des Zytokinsturms und anschließender klinischer Verbesserung bei einem einzigen Patienten .“
Larazotid hat eine hohe Sicherheitsmarge und befindet sich in Phase-3-Studien zur Behandlung der resistenten Zöliakie, eine entzündliche Darmerkrankung. Seine Anwendung führte zu einem Rückgang der Spike-Antigenspiegel im Blut um 90 %, mit deutlicher Verbesserung der Entzündung, Fieber und allgemeine Krankheit.
Weitere Therapien, die die Darmpermeabilität reduzieren, könnten bei der Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung nützlich sein.
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