em ERCC1, GSTs, TS e MTHFR prever os resultados clínicos de pacientes com câncer gástrico tratados com platina /quimioterapia à base de 5-FU: uma revisão sistemática
Abstract
Apesar polimorfismo genético em resposta a platina /5-Fu quimioterapia no câncer gástrico (GC) foi estudado, os dados relatados até agora são conflitantes e consideração crítica é necessária antes da tradução para o tratamento de GC.
Métodos
Foi realizada uma meta-análise de 20 estudos usando elegíveis para analisar polimorfismos de ERCC1, GSTs, TS e MTHFR em prever os resultados clínicos (índice de resposta, em geral sobrevivência e toxicidade) dos pacientes tratados com GC quimioterapia baseada em 5-FU platina /. A associação foi medida usando /relações aleatórias fixos efeito odds (OR) ou taxas de risco (HR), combinados com seus intervalos de confiança de 95% (IC) de acordo com a heterogeneidade dos estudos. A análise estatística foi realizada com o pacote de software STATA 9.0.
Resultados
Nenhuma associação significativa foi encontrada entre a taxa de resposta e polimorfismo genético no TS, MTHFR, ERCC1, GSTM1 e GSTP1. No entanto, a taxa de resposta foi maior no GSTT1 (+) em comparação com o genótipo GSTT1 (-) genótipo (T /T +: OR = 0,67, 95% CI: 0,47-0,97). No que respeita aos resultados a longo prazo, pudemos observar uma maior sobrevida global significativa dos TS 3R /3R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: HR = 1,29, 95% CI: 1,02-1,64] e GSTP1 GG /GA [(GG + AG) /AA: HR = 0,51, 95% CI: (0,39, 0,67)] genótipos. Além disso, a associação significativa foi demonstrada entre toxicidade e polimorfismo genético no TS, MTHFR e GSTP1 em estudos incluídos.
Conclusão
Polimorfismos de ERCC1, GSTs, TS e MTHFR estavam intimamente associados com os resultados clínicos dos pacientes tratados com GC platina quimioterapia /5-FU-base. Estudos com grande tamanho da amostra, utilizando o método de análises multi-variantes podem nos ajudar a dar dados mais convincentes sobre a associação putativa no futuro.
Palavras-chave
câncer de polimorfismo genético gástrica Quimioterapia Meta-análise de fundo Online em todo o mundo, câncer gástrico (GC) continua sendo uma das principais causas de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. A cirurgia é a principal modalidade de gestão em fase inicial e a doença localmente avançada. No entanto, mesmo após a gastrectomia, muitos pacientes recaída com a recorrência local ou metástases à distância [2]. Além disso, cerca de 20-30% dos pacientes têm doença inoperável no momento do diagnóstico. Portanto, a maioria dos pacientes precisa de uma terapia sistêmica em algum momento de sua doença.
Quimioterapia paliativa para GC avançada tem sido amplamente aceito como um tratamento padrão para várias décadas. E estudos recentes têm demonstrado que a quimioterapia adjuvante peri-operatório (pré ou pós-operatório) pode melhorar a sobrevivência ea qualidade de vida em pacientes com GC [3]; No entanto, a sobrevivência esperada para a doença avançada, é geralmente fraca (inferior a 1 ano). Até agora, 5-fluorouracilo (5-FU) e platina são as drogas mais comuns utilizados para GC tanto em adjuvante e configurações avançadas, embora não existem regimes de combinação convencionais [4]. Além disso, os resultados de eficácia para uma série de novos agentes (tais como paclitaxel, oxaliplatina e capecitabina) não demonstraram benefício clínico definitivo ou superioridade de medicamentos mais antigos em pacientes com GC avançada [5-7]; e, em alguns resultados da terapia em pacientes grave toxicidade, imprevisível sem qualquer resposta do tumor. Consequentemente, a fim de permitir que o discernimento dos pacientes nos quais uma terapia particular irá exercer um benefício real, é crucial para identificar os fatores relevantes para a resposta à fluorouracil /platina, bem como fatores de predisposição para o desenvolvimento de toxicidade grave. A este respeito, farmacogenética, um campo de pesquisa identificando herdou variabilidade genética que pode afetar os resultados do tratamento, poderia permitir que um regime de gestão sob medida que maximiza a resposta clínica ao limitar os efeitos adversos do tratamento [8, 9].
Um crescente corpo de evidências sugere que a variação inter-individual nas enzimas que metabolizam drogas e sistema de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) podem afetar a eficácia do fármaco anticancerígeno, influenciando o reparo do DNA ou a atividade das enzimas relacionadas [10]. Recentemente, muitos estudos conclui que os genes envolvidos na desintoxicação de ADN (glutationa S-transferases, GSTs) e reparação (excisão reparação transversal complementando um, ERCC1) controlar os efeitos de platina [11, 12], enquanto metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR) e timidilato -sintase (TS) estão associadas com o metabolismo do 5-FU [11, 13]. Apesar de polimorfismo genético em resposta a platina /quimioterapia 5-FU em GC tem sido relatada [14], os dados relatados até agora estão em conflito e consideração crítica é necessária antes da tradução para o tratamento de GC. Portanto, uma revisão sistemática é apenas necessário para fornecer uma abrangente e up-to-date visão geral a respeito de possíveis papéis para polimorfismos genéticos no tratamento GC.
Neste estudo, avaliou-se literaturas existentes e conduziu uma meta-análise para examinar polimorfismos de ERCC1, GSTs, TS e MTHFR em prever os resultados clínicos de pacientes tratados com GC platina /quimioterapia à base de 5-FU.
Métodos
estratégia de busca
Uma pesquisa assistida por computador do Pubmed /Medline e Embase era realizada para identificar artigos relevantes e disponíveis publicado, utilizando as seguintes palavras-chave: cancer /carcinoma /tumor /tumor /neoplasias, o câncer de estômago /carcinoma /tumor /tumor /neoplasia, polimorfismo /polimorfismos gástricas e quimioterapia. O limite superior da data de pesquisa não era limitada, e o limite inferior foi de janeiro de 2012. Ambos texto livre e de busca por palavras-chave MeSH foram empregados. A linguagem que os papéis foram escritos em não se restringiu. . Identificar mais estudos potencialmente relevantes, listas de referência dos estudos selecionados através de pesquisa eletrônica foram pesquisados
critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão desta meta-análise foram as seguintes: 1) GC patologicamente confirmado com uma lesão mensurável; 2) ausência de doença médica descontrolada concorrente; 3) doentes que receberam tratamento nenhum outro adjuvante, tal como radioterapia ou imunoterapia; 4) os resultados clínicos [taxa de resposta (RR), a sobrevida global (OS) ou toxicidade) sobre polimorfismos genéticos [ERCC1-118, GSTs (GSTM1, GSTP1-105 ou GSTT1), TS 5 'não traduzida região ou MTHFR-667] em pacientes tratados com GC platina quimioterapia à base de 5-FU /foram relatados
os critérios de exclusão foram:. 1) incluiu pacientes com carcinoma que não o estômago; 2) estudos in vitro; 3) estudos não eram de pesquisa original, como artigo de revisão; 4) platina /5-FU não foram incluídos nos regimes quimioterapêuticos. Foram incluídos literaturas com maior tamanho da amostra para publicações repetitivas
extração de dados
Dois autores (Zhen Wang e Jun-Qiang Chen) extraíram os dados independentemente de todos os estudos elegíveis que utilizam tabelas predefinidas, que incluiu itens da seguinte forma:. Primeiro autor, tempo de publicação, país e etnia dos pacientes, marcador molecular, tamanho da amostra, critérios de avaliação, regimes de quimioterapia e os resultados clínicos (RR, oS e toxicidade). Se necessário, os autores das literaturas originais foram contatados para dados disponíveis. Discordâncias foram resolvidas por consenso. Análise
Estatística
razões de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para OS foram obtidos a partir de cada estudo primário. No caso de os dados não foram registrados diretamente em relatórios preliminares, foi calculado HR e 95% CIs a partir das curvas de sobrevivência utilizando a metodologia publicada [15, 16]. As curvas de Kaplan-Meier de estudos incluídos foram lidos por Engauge digitador versão 2.11 (software livre baixado de http: //. sourceforge net). cálculo HR planilha foi baixado gratuitamente no http:.. //www trialsjournal com /content /complementar /1745-6215-8-16-S1 xls.. O odds ratio (OR) para RR e horas para OS foram calculados com base em um modelo de efeito fixo primeira usando STATA pacote 9.0. Heterogeneidade entre os estudos incluídos foi testada usando χ
2 de teste (considerados significativos se P Art < 0,10). Se heterogeneidades estavam presentes, uma das seguintes medidas foi utilizado para tentar explicá-los: (1) análise de subgrupo; (2) análise de sensibilidade; ou (3) modelo de efeito aleatório para meta-análise. Todos os valores
P eram dois lados e todos os ICs teve uma cobertura de probabilidade de dois lados de 95%.
Resultados da selecção Estudo e descrição
De acordo com a estratégia de busca a que se refere, um total de 224 literaturas foram cedidos: 130 em PubMed e 94 no EMBASE. Ao navegar pelos títulos e resumos, descobrimos que muitos artigos eram irrelevantes e alguns foram identificados duplicately, portanto, 69 artigos permaneceu para inclusão potencial e foram obtidos em versão de texto completo. Depois de analisar o texto completo, foram excluídos 49 literaturas. As principais razões para excluir os estudos foram os seguintes: tipo de estudo (artigos de revisão e estudos in vitro), os participantes (inclusão de pacientes com carcinoma que não o estômago), intervenções (exclusão de platina /5-FU nos esquemas quimioterápicos) e repetitivo publicação. Finalmente 20 estudos (2189 pacientes) foram considerados elegíveis para inclusão [11, 14, 17-34]. O processo de selecção estudo foi listada na Figura 1. A Figura 1 QUÓRUM fluxograma para estudos.
Entre os 20 estudos incluídos, o número de TS, MTHFR, ERCC1 e GSTs estudo do polimorfismo foi de 10 (952 pacientes), 9 (988 pacientes), 10 (1080 pacientes) e 10 (1.187 pacientes), respectivamente. O tamanho da amostra variou de 25 a 200 e o tempo de publicação foi de 2002 a 2011. Os participantes eram asiáticos e europeus. As principais características dos 20 estudos incluídos foram listadas na Tabela 1.Table 1 Características dos estudos incluídos na revisão sistemática
Estudo (referência)
Pacientes
marcador molecular
Origem (País)
critérios de avaliação
tamanho
Amostra
quimioterápico regimes
Outcomes
Goekkurt de 2006 [11]
doentes com doença avançada GC
TS, GSTs, MTHFR, ERCC1-118
Europeia (Alemanha) | RECIST
52
5-FU + cisplatina + leucovorin
RR e OS
Ruzzo de 2006 [14]
doentes com doença avançada GC
TS, GSTs, MTHFR, ERCC1-118
Europeia (Itália) | Outros
175
fluorouracil /cisplatina
RR e OS
Shim 2010 [17]
pacientes com recorrente ou metastático GC
GSTs
asiático (Coréia)
RECIST
200
Paclitaxel /docetaxel + cisplatina
RR e OS
parque de 2011 [18]
pacientes com GC metastático
ERCC1-118
asiática (Coreia)
RECIST
108
S-1 + cisplatina
RR e OS
Han 2010 [19]
Os pacientes com recorrentes ou GC metastáticos
TS, ERCC1-118
asiático (Coréia)
RECIST
38
5-FU + oxaliplatina
leucovorin + RR e OS
Stocker 2009 [20]
neoadjuvante quimioterapia para GC localmente avançado sem metástases à distância
ERCC1-118
Europeia (Alemanha) | Outros
178
cisplatina
leucovorin + RR 5-FU + e OS
Seo 2009 [21]
Os pacientes com recorrentes ou metastáticos GC
TS, GSTs, ERCC1-118
asiática (Coreia do Sul)
RECIST
94
5-FU + oxaliplatina /irinotecano
RR, OS e toxicidade
Liu 2011 [22]
pacientes com GC avançada
GSTs, ERCC1-118
asiático (China)
NR
126
5-FU + leucovorin + oxaliplatina
OS
Ott 2008 [23]
quimioterapia neoadjuvante para GC localmente avançado sem metástases à distância
GSTs
Europeia (Alemanha) | Outros
139
5-FU + leucovorin + cisplatina
RR e OS
Li 2010 [24]
pacientes com GC avançada
GSTs
asiática (China)
Outros
92
5-FU + oxaliplatina
RR, OS e toxicidade
Lu 2004 [25]
pacientes com GC avançada
MTHFR
asiático (China)
OMS
75
5-FU + leucovorin
RR e toxicidade
Huang 2009 [26]
pacientes com GC após a cirurgia curativa
GSTs, ERCC1-118
asiática (China)
NR
102
5-FU + leucovorin + oxaliplatina
OS
Shitara 2010 [27]
pacientes com GC inoperável
TS, MTHFR
asiático (Japão)
NR
132
5-Fu et al.
OS e toxicidade
Huang 2009 [28]
pacientes com GC após cirurgia curativa
TS, MTHFR
asiático (China)
NR
116
5-FU + leucovorina et al.
OS
Ishida de 2002 [29]
pacientes com GC após a cirurgia
TS
asiático (Japão)
NR
51
5-FU et al.
OS
Keam 2008 [30]
pacientes com recidiva ou GC metastático
GSTs, ERCC1-118
asiático (Coréia)
OMS
73
5-FU + oxaliplatina
leucovorin + RR e OS
Goekkurt 2009, [31 ]
doentes com doença avançada GC
TS, GSTs, MTHFR, ERCC1-118
Europeia (Alemanha) | Outros
134
5-FU + leucovorin + oxaliplatina /cisplatina
RR, OS e toxicidade
Ott 2006 [32]
quimioterapia neoadjuvante para pacientes com GC localmente avançados
TS, MTHFR
Europeia (Alemanha) | Outros
135
5- Fu + cisplatina
RR e OS
Ott 2011 [33]
quimioterapia neoadjuvante para pacientes com GC localmente avançado
MTHFR
Europeia (Alemanha) | Outros
144
5-FU + leucovorin + cisplatina
OS
Lee 2005 [34]
pacientes com GC avançados
TS, MTHFR
asiático (Coréia)
NR
25
5-Fu et al
OS
GC:. câncer gástrico; critérios de avaliação que foram descritos nos documentos originais;: Others NR: não apresentação de relatórios; RR: taxa de resposta; OS:. Sobrevida global
associação entre TS, o polimorfismo MTHFR e 5-Fu quimioterapia baseada
taxa de resposta (RR)
Cinco estudos (534 pacientes) relataram a associação entre TS polimorfismo e RR [11, 14, 19, 31, 32]. P
valor do teste de heterogeneidade foi 0,471 e foi utilizado um modelo de efeito fixo. A análise conjunta mostrou que não houve diferença significativa entre RR de pacientes com o genótipo 3R /3R e que de pacientes com a 2R /3R e genótipos 2R /2R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: OR = 0,92, 95% CI : 0,62-1,37]. Considerando que o RR pode ser influenciada pela etnia, critérios de avaliação e efeitos da quimioterapia, foi realizada análise de subgrupo. E não foi observada associação entre TS polimorfismo e RR usando o método de análise de subgrupo (Tabela 2). Tabela 2 A associação entre TS polimorfismo e os resultados clínicos
Study (referência)
RR (n /N)
OS (RH, 95% CI)
Toxicidade
Goekkurt de 2006 [11]
3R3R: 3/12; 2R2R + 2R3R: 9/32
NR
NR
Ruzzo de 2006 [14]
3R3R: 22/61; 2R2R + 2R3R: 48/114
NR
NR
Han 2010 [19]
3R3R: 16/28; 2R2R + 2R3R: 5/10
NR
NR
Seo 2009 [21]
NR
NR
NSS
Shitara 2010 [27]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,28 (0,85, 1,96)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,54 (0,879, 2,698)
NR
Ishida de 2002 [29]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,26 (0,81, 1,95)
NR
Goekkurt 2009 [31]
3R3R: 17/33; 2R2R + 2R3R: 35/101
NR
grau 3/4 leucopenia: P
= 0,047
Ott 2006 [32]
3R3R: 10/41; 2R2R + 2R3R: 23/94
2R2R /3R3R: 0,33 (0,22, 0,51); 2R3R /3R3R: 0,52 (0,37, 0,74)
NR
Lee 2005 [34]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,16 (0,68, 1,99)
NR
análise combinada (OR /AR, IC95%)
OR: (2R2R + 2R3R) /3R3R
(2R2R + 2R3R) /3R3R
___
total: 0,92 (0,62, 1,37);
total: 1,29 (1,02, 1,64)
RECIST subgrupos: 0,93 (0,33, 2,63);
Todos os estudos relataram os dados eram asiáticos
Outros subgrupos: 0,92 (0,60, 1,41);
subgrupo Paliativos : 1,16 (0,68, 1,98)
subgrupo asiática: 0,75 (0,18, 3,19);
adjuvante subgrupo: 1,33 (1,02, 1,73)
subgrupo Europeia: 0,94 (0,62, 1,41)
subgrupo paliativos: 0,90 (0,58, 1,40)
subgrupo neoadjuvante: 1,00 (0,43, 2,36)
RR: taxa de resposta; OS: sobrevida global; OR: odds ratio; HR: taxa de risco; NR: não apresentação de relatórios; NSS:. Sem significância estatística
Dados de 5 incluídos estudos (571 pacientes) eram aplicáveis para analisar a associação entre o polimorfismo MTHFR e RR [11, 14, 25, 31, 32]. P
valor do teste de heterogeneidade foi inferior a 0,1 e foi utilizado um modelo de efeito aleatório. análise combinada demonstrou que não houve diferença significativa entre RR de pacientes com C /C genótipo e que de pacientes com a C /T e do genótipo T /T [(CT + TT) /CC: OR IC = 1,12, 95%: 0,49 -2,55]. A fim de explorar fontes de heterogeneidade, foi realizada análise de subgrupo. Os resultados da análise de subgrupos mostrou que não houve associação significativa excepto asiática e OMS subgrupos, onde apenas um incluiu estudos relatados [25] um RR significativamente maior em genótipos T /T C /T ou em comparação com o genótipo C /C (OR = 7,1, IC de 95%: 1,5-33,53; Tabela 3). Tabela 3 A associação entre o polimorfismo MTHFR e os resultados clínicos
Study (referência)
RR (n /N)
OS (RH, 95% CI)
Toxicidade
Goekkurt de 2006 [11]
CC: 10/28; CT + TT: 3/22
NR
NR
Ruzzo de 2006 [14]
CC: 13/34; CT + TT: 57/141
NR
NR
Lu 2004 [25]
CC: 2/24; CT + TT: 20/51
NR
náuseas /vómitos: P = 0,002
Shitara 2010 [27]
NR
TT /(TC + CC): 0,57 (0,33 , 0,97)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
TT /(TC + CC): 0,595 (0,349, 1,012)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 18/59; CT + TT: 34/75
NR
NSS
Ott 2006 [32]
CC: 16/50; CT + TT: 17/85
CT /CC: 1,8 (1,13, 2,88); TT /CC: 0,93 (0,54, 1,62)
NR
Ott 2011 [33]
NR
CT /CC: 0,8 (0,50, 1,36); TT /CC: 0,5 (0,18, 1,49)
NR
Lee 2005 [34]
NR
CT /CC: 0,91 (0,58, 1,43); TT /CC: 1,16 (0,65, 2,08)
NR
Análise combinada (OR /AR, IC95%)
OR: (CT + TT) /CC
CT /CC (total): 1,10 (0,67, 1,79);
___
total: 1,12 (0,49, 2,55); RECIST subgrupo: 0,28 (0,07, 1,20);
CT /CC (subgrupo asiático): 0,91 (0,58, 1,43);
OMS subgrupo: 7,1 (1,5, 33,53);
CT /CC (subgrupo Europeu ): 1,21 (0,54, 2,67);
Outros subgrupos: 1,05 (0,51, 2,16);
CT /CC (subgrupo Paliativos): 0,91 (0,58, 1,43);
subgrupo asiática: 7,1 (1,5, 33,53);
CT /CC (subgrupo neoadjuvante): 1,21 (0,54, 2,67) TT /CC (total): 0,94 (0,65, 1,37);
subgrupo Europeia: 0,85 (0,41, 1,77)
TT /CC (subgrupo asiático): 1,16 (0,65, 2,08);
Paliativos subgrupo: 1,40 (0,55, 3,60);
TT /CC (subgrupo Europeia): 0,81 (0,50, 1,33);
subgrupo neoadjuvante : 1,12 (0,49, 2,55)
TT /CC (subgrupo Paliativos): 1,16 (0,65, 2,08);
TT /CC (subgrupo neoadjuvante): 0,81 (0,50, 1,33)
RR: taxa de resposta; OS: sobrevida global; OR: odds ratio; HR: taxa de risco; NR: não apresentação de relatórios; NSS:. Sem significância estatística
sobrevida global (OS)
Cinco estudos (459 pacientes) relataram a associação entre TS polimorfismo e OS [27-29, 32, 34], mas os dados relatados por Ott et al. não poderia ser usado para a análise combinada [32], que demonstraram que os genótipos 2R /2R ou 2R /3R foram significativamente associados com um sistema operacional favorável (2R2R /3R3R: HR = CI 0,33, 95%: ,22-0,51; 2R3R /3R3R: HR Cl = 0,52, 95%: 0,37-0,74). Portanto, os dados a partir de 4 estudos asiáticos (324 pacientes) foram combinadas [27-29, 34]. P
valor do teste de heterogeneidade foi 0,909 e foi utilizado um modelo de efeito fixo. A meta-análise mostrou que uma significativamente maior OS foi observada em 3R /3R genótipo em comparação com o 2R /2R ou genótipos 2R /3R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: HR = 1,29, 95% CI: 1,02-1,64; Tabela 2. (arquivo adicionais 1: Figura S1). Quando se considera o efeito da quimioterapia, encontramos associação significativa no subgrupo adjuvante, mas nenhum significado no subgrupo paliativos (Tabela 2).
Dados de 5 incluiu estudos (552 pacientes) eram aplicáveis para analisar a associação entre o polimorfismo MTHFR e OS [27 , 28, 32-34], mas os dados relatados por Shitara et al. e Huang et al. não pode ser utilizado para a análise combinada [27, 28]. Estes dois estudos relataram pacientes com genótipo TT tinha um sistema operacional mais tempo em comparação com os genótipos C /T ou C /C; embora a diferença não foi estatisticamente significativa no estudo de Huang et ai. (Tabela 3). Portanto, os dados de 3 estudos incluídos (323 pacientes) foram reunidas [32-34]. Meta-análise não mostrou associação significativa foi observada entre o polimorfismo MTHFR e OS (CT /CC: HR = CI 1,10, 95%: 0,67-1,79; TT /CC: HR = 0,94, 95% CI: 0,65-1,37). Além disso, a análise de subgrupos não demonstrou diferença significativa (Tabela 3). (Arquivo adicionais 2: Figura S2)
Toxicidade
Porque critérios de avaliação diferentes foram usados e muito poucos estudos relataram os resultados, nós não combinar os dados. Três estudos (360 pacientes) relataram a associação entre TS polimorfismo e toxicidade [21, 27, 31]. Dois estudos não encontraram tipo genético significativa foi observada em conjunto com TS polimorfismo [21, 27]; mas Goekkurt et ai. relatou que os portadores de pelo menos um haplótipo 3R estiveram em menor risco para o desenvolvimento de grau 3/4 leucopenia com um OR de 0,12 (95% CI: 0,02-0,88). [31]
Dados de 3 incluiu estudos (341 pacientes) eram aplicáveis para analisar a associação entre o polimorfismo MTHFR e toxicidade [25, 27, 31]. Dois estudos não encontraram nenhuma associação significativa entre o polimorfismo MTHFR e toxicidade [27, 31]; No entanto, Lu et ai. informou que MTHFR TT foi associado com maior frequência de toxicidade não hematológica (náuseas /vómitos) [25].
Associação entre ERCC1, GSTs polimorfismo e quimioterapia baseada em platina
taxa de resposta (RR)
sete estudos (674patients) avaliaram a associação entre o polimorfismo ERCC1 e RR [11, 14, 18, 19, 21, 30, 31]. Todos os pacientes foram submetidos a quimioterapia paliativa. P
valor do teste de heterogeneidade foi 0,696 e foi utilizado um modelo de efeito fixo. O pool ou para RR foi de 0,77 (IC 95%: 0,54-1,11 Tabela 4), o que sugere que não houve associação significativa entre o polimorfismo ERCC1 e RR. análise de subgrupo foi realizada de acordo com critérios de etnia e de avaliação. O pool ou foi de 0,56 (95% CI: 0,32-0,97) para o subgrupo Europeu e 0,56 (95% CI: 0,32-1,00) para "outros" de subgrupos, o que sugeria que RR foi significativamente maior em C /C genótipo comparação com C /genótipos T ou T /T. No entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa na Ásia, RECIST ou OMS subgrupo (Tabela 4). Tabela 4 A associação entre o polimorfismo ERCC1 e os resultados clínicos
Study (referência)
RR (n /N)
OS (RH, 95% CI)
Toxicidade
Goekkurt de 2006 [11]
CC: 2/5; CT + TT: 11/44
NR
NR
Ruzzo de 2006 [14]
CC: 21/38; CT + TT: 49/137
NR
NR
parque de 2011 [18]
CC: 35/64; CT + TT: 23/44
TC /CC: 0,94 (0,556, 1,587); TT /CC: 1.918 (0.748, 4,919)
NR
Han 2010 [19]
CC: 12/23; CT + TT: 9/15
NR
NR
Stocker 2009 [20]
NR
CT /CC: 0,72 (0,40, 1,31); TT /CC: 1,07 (0,59, 1,95)
NR
Seo 2009 [21]
CC: 11/42; CT + TT: 7/33
NR
NSS
Liu 2011 [22]
NR
(CT + TT) /CC: 2.388 (1.448, 3.937)
NR
Huang 2009 [26]
NR
(CT + TT) /CC: 1.072 (0.620, 1.855)
NR
Keam 2008 [30]
CC: 17/40; CT + TT: 15/33
(CT + TT) /CC: 1.251 (0,68, 2.302)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 9/21; CT + TT: 43/113
NR
NSS
Análise combinada (OR /AR, IC95%)
OR: (CT + TT) /CC
HR: (CT + TT) /CC
___
total (quimioterapia paliativa): 0,77 (0,54, 1,11);
total: 1.5 (0,90, 2,49)
subgrupo paliativos: 1,77 (0,94, 3,33);
RECIST subgrupo: 0,89 (0,52, 1,53);
adjuvante subgrupo: 1,07 (0,62, 1,85);
OMS subgrupo: 1,13 (0,45, 2,85);
Todos os estudos relataram os dados foram
Outros subgrupos: 0,56 (0,32, 1,00);
asiática
subgrupo asiática:. 0,98 (0,61, 1,59);
subgrupo Europeia: 0,56 (0,32, 0,97)
RR: taxa de resposta; OS: sobrevida global; OR: odds ratio; HR: taxa de risco; NR: não apresentação de relatórios; NSS:. Sem significância estatística
Seis estudos (794 pacientes) avaliaram a associação entre GSTM1 e RR [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P
valor do teste de heterogeneidade foi 0,734 e foi utilizado um modelo de efeito fixo. O pool ou para RR foi de 1,16 (IC 95%: 0,85-1,58; Tabela 5), o que sugere que não houve associação significativa entre a RR de pacientes com M- genótipo e que dos pacientes com o genótipo M +. análise de subgrupos de acordo com a etnia, critérios de avaliação e propósito quimioterapia também não apresentou associação significativa (Tabela 5). Tabela 5 A associação entre GSTs polimorfismos e os resultados clínicos
Study (referência)
RR (n /N)
OS (RH, 95% CI)
Toxicidade
Goekkurt de 2006 [11]
GSTM1: M-: 9/32; M +: 4/18
NR
NR
GSTP1: AA: 7/30; GA + GG: 6/18
GG /(GA + AA): 0,65 (0,43, 1,00)
NR
GSTT1: T-: 8/38; T +: 5/12
NR
NR
Ruzzo de 2006 [14]
GSTM1: M-: 36/78; M +: 34/97
NR
NR
GSTP1: AA: 20/87; GA + GG: 50/88
GG /AA: 0,58 (0,43, 0,80)
NR
GSTT1: T-: 6/21; T +: 64/154
GA /AA: 0,54 (0,40, 0,74)
NR
NR
Shim 2010 [17]
GSTM1: M-: 48/124; M +: 29/76
M- /M +: 1,10 (0,80, 1,51)
NR
GSTP1: AA: 46/133
AG /AA: 1,12 (0,79, 1,58)
NR
GA + GG: 31/67
GG /AA: 0,76 (0,33, 1,77)
NR
GSTT1: T-: 40/106; T +: 37/94
T- /T +: 0,77 (0,57, 1,06)
Seo 2009 [21]
GSTM1: M-: 12/49; M +: 6/26
NR
NR
GSTP1: AA: 10/47; GA + GG: 8/28
NR
NR
GSTT1: T-: 8/39; T +: 10/36
NR
NR
Liu 2011 [22]
GSTP1: NR
(GG + AG) /AA: 0,53 (0,36, 0,80)
NR
Ott 2008 [23]
GSTM1: M-: 15/52; M +: 13/60
M- /M +: 1,38 (0,92, 2,08)
NR
GSTP1: AA: 12/55; GA + GG: 21/77
AG /AA: 0,80 (0,55, 1,15)
NR
GSTT1: T-: 5/23; T +: 24/87
GG /AA: 0,95 (0,53, 1,71)
NR
T- /T +: 1,09 (0,69, 1,72)
Li 2010 [24]
GSTP1: AA : 17/44; GA + GG: 29/41
(GG + AG) /AA: 0,44 (0,25, 0,78)
SS
Huang 2009 [26]
GSTM1: NR
M- /M +: 1.425 (0,822, 2,469)
NR
GSTP1: NR
(GG + AG) /AA: 0,471 (0,252, 0,878)
NR
Keam 2008 [30]
GSTP1: AA: 22/44; GA + GG: 10/29
(GG + AG) /AA: 0,621 (0,452, 1,606)
NR
Goekkurt 2009 [31]
GSTM1: M-: 26/72; M +: 26/62
NR
NR
GSTP1: AA: 26/64; GA + GG: 26/69
NR
SS
GSTT1: T-: 5/23; T +: 47/111
T- /T +: 1,94 (1,14, 3,32)
NR
Análise combinada (OR /AR, IC95%)
GSTM1 (OR), M- /M + Total: 1,16 (0,85, 1,58)
GSTM1 (HR), M- /M + total: 1,23 (0,98, 1,55)
___
RECIST subgrupo: 1,07 (0,66, 1,74)
subgrupo asiática: 1,17 ( 0,89, 1,55)
Outros subgrupos: 1,23 (0,82, 1,84)
subgrupo Europeia: 1,38 (0,92, 2,07)
subgrupo asiática: 1,04 (0,62, 1,74)
subgrupo paliativos: 1,10 (0,80, 1,51)
subgrupo Europeia: 1,24 (0,84, 1,82)
adjuvante subgrupo: 1,42 (0,82, 1,47)
subgrupo paliativos: 1,04 (0,73, 1,49)
subgrupo neoadjuvante: 1,38 (0,92, 2,07)
neoadjuvante subgrupo: 1,59 (0,86, 2,92)
GSTP1 (HR), (GG + AG) /AA, total: 0,51 (0,39, 0,67)
GSTP1 (OR), (GG + AG) /AA
subgrupo paliativos: 0,52 (0,39, 0,70)
adjuvante subgrupo: 0,47 (0,25, 0,88)
total: 1,63 (0,98, 2,70)
Todos os estudos relataram os dados eram asiáticos
. RECIST subgrupo: 1,60 (0,98, 2,60)
GSTP1 (HR), GG /AA, total: 0,66 (0,51, 0,85)
OMS subgrupo: 0,53 (0,20, 1,38)
Outros subgrupos: 2.1 (0,93 , 4,74)
subgrupo asiática: 0,76 (0,33, 1,76)
subgrupo asiática: 1,51 (0,72, 3,16)
subgrupo Europeia: 0,65 (0,49, 0,85)
subgrupo Europeia: 1,74 (0,77, 3,91 )
subgrupo paliativos: 0,60 (0,45, 0,80)
subgrupo paliativos: 1,67 (0,93, 2,99)
subgrupo neoadjuvante: 0,95 (0,53, 1,71)
subgrupo neoadjuvante: 1,34 (0,60, 3,03)
GSTP1 (HR), AG /AA, total: 0,78 (0,51, 1,20)
GSTT1 (OR), T- /T + total: 0,67 (0,47, 0,97)
RECIST subgrupo: 0,79 (0,49, 1,27 )
subgrupo asiática: 1,12 (0,79, 1,58)
Outros subgrupos: 0,53 (0,29, 0,97)
subgrupo Europeia: 0,65 (0,44, 0,95)
subgrupo asiática: 0,87 (0,52, 1,43)
subgrupo paliativos: 0,77 (0,38, 1,58)
subgrupo Europeia: 0,51 (0,29, 0,88)
subgrupo neoadjuvante: 0,80 (0,55, 1,16)
subgrupo paliativos: 0,67 (0,45, 0,99)
GSTT1 (HR), T /T + total: 1,14 (0,68, 1,90)
subgrupo neoadjuvante: 0,73 (0,24, 2,18)
subgrupo asiática: 0,77 (0,56, 1,05)
subgrupo Europeia: 1,43 (0,81 , 2,51)
subgrupo paliativos: 1,19 (0,48, 2,94)
subgrupo neoadjuvante: 1,09 (0,69, 1,72)
RR: taxa de resposta; OS: sobrevida global; OR: odds ratio; HR: taxa de risco; NR: não apresentação de relatórios; SS:. Significância estatística
dados de 8 estudos (959 pacientes) poderia ser usado para avaliar a associação entre GSTP1 polimorfismo e RR [11, 14, 17, 21, 23, 24, 30, 31]. P
valor do teste de heterogeneidade foi inferior a 0,1 e foi utilizado um modelo de efeito aleatório. O pool ou para RR foi de 1,63 (IC de 95%: 0,98-2,70; Tabela 5), o que sugere que os pacientes com G /G ou A /G tinha genótipo RR superior em comparação com A /A genótipo, embora a diferença não foi estatisticamente significativo. O resultado não foi alterado usando o método de análise de subgrupos de acordo com a etnia, critérios de avaliação e propósito quimioterapia (Tabela 5).
Dados de 6 estudos (794 pacientes) estavam disponíveis para GSTT1 [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P
valor do teste de heterogeneidade foi 0,664 e foi utilizado um modelo de efeito fixo. Análise combinada sugeriu que RR foi maior no genótipo T + em comparação com o genótipo T (T /T +: OR = 0,67, 95% CI: 0,47-0,97; Tabela 5). Quando utilizado o método de análise de subgrupo, o resultado foi mudado em asiática, RECIST e neo-adjuvante subgrupos, mas não mudou no Europeu ou "outros" subgrupos (Tabela 5).
Sobrevida global
Cinco estudos (587 pacientes ) avaliaram a associação entre o polimorfismo ERCC1 e oS [18, 20, 22, 26, 30], mas os estudos de Park et al. e Stocker et ai.
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