Een nieuwe krant in de Tijdschrift voor klinisch onderzoek meldt dat deze aandoening te wijten is aan schade aan de darm, gemedieerd door een afname van het eiwit zonuline genaamd, die verantwoordelijk is voor de integriteit van de darmepitheelbarrière. Verlaagde zonulinespiegels worden gevonden bij verschillende inflammatoire en auto-immuunziekten.
Studie:Multisysteem-inflammatoir syndroom bij kinderen wordt veroorzaakt door zonuline-afhankelijk verlies van de darmmucosale barrière. Afbeelding tegoed:exploderen / Shutterstock MIS-C presenteert zich met aanhoudende koorts, buikpijn, misselijkheid en/of braken, hoge cytokineniveaus, en een slechte hartfunctie, soms leidend tot cardiogene shock. In feite, 80% van de patiënten heeft symptomen van hartproblemen. De oorzaak blijft onbekend, het toevoegen van krachtige interesse aan de bevindingen van de huidige studie.
Eerdere onderzoekers ontdekten dat het virus een superantigeen-achtig domein heeft op het spike-eiwit, nabij de S1/S2 splitsingsplaats, veroorzaakt een brede en intense ontsteking. Dit verklaart waarom monocyten en fagocyten in aantal toenemen, samen met ontregelde cytokineniveaus en overmatige T-celactivering, evenals abnormaal verhoogde ontstekingsmarkers, allemaal geassocieerd met uitbreiding van immunoglobuline.
Studies bij volwassenen geven aan dat de darm een vruchtbare plaats is voor SARs-CoV-2-infectie, die, wanneer ernstig, leidt tot een abnormale samenstelling van het darmmicrobioom en de afbraak van de darmepitheelbarrière om systemische ontsteking te activeren.
De studie omvatte 100 kinderen, waarvan ongeveer een kwart acute COVID-19 had, en een vijfde had MIS-C. Meer dan de helft waren gezonde controles. De MIS-C-patiënten rapporteerden drie dagen (mediane duur) van acute MIS-C-symptomen na een eerdere infectie met het virus.
De mediane kloof tussen infectie en MIS-C was 26 dagen. Bijna 90% van deze patiënten had darmklachten, maar slechts iets meer dan een kwart van degenen met acute COVID-19.
Alle deelnemers hebben hun ontlasting laten onderzoeken door middel van een reverse transcriptase-polymerase kettingreactie (PCR) op de aanwezigheid van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). In aanvulling, zonulinespiegels werden beoordeeld in plasma.
Zelfs in dit late stadium de darmmonsters van MIS-C-patiënten toonden de aanwezigheid van viraal RNA bij 1,5x10 2 - 2,5x10 7 RNA-kopieën/ml. Zonulinespiegels waren hoog, evenals lipopolysaccharide-bindend eiwit (LBP) en oplosbare CD14-concentraties. Deze laatste zijn markers die aantonen dat microben de darmbarrière passeerden.
Het feit dat bij deze patiënten microbiële translocatie werd gedetecteerd, ondersteunt de lekkage van SARS-CoV-2-antigenen als de basis voor de cytokinestorm die MIS-C veroorzaakt. Andere aandoeningen die verband houden met microbiële lekkage in het bloed vertonen duidelijke symptomen die bij deze patiënten niet worden gezien.
Geen van deze markers was hoog bij acute COVID-19, ondersteuning van de opvatting dat de aanwezigheid van het virus de integriteit van de tight junction binnen het membraan aantastte.
Plasmaspiegels van SARS-CoV-2-antigenen werden ook gemeten, samen met immunologische markers. Dit toonde aan dat, inderdaad, virale componenten passeren de darmbarrière om ontstekingen te veroorzaken.
Superantigenen zijn in staat om specifieke T-celreceptoren te vermijden om de overreactie van deze receptoren op een brede manier te veroorzaken.
De darm is de waarschijnlijke bron van de virale antigenen en de reden voor de immuunactivering in MIS-C. De meeste van deze patiënten hadden zeer ernstige darmklachten. Deze bevindingen rechtvaardigen op weefsel gebaseerde studies om de aanwezigheid van SARS-CoV-2-infectie in de darmen weken na infectie te bevestigen.
Chronische infectie van de darm met dit virus leidde tot het vrijkomen van zonuline, wat wijst op het losraken van tight junctions en verhoogde darmpermeabiliteit, of ‘lekkende darm’. Dit leidde tot het ontsnappen van buitensporige niveaus van SARS-CoV-2-antigenen in de bloedbaan, het induceren van intense systemische ontsteking die zich manifesteert als MIS-C.
De patiënten vertoonden antilichamen tegen de piek, namelijk, Immunoglobuline IgM, IgG, en IgA-subsets, waaruit blijkt dat ze nog steeds mucosale blootstelling aan het virus ondergingen, in de darm, vooral tegen de spike en zijn S1-domeineiwitten. Deze aanhoudende maar verrassende stijging van IgA- en IgG-antilichamen tegen het spike-antigeen ondersteunt de theorie dat MIS-C te wijten is aan voortdurende blootstelling aan antigenen en ontsteking.
De hoge titers van IgG-antilichamen, echter, heeft het virus niet verwijderd en lijkt een slecht neutraliserend vermogen te hebben. Dit verklaart waarom hoge antigeenniveaus detecteerbaar waren bij kinderen met MIS-C, wijst op ineffectieve neutraliserende reacties.
Bij volwassenen, omgekeerd, acute COVID-19 gaat gepaard met snelle seroconversie, wat resulteert in virale klaring.
Eindelijk, één patiënt met MIS-C werd behandeld met een zonuline-antagonist genaamd larazotide om de effecten op SARS-CoV-2-antigenen in het bloed en de algehele klinische respons te visualiseren.
Het met larazotide behandelde kind had meerdere medische problemen en had een voorgeschiedenis van ernstige COVID-19 met ademhalingsfalen en hartstilstand. Een maand later, de patiënt ontwikkelde tekenen van MIS-C, geen verbetering laten zien met steroïden of intraveneuze immunoglobulinen (IVIG).
Hoge virale RNA-titers waren aanwezig in de ontlasting, evenals spike-antigenen in plasma zelfs twee weken nadat deze middelen waren gestart.
Behandeling met larazotide leidde tot een dramatische vermindering van virale antigenen, ontstekingsmarkers en klinische parameters, vergeleken met de ineffectiviteit van steroïden of IVIG.
“ In MIS-C, zonuline-afhankelijk verlies van gastro-intestinale tight junctions resulteert in SARS-CoV-2-antigenemie .” Verhoogde niveaus van inflammatoire antilichamen lijken te worden geïnduceerd door de hoge antigeenniveaus in plasma, die te wijten zijn aan de abnormale darmpermeabiliteit.
Deze studie is de eerste keer dat virale antigenen zijn gerapporteerd in MIS-C, meestal spike en S1-eiwit. Bij volwassenen met COVID-19-gerelateerd ademhalingsfalen, nucleocapside- en S1-antigenen zijn typisch prominent aanwezig in plasma. De verschillende antigenen die zijn geïdentificeerd in deze twee ernstige ontstekingsaandoeningen na SARS-CoV-2-infectie, kunnen onderscheidende onderliggende kenmerken van deze complicaties benadrukken.
Het is opmerkelijk dat het superantigeenachtige motief zich op het S1-domein bevindt, die wordt opgewekt bij ernstige volwassen COVID-19 en bij MIS-C. Dit verklaart waarom het T-celreceptor beta-variabel gen (TRBV)11-2 is uitgebreid, samen met virale antigenemie.
De studie beschrijft niet alleen een mogelijk en plausibel mechanisme voor MIS-C, maar geeft het potentiële nut aan van zonulinemeting bij met SARS-CoV-2 geïnfecteerde kinderen als een monitoringinstrument om degenen met een risico op MIS-C te identificeren.
Het dient ook als een “ proof of concept dat zonuline-antagonisme direct SARS-CoV-2-antigenemie vermindert met vermindering van de cytokinestorm en daaropvolgende klinische verbetering bij een enkele patiënt .”
Larazotide heeft een hoge veiligheidsmarge en ondergaat fase 3-onderzoeken voor de behandeling van resistente coeliakie, een inflammatoire darmaandoening. Het gebruik ervan leidde tot een daling van 90% van de spike-antigeenspiegels in het bloed, met een significante verbetering van de ontsteking, koorts en algemene ziekte.
Verdere therapieën die de doorlaatbaarheid van de darm verminderen, kunnen nuttig zijn bij het voorkomen of behandelen van deze aandoening.
COVID-19-beperkingen hebben geleid tot een daling van 86 procent van het aantal norovirusinfecties in de VS,
Zijn op DNA gebaseerde diëten en gepersonaliseerde medische voeding de toekomst voor gewichtsverlies?
Xylitol en grapefruitzaadextract zijn veelbelovend bij het voorkomen van SARS-CoV-2-infectie,
Apoptose is een belangrijke mediator van pathogenese bij dierlijk coronavirusinfectie
Microplastic voor het eerst ontdekt in menselijk afval
Gedomesticeerde honden zullen waarschijnlijk SARS-CoV-2 niet overbrengen,
Studie beschrijft initiële baseline gezonde darmmicrobioom-database en overvloedprofiel
Een eerste baseline-database met gezond darmmicrobioom en abundantieprofiel wordt beschreven in een onderzoek dat op 11 september is gepubliceerd, 2019 in het open-access tijdschrift PLOS ONE door Cha
Onderzoek toont aan dat darmparasieten de ernst van COVID-19 verminderen
We leren elke dag meer over de ziekte van COVID-19. Volwassenen van elke leeftijd met bepaalde onderliggende medische aandoeningen lopen een verhoogd risico op een ernstige ziekte door het virus dat C
Nieuwe tool registreert en volgt de groei van het microbioom
Over de afgelopen jaren, het menselijk microbioom is enorm populair geworden vanwege zijn rol bij het vormgeven van iemands gezondheid. Het is essentieel voor de menselijke ontwikkeling, voeding, en i