Los polimorfismos en ERCC1, GST, TS y MTHFR predecir los resultados clínicos de los pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia basada en 5-FU platino /: un sistemáticas polimorfismos review

en ERCC1, GST, TS y MTHFR predecir los resultados clínicos de los pacientes con cáncer gástrico tratados con platino /quimioterapia basada en 5-FU: una revisión sistemática
Resumen Antecedentes
a pesar de polimorfismo genético en respuesta al platino /5-Fu quimioterapia en el cáncer gástrico (CG) se ha estudiado, los datos reportados hasta ahora son contradictorios y consideración crítica es necesaria antes de la traducción para el tratamiento de la GC.
Métodos
se realizó un metanálisis mediante el uso de 20 estudios elegibles para examinar polimorfismos de ERCC1, GST, TS y MTHFR en la predicción de los resultados clínicos (tasa de respuesta, en general supervivencia y toxicidad) de los pacientes tratados con GC quimioterapia basada en 5-FU platino /. La asociación se midió utilizando ratios de azar /Cuotas Fijas efecto (OR) o los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) combinado con sus intervalos de confianza del 95% (IC) de acuerdo a la heterogeneidad de los estudios ". El análisis estadístico se realizó con el paquete de software STATA 9,0.
: Resultados de la No se encontró asociación significativa entre la tasa de respuesta y el polimorfismo genético en el TS, MTHFR, ERCC1, GSTM1 y GSTP1. Sin embargo, la tasa de respuesta fue mayor en GSTT1 (+) en comparación con el genotipo GSTT1 (-) genotipo (T /T +: OR = 0,67; IC del 95%: 0,47 a 0,97). Con respecto a los resultados a largo plazo, pudimos observar una mayor supervivencia general significativo de TS 3R /3R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: HR = 1,29 IC del 95%: 1,02 a 1,64] y GSTP1 GG /GA [(GG + AG) /AA: HR = 0,51; IC del 95%: (0,39; 0,67)] genotipos. Además, se demostró una asociación significativa entre la toxicidad y el polimorfismo genético en el TS, MTHFR y GSTP1 en los estudios incluidos.
Conclusión
polimorfismos de ERCC1, GST, TS y MTHFR estaban estrechamente asociados con los resultados clínicos de los pacientes tratados con GC platino la quimioterapia /5-Fu-based. Los estudios con muestra de gran tamaño utilizando el método de análisis multi-variante puede ayudarnos a dar datos más convincentes sobre la supuesta asociación en el futuro.
Palabras clave
cáncer gástrico polimorfismo genético quimioterapia Meta-Análisis de fondo
En todo el mundo, cáncer gástrico (CG) sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. La cirugía es la modalidad principal para administrar la fase inicial y de enfermedad localmente avanzada. Sin embargo, incluso después de la gastrectomía, muchos pacientes sufren una recaída con la recidiva local o metástasis a distancia [2]. Además, aproximadamente el 20-30% de los pacientes tienen una enfermedad inoperable el momento del diagnóstico. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes necesitan una terapia sistémica en algún momento de su enfermedad.
Quimioterapia paliativa para GC avanzado ha sido ampliamente aceptada como un tratamiento estándar para varias décadas. Y estudios recientes han demostrado que la quimioterapia adyuvante perioperatoria (pre o post-operatorio) puede mejorar la supervivencia y la calidad de vida en pacientes con GC [3]; sin embargo, la supervivencia esperada para la enfermedad avanzada es generalmente pobre (menos de 1 año). Hasta ahora, 5-fluorouracilo (5-FU) y el platino son los fármacos más comunes utilizados para GC, tanto en adyuvante y la configuración avanzada, aunque no existen regímenes de combinación estándar [4]. Además, los resultados de eficacia para una serie de nuevos agentes (tales como paclitaxel, oxaliplatino y capecitabina) no han demostrado beneficio clínico definitivo o superioridad de fármacos más antiguos en los pacientes con GC avanzada [5-7]; y en algunos resultados de la terapia en pacientes toxicidad grave, impredecible sin ninguna respuesta del tumor. En consecuencia, con el fin de permitir el discernimiento de los pacientes en los que una terapia en particular ejercerá una ventaja real, es crucial identificar los factores relevantes para la respuesta al fluorouracilo /platino, así como los factores de predisposición al desarrollo de toxicidad grave. En este sentido, la farmacogenética, un campo de investigación que identifica heredan variabilidad genética que puede afectar a los resultados del tratamiento, podría permitir a un régimen de gestión a medida que maximiza la respuesta clínica al tiempo que limita los efectos adversos del tratamiento [8, 9].
Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la variación interindividual en las enzimas metabolizadoras de fármacos y sistema de reparación por escisión de nucleótidos (NER) puede afectar a la eficacia del fármaco contra el cáncer, influyendo en la reparación del ADN o actividades enzimáticas relacionadas [10]. Recientemente, muchos estudios encuentra que los genes implicados en la desintoxicación de ADN (glutatión S-transferasas, GSTs) y la reparación (cruz de reparación por escisión que complementan 1, ERCC1) controlar los efectos de platino [11, 12], mientras metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y timidilato sintasa (TS) están asociados con 5-Fu metabolismo [11, 13]. A pesar de polimorfismo genético en respuesta a platino /5-Fu quimioterapia en GC se ha informado que se necesita [14], los datos notificados hasta la fecha son contradictorios y consideración crítica antes de la traducción para el tratamiento de la GC. Por lo tanto, una revisión sistemática es únicamente necesario para proporcionar una completa y actualizada información general referente a las posibles funciones de los polimorfismos genéticos en el tratamiento de GC.
En este estudio, se evaluó literaturas existentes y llevamos a cabo un meta-análisis para examinar polimorfismos de ERCC1, GST, TS y MTHFR en la predicción de los resultados clínicos de pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia de platino /basada en 5-FU.
Métodos estrategia de búsqueda

Una búsqueda asistida por ordenador del Pubmed /Medline y Embase realizado para identificar los artículos pertinentes y disponibles publicados por el uso de las siguientes frases de búsqueda: cáncer /tumor de carcinoma ///tumor de neoplasia, cáncer de estómago /carcinoma /tumor /tumor /neoplasia, polimorfismo /polimorfismos gástricos y la quimioterapia. El límite superior de la fecha de búsqueda no se limitó, y el límite inferior fue de enero de 2012. Se emplearon Tanto el texto libre y la búsqueda de palabras clave MeSH. El lenguaje que los documentos fueron escritos en que no estaba restringido. . Para identificar más estudios potencialmente relevantes, listas de referencias de los estudios seleccionados a través de la búsqueda electrónica se realizaron búsquedas manuales
criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión de este meta-análisis fueron los siguientes: 1) GC patológicamente confirmado con una lesión medible; 2) ninguna enfermedad médica no controlada concurrente; 3) pacientes que recibieron ningún otro tratamiento adyuvante, tal como radioterapia o inmunoterapia; 4) los resultados clínicos [tasa de respuesta (RR), la supervivencia global (SG) o toxicidad) sobre polimorfismos genéticos [ERCC1-118, GST (GSTM1, GSTT1 o GSTP1-105), TS 5 'sin traducir región o MTHFR-667] en se informó de pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia basada en 5-FU /platino
los criterios de exclusión fueron los siguientes:. 1) incluido pacientes con carcinoma distintas del estómago; 2) estudios in vitro; 3) estudios que no eran la investigación original, como artículo de revisión; 4) platino /5-Fu no fueron incluidos en los regímenes de quimioterapia. Se incluyeron las literaturas con tamaño de muestra más grande para las publicaciones repetitivas
Extracción de los datos Dos autores (
Zhen Wang y Jun-Qiang Chen) extrajeron los datos de forma independiente de todos los estudios elegibles mediante tablas predefinidas, que incluían elementos de la siguiente manera:. Primer autor, tiempo de publicación, del país y el origen étnico de los pacientes, marcador molecular, tamaño de la muestra, criterios de evaluación, los regímenes quimioterapéuticos y los resultados clínicos (RR, SO y toxicidad). Si es necesario, se estableció contacto con los autores de las literaturas originales de los datos disponibles. Los desacuerdos se resolvieron por consenso.
Análisis estadístico
cocientes de riesgo (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) para OS se obtuvieron de cada estudio primario. En caso de que los datos no se registran directamente en los informes primarios, se calcularon los recursos humanos y su IC del 95% a partir de las curvas de supervivencia utilizando metodología publicada [15, 16]. Las curvas de Kaplan-Meier de los estudios incluidos fueron leídos por Engauge Digitalizador versión 2.11 (software libre descargado de http:. //sourceforge neto). hoja de cálculo cálculo de recursos humanos se ha descargado libremente desde http:.. //www trialsjournal com /content //1745-6215-8-16-s1 complementaria xls.. La odds ratio (OR) para RR y los CRI para el sistema operativo se calcularon sobre la base de un modelo de efectos fijos primero usando STATA 9,0 paquete. La heterogeneidad entre los estudios incluidos se evaluó mediante χ 2 test (que se considera significativa si P Hotel < 0,10). Si heterogeneidades estaban presentes, una de las siguientes medidas se utilizó para tratar de explicarlas: (1) el análisis de subgrupos; (2) análisis de sensibilidad; o (3) el modelo de efectos aleatorios para el metanálisis. Todos los
valores de p fueron de dos caras y todas las IC tenía una cobertura de probabilidad bilateral de 95%.
Resultados
La selección de estudios y la descripción
De acuerdo con la estrategia de búsqueda se refiere, un total de 224 literaturas fueron cedidos: 130 en PubMed y 94 en EMBASE. Navegando por los títulos y los resúmenes, se encontró que una gran cantidad de artículos eran irrelevantes y algunos fueron identificados duplicately, por lo tanto, se mantuvieron 69 artículos para su posible inclusión y se obtuvieron en la versión de texto completo. Después de revisar el texto completo, se excluyeron 49 literaturas. Las principales razones de exclusión de los estudios fueron los siguientes: Tipo de estudio (artículos de revisión y los estudios in vitro), participantes (inclusión de pacientes con carcinoma de distintas al estómago), intervenciones (exclusión de platino /5-FU en los regímenes de quimioterapia) y repetitivo publicación. Finalmente se consideraron 20 estudios (2189 pacientes) elegibles para su inclusión [11, 14, 17-34]. El proceso de selección del estudio se enumeran en la Figura 1. Figura 1 QUÓRUM diagrama de flujo para los estudios. Estar entre los 20 estudios incluidos, el número de TS, MTHFR, ERCC1 y GST estudio de polimorfismo fue de 10 (952 pacientes), 9 (988 pacientes), 10 (1080 pacientes) y 10 (1.187 pacientes), respectivamente. El tamaño de la muestra varió de 25 a 200 y el tiempo de publicación fue de 2002 a 2011. Los participantes eran de Asia y Europa. Las características principales de los 20 incluidos se enumeran en la Tabla de estudios 1.Table 1 Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática
Estudio (referencia)
pacientes
marcador molecular

Etnicidad (País) guía empresas criterios de evaluación
tamaño de la muestra
quimioterapéutico regímenes
Resultados
Goekkurt de 2006, [11]
Los pacientes con avanzados GC
TS, GST, MTHFR, ERCC1-118
Europea (Alemania) | RECIST
52 página 5-Fu + cisplatino + leucovorina
RR y OS
Ruzzo 2006 [14] Los pacientes con avanzados
GC
TS, GST, MTHFR, ERCC1-118
Europea (Italia) | Otros
175
fluorouracilo /cisplatino
RR y el OS de la cuña de 2010 [17] Los pacientes con
recurrente o metastásica GC
GST
de Asia (Corea): perfil del RECIST
200
paclitaxel /docetaxel + cisplatino
RR y OS de parque 2011 [18] Los pacientes con GC
metastásico
ERCC1-118
de Asia (Corea)
RECIST
108
S-1 + cisplatino
RR y OS de Han de 2010 [19] Los pacientes con GC
metastásicos
recurrentes o TS, ERCC1-118
de Asia (Corea): perfil del RECIST
38 página 5-Fu + leucovorina + oxaliplatino
RR y OS de Stocker 2009 [20] La quimioterapia neoadyuvante
para GC localmente avanzado sin metástasis a distancia
ERCC1-118
Europea (Alemania) | Otros
178 página 5-Fu + leucovorina + cisplatino
RR y OS de Seo de 2009 [21] Los pacientes con metástasis
GC
TS recurrente o, GST, ERCC1-118
de Asia (Corea)
RECIST
94 página 5-Fu + oxaliplatino /irinotecán
RR, sistema operativo y la toxicidad
Liu 2011 [22] Los pacientes con
avanzada GC
GST, ERCC1-118
Asia (china)
NR
126 página 5-FU + leucovorina + oxaliplatino
OS de Ott 2008 [23] La quimioterapia neoadyuvante
para GC localmente avanzado sin metástasis a distancia
GST
Europea (Alemania) | Otros
139 página 5-Fu + leucovorina + cisplatino
RR y OS de Li 2010 [24] Los pacientes con GC
avanzada
GST
asiática (China)
Otros
92 página 5-Fu + oxaliplatino
RR, sistema operativo y la toxicidad
Lu 2004 [25] Los pacientes con
CG avanzado
MTHFR
asiática (china)
OMS
75
5-FU + leucovorina
RR y la toxicidad
Huang 2009 [26] Los pacientes con GC
después de la cirugía curativa
GST, ERCC1-118
asiáticos (China) guía NR
102 página 5-Fu + leucovorina + oxaliplatino
OS de Shitara de 2010 [27] Los pacientes con inoperable
GC
TS, MTHFR
de Asia (Japón)
NR
132 página 5-Fu et al.
OS y toxicidad
Huang 2009 [28] Los pacientes con GC
después cirugía curativa
TS, MTHFR
asiática (china): perfil NR
116 leucovorina et al.
OS de Ishida 2002 [29] Los pacientes

5-FU + con GC después de la cirugía
TS
de Asia (Japón): perfil NR
51 página 5-Fu et al.
OS de Keam 2008 [30] Los pacientes con
recurrente GC o metastásico
GST, ERCC1-118
de Asia (Corea) guía de la OMS
73 página 5-Fu + leucovorina + oxaliplatino
RR y OS de Goekkurt de 2009, [31 ]
Los pacientes con avanzados GC
TS, GST, MTHFR, ERCC1-118
Europea (Alemania) | Otros
134 página 5-Fu + leucovorina + oxaliplatino /cisplatino
RR, sistema operativo y la toxicidad
Ott 2006 [32]
La quimioterapia neoadyuvante en pacientes con GC localmente avanzados
TS, MTHFR
Europea (Alemania) | Otros
135
5- Fu + cisplatino
RR y OS de Ott 2011 [33]
La quimioterapia neoadyuvante en pacientes con localmente avanzado GC
MTHFR
Europea (Alemania) | Otros
144
5-FU + cisplatino + leucovorina
OS de Lee de 2005 [34]
pacientes con CG avanzada
TS, MTHFR
de Asia (Corea) guía NR
25
5-Fu et al
OS de GC:. cáncer gástrico; criterios de evaluación que se describen en los documentos originales;: Otros NR: no informar; RR: tasa de respuesta; OS:. Asociación de la supervivencia global entre
TS, el polimorfismo MTHFR y la quimioterapia basada en 5-FU
tasa de respuesta (RR)
Cinco estudios (534 pacientes) informaron de la asociación entre el polimorfismo de TS y RR [11, 14, 19, 31, 32]. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue 0,471 y se utilizó un modelo de efectos fijos. El análisis agrupado mostró que no había diferencia significativa entre RR de los pacientes con el genotipo 3R /3R y la de los pacientes con 2R /3R y genotipos 2R /2R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: OR = 0,92, IC del 95% : 0,62-1,37]. Teniendo en cuenta que RR podría estar influenciado por el origen étnico, criterios de evaluación y los efectos de la quimioterapia, se realizó un análisis de subgrupos. Y no se observó ninguna asociación entre el polimorfismo de TS y RR utilizando el método de análisis de subgrupos (Tabla 2). Tabla 2 La asociación entre el polimorfismo de TS y los resultados clínicos
Estudio (referencia)
RR (n /N) guía empresas SG (CRI; IC del 95%) guía empresas Toxicidad
Goekkurt 2006 [11]
3R3R: 3/12; 2R2R + 2R3R: 9/32
NR NR

Ruzzo 2006 [14]
3R3R: 22/61; 2R2R + 2R3R: 48/114
NR NR

Han de 2010 [19]
3R3R: 16/28; 2R2R + 2R3R: 5/10
NR NR

Seo de 2009 [21]
NR NR

NSS
Shitara de 2010 [27]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,28 (0,85, 1,96)
NSS
Huang 2009 [28]
NR gratis (2R2R + 2R3R) /3R3R: 1.54 (0.879, 2.698)
NR
Ishida 2002 [29]
NR gratis (2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,26 (0,81, 1,95)
NR
Goekkurt 2009 [31]
3R3R: 17/33; 2R2R + 2R3R: 35/101
NR Categoría del tour 3/4 leucopenia: P = 0,047

Ott 2006 [32]
3R3R: 10/41; 2R2R + 2R3R: 23/94
2R2R /3R3R: 0,33 (0,22, 0,51); 2R3R /3R3R: 0,52 (0,37, 0,74)
NR
Lee 2005 [34]
NR gratis (2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,16 (0,68, 1,99)
NR
El análisis combinado (O /HR, IC95%)
O: (2R2R + 2R3R) /3R3R gratis (2R2R + 2R3R) /3R3R
___
total: 0,92 (0,62, 1,37);
total: 1,29 (1,02, 1,64)
RECIST subgrupos: 0,93 (0,33, 2,63);
Todos los estudios informaron los datos eran asiáticos
Otros subgrupos: 0,92 (0,60, 1,41);
subgrupo paliativos : 1,16 (0,68, 1,98)
subgrupo de Asia: 0,75 (0,18, 3,19);
adyuvante de subgrupos: 1,33 (1,02, 1,73)
subgrupo Europea: 0,94 (0,62, 1,41)
subgrupo paliativos: 0,90 (0,58, 1,40)
subgrupo neoadyuvante: 1,00 (0,43, 2,36)
RR: tasa de respuesta; OS: la supervivencia global; OR: odds ratio; HR: cociente de riesgos instantáneos; NR: no informar; NSS:.
Sin significación estadística de datos de 5 incluyó estudios (571 pacientes) eran aplicables para el análisis de la asociación entre el polimorfismo MTHFR y RR [11, 14, 25, 31, 32]. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue inferior a 0,1 y se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El análisis combinado demostró que no había ninguna diferencia significativa entre RR de los pacientes con genotipo C /C y la de los pacientes con la C /T y T genotipo /T [(CT + TT) /CC: o CI = 1,12, 95%: 0,49 -2.55]. Con el fin de explorar las fuentes de heterogeneidad, se realizó un análisis de subgrupos. Los resultados de análisis de subgrupos mostraron que ninguna asociación significativa con excepción de Asia y la OMS subgrupos, donde sólo uno incluyó estudios reportados [25] un RR significativamente mayor en C /T o genotipos T /T en comparación con el genotipo C /C (OR = 7,1, IC del 95%: 1,5 a 33,53; Tabla 3). Tabla 3 La asociación entre el polimorfismo MTHFR y los resultados clínicos
Estudio (referencia)
RR (n /N) guía empresas SG (CRI; IC del 95%) guía empresas Toxicidad
Goekkurt 2006 [11]
CC: 10/28; CT + TT: 3/22
NR NR

Ruzzo 2006 [14]
CC: 13/34; CT + TT: 57/141
NR NR

Lu 2004 [25]
CC: 2/24; CT + TT: 20/51
NR
náuseas /vómitos: P = 0,002

Shitara de 2010 [27]
NR
TT /(TC + ​​CC): 0,57 (0,33 , 0.97)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
TT /(TC + ​​CC): 0,595 (0,349, 1,012)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 18/59; CT + TT: 34/75
NR
NSS
Ott 2006 [32]
CC: 16/50; CT + TT: 17/85
CT /CC: 1.8 (1.13, 2.88); TT /CC: 0,93 (0,54, 1,62)
NR
Ott 2011 [33]
NR
CT /CC: 0,8 (0,50, 1,36); TT /CC: 0,5 (0,18, 1,49)
NR
Lee 2005 [34]
NR
CT /CC: 0,91 (0,58, 1,43); TT /CC: 1,16 (0,65, 2,08)
NR
El análisis combinado (O /HR, IC95%)
O: (CT + TT) /CC
CT /CC (total): 1.10 (0,67, 1,79);
___
total: 1,12 (0,49, 2,55); RECIST subgrupos: 0,28 (0,07, 1,20);
CT /CC (subgrupo asiático): 0,91 (0,58, 1,43);
OMS subgrupo: 7.1 (1.5, 33.53);
CT /CC (subgrupo Europea ): 1,21 (0,54, 2,67);
Otros subgrupos: 1,05 (0,51, 2,16);
CT /CC (subgrupo paliativos): 0,91 (0,58, 1,43);
subgrupo de Asia: 7,1 (1,5, 33.53);
CT /CC (subgrupo neoadyuvante): 1,21 (0,54, 2,67) TT /CC (total): 0,94 (0,65, 1,37);
subgrupo Europea: 0,85 (0,41, 1,77)
TT /CC (subgrupo asiático): 1,16 (0,65, 2,08);
paliativos subgrupos: 1,40 (0,55, 3,60);
TT /CC (subgrupo Europea): 0,81 (0,50, 1,33);
subgrupo neoadyuvante : 1,12 (0,49, 2,55)
TT /CC (subgrupo paliativos): 1,16 (0,65, 2,08);
TT /CC (subgrupo neoadyuvante): 0,81 (0,50, 1,33)
RR: tasa de respuesta; OS: la supervivencia global; OR: odds ratio; HR: cociente de riesgos instantáneos; NR: no informar; NSS:. Significancia estadística
la supervivencia global (SG)
Cinco estudios (459 pacientes) informaron la asociación entre el polimorfismo de TS y OS [27-29, 32, 34], pero los datos reportados por Ott et al. no se podía utilizar para el análisis combinado [32], lo que demuestra que 2R /2R o 2R /3R genotipos se asociaron significativamente con un sistema operativo favorable (2R2R /3R3R: HR = 0,33 IC del 95%: 0,22 a 0,51; 2R3R /3R3R: HR CI = 0,52, 95%: 0,37 a 0,74). Por lo tanto, los datos de 4 estudios de Asia (324 pacientes) se combinaron [27-29, 34]. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue de 0.909 y se utilizó un modelo de efectos fijos. El meta-análisis mostró que un sistema operativo mucho más tiempo se observó en 3R /3R genotipo en comparación con el 2R /2R o genotipos 2R /3R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: HR = 1,29, IC del 95%: 1,02 a 1,64; Tabla 2. (archivo adicional 1: Figura S1). Al considerar los efectos de la quimioterapia, se encontró una asociación significativa en el subgrupo adyuvante pero ningún significado en el subgrupo paliativos (Tabla 2).
De datos de 5 incluyó estudios (552 pacientes) eran aplicables para el análisis de la asociación entre el polimorfismo MTHFR y OS [27 , 28, 32-34], pero los datos reportados por Shitara et al. y Huang et al. no podría ser utilizado para el análisis combinado [27, 28]. Estos dos estudios informaron los pacientes con el genotipo TT tuvieron una SG más tiempo en comparación con los C T o C /C /genotipos; aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa en el estudio de Huang et al. (Tabla 3). Por lo tanto, los datos de 3 estudios incluidos (323 pacientes) se combinaron [32-34]. El metanálisis no mostró asociación significativa entre el polimorfismo MTHFR y OS (CT /CC: HR = 1,10 IC del 95%: 0,67 a 1,79; TT /CC: HR = 0,94; IC del 95%: 0,65 a 1,37). Además, el análisis de subgrupos no demostró diferencia significativa (Tabla 3). (Archivo adicional 2: Figura S2)
Toxicidad
Debido a que se utilizaron diferentes criterios de evaluación y muy pocos estudios informaron los resultados, no se combinaron los datos. Tres estudios (360 pacientes) informaron de la asociación entre el polimorfismo de TS y la toxicidad [21, 27, 31]. Dos estudios encontraron que no se observó tipo genético significativo en relación con el polimorfismo de TS [21, 27]; pero Goekkurt et al. informaron que los portadores de al menos un haplotipo 3R estaban en menor riesgo para el desarrollo de leucopenia grado 3/4 con un OR de 0,12 (IC del 95%: 0,02 a 0,88). [31] Los datos de
3 incluyó estudios (341 pacientes) eran aplicables para el análisis de la asociación entre el polimorfismo MTHFR y la toxicidad [25, 27, 31]. Dos estudios no encontraron ninguna asociación significativa entre el polimorfismo MTHFR y la toxicidad [27, 31]; sin embargo, Lu et al. Informó que la MTHFR TT se asoció con una mayor frecuencia de toxicidad no hematológica (náuseas /vómitos) [25].
Asociación entre ERCC1, GST polimorfismo y la quimioterapia basada en platino
tasa de respuesta (RR)
siete estudios (674patients) evaluado la asociación entre el polimorfismo ERCC1 y RR [11, 14, 18, 19, 21, 30, 31]. Todos los pacientes fueron sometidos a quimioterapia paliativa. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue 0,696 y se utilizó un modelo de efectos fijos. El OR combinado para el RR fue de 0,77 (IC del 95%: 0,54 a 1,11 Tabla 4), lo que sugiere que no hubo una asociación significativa entre el polimorfismo ERCC1 y RR. El análisis de subgrupos se realizó de acuerdo a los criterios de etnicidad y evaluación. El OR combinado fue de 0,56 (IC del 95%: 0,32 a 0,97) para el subgrupo Europeo y 0,56 (IC del 95%: 0,32 a 1,00) para los "Otros" subgrupos, lo que sugiere que el RR fue significativamente mayor en C /C genotipo en comparación con C /T o T /T genotipos. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa en Asia, RECIST o la OMS subgrupo (Tabla 4). Tabla 4 La asociación entre el polimorfismo ERCC1 y los resultados clínicos
Estudio (referencia)
RR (n /N) guía empresas SG (CRI; IC del 95%) guía empresas Toxicidad
Goekkurt 2006 [11]
CC: 2/5; CT + TT: 11/44
NR NR

Ruzzo 2006 [14]
CC: 21/38; CT + TT: 49/137
NR NR
del hotel Park 2011 [18]
CC: 35/64; CT + TT: 23/44
TC /CC: 0,94 (0,556, 1,587); TT /CC: 1.918 (0.748, 4.919)
NR
Han de 2010 [19]
CC: 12/23; CT + TT: 9/15
NR NR

Stocker 2009 [20]
NR
CT /CC: 0,72 (0,40, 1,31); TT /CC: 1,07 (0,59, 1,95)
NR
Seo de 2009 [21]
CC: 11/42; CT + TT: 7/33
NR
NSS
Liu 2011 [22]
NR gratis (CT + TT) /CC: 2.388 (1.448, 3.937)
NR
Huang 2009 [26]
NR gratis (CT + TT) /CC: 1.072 (0.620, 1.855)
NR
Keam 2008 [30]
CC: 17/40; CT + TT: 15/33 gratis (CT + TT) /CC: 1.251 (0.68, 2.302)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 9/21; CT + TT: 43/113
NR
NSS
El análisis combinado (O /HR, IC95%)
O: (CT + TT) /CC
HR: (CT + TT) /CC
___
total (quimioterapia paliativa): 0,77 (0,54, 1,11);
total: 1.5 (0.90, 2.49)
subgrupo paliativos: 1,77 (0,94, 3,33);
RECIST subgrupo: 0,89 (0,52, 1,53);
adyuvante de subgrupos: 1,07 (0,62, 1,85);
OMS subgrupo: 1,13 (0,45, 2,85);
Todos los estudios informaron los datos eran
Otros subgrupos: 0,56 (0,32, 1,00);
asiática
subgrupo de Asia:. 0,98 (0,61, 1,59);
subgrupo Europea: 0,56 (0,32, 0,97)
RR: tasa de respuesta; OS: la supervivencia global; OR: odds ratio; HR: cociente de riesgos instantáneos; NR: no informar; NSS:. Significancia estadística
Seis estudios (794 pacientes) evaluaron la asociación entre el polimorfismo y GSTM1 RR [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue 0,734 y se utilizó un modelo de efectos fijos. El OR combinado para el RR fue de 1,16 (IC del 95%: 0,85 a 1,58; Tabla 5), ​​lo que sugiere que no hubo asociación significativa entre el RR de los pacientes con el genotipo M- y la de los pacientes con el genotipo H +. El análisis de subgrupos según el grupo étnico, criterios de evaluación y el propósito de la quimioterapia tampoco mostró asociación significativa (Tabla 5). Tabla 5 La asociación entre polimorfismos GSTs y los resultados clínicos
Estudio (referencia)
RR (n /N) guía empresas SG (CRI; IC del 95%) guía empresas Toxicidad
Goekkurt 2006 [11]
GSTM1: M-: 9/32; M +: 4/18
NR NR

GSTP1: AA: 7/30; GA + GG: 6/18
GG /(GA + AA): 0,65 (0,43, 1,00)
NR
GSTT1: T: 8/38; T +: 5/12
NR NR

Ruzzo 2006 [14]
GSTM1: M-: 36/78; M +: 34/97
NR NR

GSTP1: AA: 20/87; GA + GG: 50/88
GG /AA: 0,58 (0,43, 0,80)
NR
GSTT1: T: 6/21; T +: 64/154
GA /AA: 0,54 (0,40, 0,74)
NR NR

Cuña de 2010 [17]
GSTM1: M-: 48/124; M +: 29/76
M- /M +: 1,10 (0,80, 1,51)
NR
GSTP1: AA: 46/133
AG /AA: 1,12 (0,79, 1,58)
NR
GA + GG: 31/67
GG /AA: 0,76 (0,33, 1,77)
NR
GSTT1: T: 40/106; T +: 37/94
T /T +: 0,77 (0,57, 1,06)
Seo de 2009 [21]
GSTM1: M-: 12/49; M +: 6/26
NR NR

GSTP1: AA: 10/47; GA + GG: 8/28
NR NR

GSTT1: T: 8/39; T +: 10/36
NR NR

Liu 2011 [22]
GSTP1: NR gratis (GG + AG) /AA: 0,53 (0,36, 0,80)
NR
Ott 2008 [23]
GSTM1: M-: 15/52; M +: 13/60
M- /M +: 1,38 (0,92, 2,08)
NR
GSTP1: AA: 12/55; GA + GG: 21/77
AG /AA: 0,80 (0,55, 1,15)
NR
GSTT1: T: 5/23; T +: 24/87
GG /AA: 0,95 (0,53, 1,71)
NR
T /T +: 1,09 (0,69, 1,72): perfil del Li 2010 [24]
GSTP1: AA : 17/44; GA + GG: 29/41 gratis (GG + AG) /AA: 0,44 (0,25, 0,78)
SS
Huang 2009 [26]
GSTM1: NR
M- /M +: 1.425 (0.822, 2.469)
NR
GSTP1: NR gratis (GG + AG) /AA: 0,471 (0,252, 0,878)
NR
Keam 2008 [30]
GSTP1: AA: 22/44; GA + GG: 10/29 gratis (GG + AG) /AA: 0,621 (0,452, 1,606)
NR
Goekkurt 2009 [31]
GSTM1: M-: 26/72; M +: 26/62
NR NR

GSTP1: AA: 26/64; GA + GG: 26/69
NR
SS
GSTT1: T: 5/23; T +: 47/111
T /T +: 1,94 (1,14, 3,32)
NR
El análisis combinado (O /HR, IC95%)
GSTM1 (O), M /M + Total: 1,16 (0,85, 1,58)
GSTM1 (HR), M /M + total: 1,23 (0,98, 1,55)
___
RECIST subgrupos: 1,07 (0,66, 1,74)
subgrupo de Asia: 1.17 ( 0,89, 1,55)
Otros subgrupos: 1,23 (0,82, 1,84)
subgrupo Europea: 1,38 (0,92, 2,07)
subgrupo de Asia: 1,04 (0,62, 1,74)
subgrupo paliativos: 1,10 (0,80; 1,51)
subgrupo Europea: 1,24 (0,84, 1,82)
adyuvante de subgrupos: 1,42 (0,82, 1,47)
subgrupo paliativos: 1,04 (0,73, 1,49)
subgrupo neoadyuvante: 1,38 (0,92, 2,07)
neoadyuvante subgrupos: 1,59 (0,86, 2,92)
GSTP1 (HR), (GG + AG) /AA, total: 0,51 (0,39, 0,67)
GSTP1 (O), (GG + AG) /AA
subgrupo paliativos: 0,52 (0,39, 0,70)
adyuvante de subgrupos: 0,47 (0,25, 0,88)
total: 1,63 (0,98, 2,70)
Todos los estudios informaron los datos eran asiáticos
. RECIST subgrupos: 1,60 (0,98, 2,60)
GSTP1 (HR), GG /AA, total: 0,66 (0,51, 0,85)
OMS subgrupo: 0,53 (0,20, 1,38)
Otros subgrupos: 2.1 (0.93 , 4.74)
subgrupo de Asia: 0,76 (0,33, 1,76)
subgrupo de Asia: 1,51 (0,72, 3,16): perfil del subgrupo Europea: 0,65 (0,49, 0,85)
subgrupo Europea: 1,74 (0,77, 3,91 )
subgrupo paliativos: 0,60 (0,45, 0,80)
subgrupo paliativos: 1,67 (0,93, 2,99)
subgrupo neoadyuvante: 0,95 (0,53, 1,71)
subgrupo neoadyuvante: 1,34 (0,60, 3,03)
GSTP1 (HR), AG /AA, total: 0,78 (0,51, 1,20)
GSTT1 (O), T /T + total: 0,67 (0,47, 0,97)
RECIST subgrupos: 0,79 (0,49, 1,27 )
subgrupo de Asia: 1,12 (0,79, 1,58)
Otros subgrupos: 0,53 (0,29, 0,97)
subgrupo Europea: 0,65 (0,44, 0,95)
subgrupo de Asia: 0,87 (0,52, 1,43)
subgrupo paliativos: 0,77 (0,38, 1,58)
subgrupo Europea: 0,51 (0,29, 0,88)
subgrupo neoadyuvante: 0,80 (0,55, 1,16)
subgrupo paliativos: 0,67 (0,45, 0,99)
GSTT1 (HR), T /T + total: 1,14 (0,68, 1,90)
subgrupo neoadyuvante: 0,73 (0,24, 2,18)
subgrupo de Asia: 0,77 (0,56, 1,05): perfil del subgrupo Europea: 1,43 (0,81 , 2.51)
subgrupo paliativos: 1,19 (0,48, 2,94)
subgrupo neoadyuvante: 1,09 (0,69, 1,72)
RR: tasa de respuesta; OS: la supervivencia global; OR: odds ratio; HR: cociente de riesgos instantáneos; NR: no informar; SS:.
Significación estadística de datos de 8 estudios (959 pacientes) se podría utilizar para evaluar la asociación entre el polimorfismo GSTP1 y RR [11, 14, 17, 21, 23, 24, 30, 31]. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue inferior a 0,1 y se utilizó un modelo de efectos aleatorios. El OR combinado para el RR fue de 1,63 (IC del 95%: 0,98 a 2,70; Tabla 5), ​​lo que sugiere que los pacientes con G /G o A /G genotipo tenían un riesgo relativo mayor en comparación con A /A genotipo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativo. El resultado no se modificó mediante el método de análisis de subgrupos según el grupo étnico, criterios de evaluación y el propósito de la quimioterapia (Tabla 5).
De datos de 6 estudios (794 pacientes) estaban disponibles para GSTT1 [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P
valor de la prueba de heterogeneidad fue 0,664 y se utilizó un modelo de efectos fijos. El análisis combinado sugirió que el RR fue mayor en T + genotipo en comparación con el genotipo T (T /T +: OR = 0,67; IC del 95%: 0,47-0,97; Tabla 5). Cuando se utiliza el método de análisis de subgrupos, el resultado fue cambiado en Asia, RECIST y el neo-adyuvante subgrupos, pero no cambió en Europa o subgrupos "otros" (Tabla 5).
La supervivencia global
Cinco estudios (587 pacientes ) evaluó la asociación entre el polimorfismo ERCC1 y OS [18, 20, 22, 26, 30], pero los estudios de Park et al. y Stocker et al.

• cáncer gástrico familiar: detección de una causa hereditaria ayuda a comprender su etiología
• La optimización de la capacidad diagnóstica de la gammagrafía de vaciamiento gástrico en el tiempo de múltiples points