I polimorfismi in ERCC1, GST, TS e MTHFR prevedere gli esiti clinici dei pazienti affetti da cancro gastrico trattati con chemioterapia platino /5-Fu-based: una sistematica polimorfismi review

in ERCC1, GST, TS e MTHFR prevedere gli esiti clinici dei pazienti affetti da cancro gastrico trattati con platino /chemioterapia 5-Fu-based: una revisione sistematica
Abstract
sfondo
Nonostante polimorfismo genetico in risposta al platino /5-Fu chemioterapia nel carcinoma gastrico (GC) è stata studiata, i dati riportati finora sono contrastanti e considerazione critica è necessario prima traduzione al trattamento dei GC.
Metodi
Abbiamo eseguito una meta-analisi di 20 studi utilizzando idonei per esaminare polimorfismi di ERCC1, GST, TS e MTHFR nel predire gli esiti clinici (tasso di risposta, nel complesso la sopravvivenza e tossicità) dei pazienti trattati con chemioterapia GC platino /5-Fu-based. L'associazione è stata misurata utilizzando fissi rapporti casuali /effetto odds (OR) o hazard ratio (HR) in combinazione con i loro 95% intervallo di confidenza (IC) secondo l'eterogeneità degli studi. L'analisi statistica è stata effettuata con il pacchetto software STATA 9,0
. Risultati
Nessuna associazione significativa è stata trovata tra il tasso di risposta e polimorfismo genetico a TS, MTHFR, ERCC1, GSTM1 e GSTP1. Tuttavia, il tasso di risposta è stato superiore a GSTT1 (+) il genotipo rispetto a GSTT1 (-) di genotipo (T- /T +: OR = 0.67, 95% CI: 0,47-0,97). Per quanto riguarda i risultati a lungo termine, abbiamo potuto osservare una significativa maggiore sopravvivenza complessiva TS 3R /3R [(+ 2R2R 2R3R) /3R3R: HR = 1.29, 95% CI: 1,02-1,64] e GSTP1 GG /GA [(GG + AG) /AA: HR = 0.51, 95% CI: (0.39, 0.67) genotipi]. Inoltre, significativa associazione è stata dimostrata tra la tossicità e il polimorfismo genetico nella TS, MTHFR e GSTP1 negli studi inclusi.
Conclusione
polimorfismi di ERCC1, GST, TS e MTHFR erano strettamente associati con gli esiti clinici dei pazienti trattati con GC platino chemioterapia /5-Fu-based. Studi con grande dimensione del campione con il metodo di analisi multi-variante può aiutarci a dare dati più convincenti sulla associazione putativa in futuro.
Parole
cancro gastrico polimorfismo genetico chemioterapia meta-analisi di sfondo
In tutto il mondo, cancro gastrico (GC) rimane una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo [1]. La chirurgia è la modalità principale per la gestione in stadio precoce e la malattia localmente avanzata. Tuttavia, anche dopo gastrectomia, molti pazienti con recidiva ad una recidiva locale o metastasi a distanza [2]. Inoltre, circa il 20-30% dei pazienti ha una malattia inoperabile al momento della diagnosi. Pertanto, la maggior parte dei pazienti hanno bisogno di una terapia sistemica ad un certo punto della loro malattia.
Chemioterapia palliativa per GC avanzata è stata ampiamente accettata come trattamento standard per diversi decenni. E studi recenti hanno dimostrato che peri-operatorio chemioterapia adiuvante (pre o post-operatoria) in grado di migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita nei pazienti con GC [3]; tuttavia, la sopravvivenza prevista per la malattia avanzata è generalmente scarsa (meno di 1 anno). Fino ad ora, 5-fluorouracile (5-FU) e platino sono i farmaci più comuni utilizzati per GC sia in adiuvante e le impostazioni avanzate, anche se non ci sono regimi combinate standard [4]. Inoltre, i risultati di efficacia per un certo numero di nuovi agenti (quali paclitaxel, oxaliplatino e capecitabina) non hanno dimostrato un beneficio clinico definitivo o superiorità di vecchi farmaci in pazienti con GC avanzata [5-7]; e in alcuni risultati terapia pazienti in grave tossicità imprevedibile senza alcuna risposta tumorale. Di conseguenza, al fine di consentire il discernimento di pazienti in cui una particolare terapia eserciteranno un vero vantaggio, è cruciale identificare fattori rilevanti risposta fluorouracile /platino nonché fattori predisposti allo sviluppo di grave tossicità. A questo proposito, la farmacogenetica, un campo di ricerca che individua ereditate variabilità genetica che possono influenzare i risultati del trattamento, potrebbe consentire a un regime di gestione su misura che massimizza la risposta clinica, limitando gli effetti negativi del trattamento [8, 9].
Un crescente corpo di evidenze suggerisce che la variabilità inter-individuale di enzimi che metabolizzano i farmaci e il sistema di riparazione per escissione del nucleotide (NER) può influenzare l'efficacia farmaco antitumorale influenzando riparazione del DNA o attività enzimatiche connesse [10]. Recentemente, molti studi trova che i geni coinvolti nella detossificazione del DNA (glutatione S-transferasi, GST) e riparazione (riparazione per escissione croce complementari 1, ERCC1) controllano gli effetti di platino [11, 12], mentre metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) e timidilato sintasi (TS) sono associati a 5-Fu metabolismo [11, 13]. Nonostante polimorfismo genetico in risposta al platino /5-Fu chemioterapia in GC è stato riportato [14], i dati riportati finora sono considerazione contrastanti e critica è necessaria prima traduzione al trattamento di GC. Pertanto, una revisione sistematica è solo necessario per fornire un completo e up-to-date panoramica riguardante possibili ruoli per polimorfismi genetici nel trattamento GC.
In questo studio, abbiamo valutato letterature esistenti e condotto una meta-analisi per esaminare polimorfismi di ERCC1, GST, TS e MTHFR nel predire gli esiti clinici dei pazienti trattati con GC platino /chemioterapico 5-Fu-based.
Metodi
strategia di ricerca
Una ricerca computerizzata del Pubmed /Medline ed Embase era eseguito per identificare rilevanti disponibili articoli pubblicati utilizzando i seguenti frasi di ricerca: cancro gastrico /carcinoma /tumore /tumore /neoplasia, il cancro dello stomaco /carcinoma /tumore /tumore /neoplasia, il polimorfismo /polimorfismi e la chemioterapia. Il limite superiore della data di ricerca non è stato limitato, e il limite inferiore era gennaio 2012. Sia testo libero e rete di ricerca per le parole chiave sono stati impiegati. Il linguaggio che le carte sono state scritte in non è stato limitato. . Per identificare altri studi potenzialmente rilevanti, liste di riferimento da studi selezionati attraverso la ricerca elettronica erano invece cercato
I criteri di inclusione ed esclusione
I criteri di inclusione di questa meta-analisi sono i seguenti: 1) GC patologicamente confermato con una lesione misurabile; 2) nessuna malattia medica incontrollata concomitante; 3) pazienti che hanno ricevuto nessun altro trattamento adiuvante, come ad esempio la radioterapia o immunoterapia; 4) i risultati clinici [tasso di risposta (RR), la sopravvivenza globale (OS) o tossicità) su polimorfismi genetici [ERCC1-118, GST (GSTM1, GSTP1-105 o GSTT1), TS 5'-non tradotta regione o MTHFR-667] in sono stati riportati i pazienti trattati con chemioterapia GC /5-FU a base di platino
I criteri di esclusione sono stati:. 1) incluso pazienti con carcinoma diversa da quella dello stomaco; 2) studi in vitro; 3) studi non sono stati ricerca originale, come ad esempio l'articolo di revisione; 4) platino /5-Fu non sono stati inclusi nei regimi chemioterapici. Abbiamo incluso letterature con grande dimensione del campione per le pubblicazioni ripetitivi
estrazione dei dati
Due autori (Zhen Wang e Jun-Qiang Chen) estrae i dati in modo indipendente da tutti gli studi ammissibili per tabelle predefinite, che comprendeva elementi come segue:. Primo autore, data di pubblicazione, il paese e l'etnia dei pazienti, marcatori molecolari, dimensione del campione, criteri di valutazione, i regimi chemioterapici e gli esiti clinici (RR, sistema operativo e tossicità). Se necessario, delle letterature originali degli autori sono stati contattati per i dati disponibili. I disaccordi sono stati risolti per consenso. Analisi statistica

hazard ratio (HR) e le loro 95% intervallo di confidenza (IC) per OS sono stati ottenuti da ogni studio primario. Nel caso in cui i dati non sono stati direttamente rilevati nelle relazioni primarie, abbiamo calcolato HR e il loro 95% IC dalle curve di sopravvivenza utilizzando la metodologia pubblicato [15, 16]. Le curve di Kaplan-Meier di studi inclusi sono stati letti da Engauge Digitizer versione 2.11 (software libero scaricato da http: //. sourceforge net). Calcolo HR foglio di calcolo è stato scaricato gratuitamente dal http:.. //www trialsjournal com /content /complementare /1745-6215-8-16-s1 xls.. L'odds ratio (OR) per RR e ore per OS sono stati calcolati sulla base di un modello a effetti fissi prima utilizzando il pacchetto STATA 9.0. L'eterogeneità tra gli studi inclusi è stata testata utilizzando χ 2 prova (considerato significativo se P
< 0,10). Se eterogeneità erano presenti, una delle seguenti misure è stato utilizzato per tentare di spiegare: (1) analisi di sottogruppo; (2) analisi di sensibilità; o (3) il modello casuale a effetto meta-analisi. Tutti i valori di P
erano su due lati e tutti gli EC aveva una copertura di probabilità su due lati del 95%.
Risultati
selezione di studio e la descrizione
Secondo la strategia di ricerca di cui, per un totale di 224 letterature sono stati ceduti: 130 in PubMed e 94 in EMBASE. Curiosando tra i titoli e gli abstract, abbiamo scoperto che un sacco di articoli erano irrilevanti e alcuni sono stati identificati duplicately, quindi 69 articoli rimasti per il potenziale inclusione e sono stati ottenuti in versione full-text. Dopo aver esaminato il testo completo, sono stati esclusi 49 letterature. Le ragioni principali esclusi gli studi sono stati i seguenti: tipo di studio (articoli di revisione e studi in vitro), i partecipanti (inclusione dei pazienti con carcinoma diversa da quella dello stomaco), interventi (esclusione di platino /5-FU nei regimi chemioterapici) e ripetitivo pubblicazione. Infine 20 studi (2189 pazienti) sono stati considerati ammissibili per l'inclusione [11, 14, 17-34]. Il processo di selezione degli studi è stata quotata in Figura 1. Figura diagramma di flusso 1 QUORUM per gli studi. Con gli 20 studi inclusi, il numero di TS, MTHFR, ERCC1 e GSTs studio polimorfismo era di 10 (952 pazienti), 9 (988 pazienti), 10 (1080 pazienti) e 10 (1187 pazienti), rispettivamente. La dimensione del campione variava da 25 a 200 e il tempo di pubblicazione è stato dal 2002 al 2011. I partecipanti sono stati asiatici ed europei. Le principali caratteristiche del 20 studi inclusi sono stati elencati nella tabella 1.Table 1 Caratteristiche degli studi inclusi nella revisione sistematica
di studio (di riferimento)
pazienti
marcatore molecolare

Razza (Paese)
criteri di valutazione
dimensione del campione
chemioterapici regimi
Outcomes
Goekkurt 2006 [11]
I pazienti con avanzate GC
TS, GST, MTHFR, ERCC1-118
europea (Germania)
RECIST
52
5-FU + cisplatino + leucovorin
RR e OS
Ruzzo 2006 [14]
pazienti con avanzate GC
TS, GST, MTHFR, ERCC1-118
europea (Italia)
Terzi 175
fluorouracile /cisplatino
RR e OS
Shim 2010 [17]
pazienti con recidiva o metastatico GC
GSTs
asiatico (Corea)
RECIST
200
Paclitaxel /docetaxel + cisplatino
RR e OS
Park 2011 [18]
pazienti con GC metastatico
ERCC1-118
asiatico (Corea)
RECIST
108
S-1 + cisplatino
RR e OS
Han 2010 [19]
pazienti con ricorrente o metastatico GC
TS, ERCC1-118
asiatico (Corea)
RECIST
38
5-FU + leucovorin + oxaliplatino
RR e OS
Stocker 2009 [20]
chemioterapia neoadiuvante per GC localmente avanzato senza metastasi a distanza
ERCC1-118
europea (Germania)
Terzi in 178
5-FU + leucovorin + cisplatino
RR e OS
Seo 2009 [21]
pazienti con recidiva o metastatico GC
TS, GST, ERCC1-118
asiatico (Corea)
RECIST
94
5-FU + oxaliplatino /irinotecan
RR, OS e la tossicità
Liu 2011 [22]
pazienti con avanzate GC
GST, ERCC1-118
asiatico (Cina) NR
126
5-FU + leucovorin + oxaliplatino
OS
Ott 2008 [23]
chemioterapia neoadiuvante per GC localmente avanzato senza metastasi a distanza
GST
europea (Germania)
Terzi 139
5-FU + leucovorin + cisplatino
RR e OS Li 2010 [24]
pazienti
con avanzate GC
GST
asiatico (Cina): Terzi in 92
5-FU + oxaliplatino
RR, OS e la tossicità
Lu 2004 [25]
pazienti con avanzata GC
MTHFR
asiatico (Cina): CHI
75
5-FU + leucovorin
RR e la tossicità
Huang 2009 [26]
pazienti con GC dopo l'intervento chirurgico curativo
GST, ERCC1-118
asiatici (Cina) NR
102
5-FU + leucovorin + oxaliplatino
OS
Shitara 2010 [27]
pazienti con inutilizzabile GC
TS, MTHFR
asiatico (Giappone) NR
132
5-Fu et al.
OS e tossicità
Huang 2009 [28]
pazienti con GC dopo chirurgia curativa
TS, MTHFR
asiatico (Cina) NR
116
5-FU + Leucovorin et al.
OS
Ishida 2002 [29]
pazienti con GC dopo l'intervento chirurgico
TS
asiatico (Giappone) NR
51
5-Fu et al.
OS
KEAM 2008 [30]
pazienti con recidiva o metastatico GC
GST, ERCC1-118
asiatico (Corea)
CHI
73
5-FU + leucovorin + oxaliplatino
RR e OS
Goekkurt 2009 [31 ]
I pazienti con avanzate GC
TS, GST, MTHFR, ERCC1-118
europea (Germania)
Terzi 134
5-FU + leucovorin + oxaliplatino /cisplatino
RR, OS e la tossicità
Ott 2006 [32]
chemioterapia neoadiuvante in pazienti con localmente avanzato GC
TS, MTHFR
europea (Germania)
Terzi 135
5- Fu + cisplatino
RR e OS
Ott 2011 [33]
chemioterapia neoadiuvante in pazienti con localmente avanzato GC
MTHFR
europea (Germania)
Terzi 144
5-FU + leucovorin + cisplatino
OS
Lee 2005 [34]
pazienti con avanzate GC
TS, MTHFR
asiatico (Corea)
NR
25
5-Fu et al
OS
GC:. cancro gastrico; criteri di valutazione che sono stati descritti nei documenti originali;: Altri NR: non denunciare; RR: tasso di risposta; OS:. Sopravvivenza globale
associazione tra TS, MTHFR il polimorfismo e chemioterapia a base di 5-FU
Tasso di risposta (RR)
Cinque studi (534 pazienti) hanno riportato l'associazione tra il polimorfismo TS e RR [11, 14, 19, 31, 32]. P
valore del test di eterogeneità era 0,471 e un modello a effetti fissi è stato utilizzato. L'analisi combinata ha dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa tra RR di pazienti con genotipo 3R /3R e quella dei pazienti con il 2R /3R e 2R /2R genotipi [(2R2R + 2R3R) /3R3R: OR = 0.92, 95% CI : 0,62-1,37]. Considerando che RR potrebbe essere influenzata da etnia, criteri di valutazione e lo scopo della chemioterapia, abbiamo effettuato analisi di sottogruppo. E nessuna associazione è stata osservata tra il polimorfismo TS e RR utilizzando il metodo di analisi dei sottogruppi (Tabella 2). Tabella 2 L'associazione tra il polimorfismo TS e gli esiti clinici
Study (di riferimento)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Tossicità
Goekkurt 2006 [11]
3R3R: 3/12; 2R2R + 2R3R: 9/32
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
3R3R: 22/61; 2R2R + 2R3R: 48/114
NR
NR
Han 2010 [19]
3R3R: 16/28; 2R2R + 2R3R: 5/10
NR
NR
Seo 2009 [21]
NR
NR
NSS
Shitara 2010 [27]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1.28 (0.85, 1.96)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,54 (0,879, 2,698)
NR
Ishida 2002 [29]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1.26 (0.81, 1.95)
NR
Goekkurt 2009 [31]
3R3R: 17/33; 2R2R + 2R3R: 35/101
NR
grado 3/4 leucopenia: P = 0.047

Ott 2006 [32]
3R3R: 10/41; 2R2R + 2R3R: 23/94
2R2R /3R3R: 0,33 (0,22, 0,51); 2R3R /3R3R: 0.52 (0.37, 0.74)
NR
Lee 2005 [34]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1.16 (0.68, 1.99)
NR
L'analisi combinata (OR /AR, 95CI%)
OR: (2R2R + 2R3R) /3R3R
(2R2R + 2R3R) /3R3R
___
totale: 0.92 (0.62, 1.37);
totale: 1.29 (1.02, 1.64)
RECIST sottogruppo: 0,93 (0,33, 2,63);
Tutti gli studi hanno riportato i dati sono stati asiatici
Altri sottogruppi: 0.92 (0.60, 1.41);
sottogruppo palliative : 1.16 (0.68, 1.98)
sottogruppo asiatico: 0.75 (0.18, 3.19);
adiuvante sottogruppo: 1.33 (1.02, 1.73)
sottogruppo europeo: 0.94 (0.62, 1.41)
sottogruppo palliative: 0.90 (0.58, 1.40)
sottogruppo neoadiuvante: 1.00 (0.43, 2.36)
RR: tasso di risposta; OS: sopravvivenza globale; O: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: non denunciare; NSS. Alcun significato statistico
dati 5 incluso studi (571 pazienti) era applicabile per analizzare l'associazione tra il polimorfismo MTHFR e RR [11, 14, 25, 31, 32]. P
valore del test di eterogeneità era meno di 0,1 e un modello casuale effetto è stato utilizzato. L'analisi combinata ha dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa tra RR dei pazienti con C /C genotipo e quella dei pazienti con la C /T e /T genotipo T [(CT + TT) /CC: OR = 1,12, 95% CI: 0.49 -2.55]. Al fine di esplorare fonti di eterogeneità, abbiamo effettuato analisi di sottogruppo. I risultati delle analisi per sottogruppi ha mostrato che nessuna associazione significativa eccezione asiatico e l'OMS sottogruppi, in cui solo uno incluso studi riportati [25] un RR significativamente più alta in C /T o genotipi T /T rispetto al genotipo C /C (OR = 7.1, 95% CI: 1,5-33,53; Tabella 3). Tabella 3 L'associazione tra il polimorfismo MTHFR e gli esiti clinici
Study (di riferimento)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Tossicità
Goekkurt 2006 [11]
CC: 10/28; CT + TT: 3/22
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
CC: 13/34; CT + TT: 57/141
NR
NR
Lu 2004 [25]
CC: 2/24; CT + TT: 20/51
NR
nausea /vomito: P = 0,002

Shitara 2010 [27]
NR
TT /(CT + CC): 0,57 (0,33 , 0,97)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
TT /(CT + CC): 0,595 (0,349, 1,012)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 18/59; CT + TT: 34/75
NR
NSS
Ott 2006 [32]
CC: 16/50; CT + TT: 17/85
CT /CC: 1.8 (1.13, 2.88); TT /CC: 0.93 (0.54, 1.62)
NR
Ott 2011 [33]
NR
CT /CC: 0.8 (0.50, 1.36); TT /CC: 0.5 (0.18, 1.49)
NR
Lee 2005 [34]
NR
CT /CC: 0.91 (0.58, 1.43); TT /CC: 1.16 (0.65, 2.08)
NR
analisi combinata (OR /AR, 95CI%)
OR: (CT + TT) /CC
CT /CC (totale): 1.10 (0,67, 1,79);
___
totale: 1.12 (0.49, 2.55); RECIST sottogruppo: 0,28 (0,07, 1,20);
CT /CC (sottogruppo asiatico): 0.91 (0.58, 1.43);
CHI sottogruppo: 7.1 (1.5, 33.53);
CT /CC (sottogruppo europeo ): 1.21 (0.54, 2.67);
Altri sottogruppi: 1.05 (0.51, 2.16);
CT /CC (sottogruppo palliative): 0.91 (0.58, 1.43);
sottogruppo asiatico: 7.1 (1.5, 33.53);
CT /CC (sottogruppo neoadiuvante): 1.21 (0.54, 2.67) TT /CC (totale): 0.94 (0.65, 1.37);
sottogruppo europeo: 0.85 (0.41, 1.77)
TT /CC (sottogruppo asiatico): 1.16 (0.65, 2.08);
palliative sottogruppo: 1.40 (0.55, 3.60);
TT /CC (sottogruppo europeo): 0.81 (0.50, 1.33);
sottogruppo neoadiuvante : 1.12 (0.49, 2.55)
TT /CC (sottogruppo palliative): 1.16 (0.65, 2.08);
TT /CC (sottogruppo neoadiuvante): 0.81 (0.50, 1.33)
RR: tasso di risposta; OS: sopravvivenza globale; O: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: non denunciare; NSS:. Nessuna significatività statistica
sopravvivenza globale (OS)
Cinque studi (459 pazienti) riferito l'associazione tra il polimorfismo TS e OS [27-29, 32, 34], ma i dati riportati da Ott et al. Non potrebbero essere utilizzati per l'analisi combinata [32], che ha dimostrato che 2R /2R o 2R /3R genotipi sono risultati significativamente associati con un sistema operativo favorevole (2R2R /3R3R: HR = 0,33, 95% CI: 0,22-0,51; 2R3R /3R3R: HR = 0.52, 95% CI: 0,37-0,74). Pertanto, i dati di 4 studi asiatici (324 pazienti) sono stati combinati [27-29, 34]. P
valore del test di eterogeneità era 0,909 e un modello a effetti fissi è stato utilizzato. La meta-analisi ha mostrato che un sistema operativo molto più tempo è stata osservata in 3R /3R genotipo rispetto al 2R /2R o genotipi 2R /3R [(+ 2R2R 2R3R) /3R3R: HR = 1.29, 95% CI: 1,02-1,64; Tabella 2. (sui file 1: Figura S1). Quando si considera lo scopo della chemioterapia, abbiamo trovato un'associazione significativa in adiuvante sottogruppo ma nessun significato nel sottogruppo palliative (Tabella 2).
Dati di 5 studi inclusi (552 pazienti) erano applicabili per analizzare l'associazione tra il polimorfismo MTHFR e OS [27 , 28, 32-34], ma i dati riportati da Shitara et al. e Huang et al. non poteva essere utilizzato per l'analisi combinata [27, 28]. Questi due studi hanno riportato i pazienti con genotipo TT hanno un sistema operativo più lungo rispetto alle /T o C /C genotipo C; sebbene la differenza non era statisticamente significativa nello studio di Huang et al. (Tabella 3). Pertanto, i dati di 3 studi inclusi (323 pazienti) sono stati raggruppati [32-34]. La meta-analisi ha mostrato alcuna associazione significativa è stata osservata tra il polimorfismo MTHFR e OS (CT /CC: HR = 1.10, 95% CI: 0,67-1,79; TT /CC: HR = 0.94, 95% CI: 0,65-1,37). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi non ha dimostrato differenze significative (Tabella 3). (Sui file 2: Figura S2)
Tossicità
Poiché diversi criteri di valutazione sono stati utilizzati e molto pochi studi hanno riportato i risultati, non abbiamo combinare i dati. Tre studi (360 pazienti) hanno riportato l'associazione tra il polimorfismo TS e tossicità [21, 27, 31]. Due studi non hanno trovato tipo genetico significativa è stata osservata in associazione con il polimorfismo TS [21, 27]; ma Goekkurt et al. hanno riferito che i portatori di almeno un aplotipo 3R erano a rischio più basso di sviluppare grado 3/4 leucopenia con un OR di 0.12 (95% CI: 0,02-,88). [31]
dati di 3 studi inclusi (341 pazienti) erano applicabili per analizzare l'associazione tra il polimorfismo MTHFR e tossicità [25, 27, 31]. Due studi hanno trovato alcuna significativa associazione tra il polimorfismo MTHFR e tossicità [27, 31]; Tuttavia, Lu et al. ha riferito che MTHFR TT è stato associato ad una maggiore frequenza di tossicità non ematologica (nausea /vomito) [25].
associazione tra ERCC1, GSTs polimorfismo e chemioterapia a base di platino
Tasso di risposta (RR)
sette studi (674patients) valutato l'associazione tra il polimorfismo ERCC1 e RR [11, 14, 18, 19, 21, 30, 31]. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia palliativa. P
valore del test di eterogeneità era 0,696 e un modello a effetti fissi è stato utilizzato. Il pool OR per RR era 0.77 (95% CI: 0,54-1,11 Tabella 4), che ha suggerito che non vi era alcuna associazione significativa tra il polimorfismo ERCC1 e RR. L'analisi per sottogruppi è stata eseguita secondo criteri di etnia e di valutazione. Il pool OR era 0,56 (IC 95%: 0,32-0,97) per il sottogruppo europeo e 0,56 (95% CI: 0,32-1,00) per "Altri" dei sottogruppi, che ha suggerito che RR era significativamente più alta in C /C genotipo rispetto a C /genotipi T o T /T. Tuttavia, la differenza non era statisticamente significativa in Asia, RECIST o chi sottogruppo (Tabella 4). Tabella 4 L'associazione tra il polimorfismo ERCC1 e gli esiti clinici
Study (di riferimento)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Tossicità
Goekkurt 2006 [11]
CC: 2/5; CT + TT: 11/44
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
CC: 21/38; CT + TT: 49/137
NR
NR
Park 2011 [18]
CC: 35/64; CT + TT: 23/44
TC /CC: 0,94 (0,556, 1,587); TT /CC: 1.918 (0,748, 4,919)
NR
Han 2010 [19]
CC: 12/23; CT + TT: 9/15
NR
NR
Stocker 2009 [20]
NR
CT /CC: 0.72 (0.40, 1.31); TT /CC: 1.07 (0.59, 1.95)
NR
Seo 2009 [21]
CC: 11/42; CT + TT: 7/33
NR
NSS
Liu 2011 [22]
NR
(CT + TT) /CC: 2.388 (1.448, 3.937)
NR
Huang 2009 [26]
NR
(CT + TT) /CC: 1.072 (0.620, 1.855)
NR
Keam 2008 [30]
CC: 17/40; CT + TT: 15/33
(CT + TT) /CC: 1.251 (0.68, 2.302)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 9/21; CT + TT: 43/113
NR
NSS
analisi combinata (OR /AR, 95CI%)
OR: (CT + TT) /CC
HR: (CT + TT) /CC
___
totale (chemioterapia palliativa): 0.77 (0.54, 1.11);
totale: 1.5 (0.90, 2.49)
sottogruppo palliativa: 1.77 (0.94, 3.33);
RECIST sottogruppo: 0.89 (0.52, 1.53);
adiuvante sottogruppo: 1.07 (0.62, 1.85);
CHI sottogruppo: 1.13 (0.45, 2.85);
Tutti gli studi hanno riportato i dati erano
Altri sottogruppi: 0,56 (0,32, 1,00);
asiatico
sottogruppo asiatico:. 0.98 (0.61, 1.59);
sottogruppo europeo: 0,56 (0,32, 0,97)
RR: tasso di risposta; OS: sopravvivenza globale; O: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: non denunciare; NSS:. Nessuna significatività statistica
Sei studi (794 pazienti) hanno valutato l'associazione tra il polimorfismo GSTM1 e RR [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P
valore del test di eterogeneità era 0,734 e un modello a effetti fissi è stato utilizzato. Il pool OR per RR era 1.16 (95% CI: 0,85-1,58; Tabella 5), ​​che ha suggerito che non vi era alcuna associazione significativa tra RR di pazienti con M- genotipo e quella dei pazienti con M + genotipo. L'analisi per sottogruppi in base all'etnia, i criteri di valutazione e lo scopo della chemioterapia, inoltre, non ha mostrato associazione significativa (Tabella 5). Tabella 5 L'associazione tra GST polimorfismi e gli esiti clinici
Study (di riferimento)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Tossicità
Goekkurt 2006 [11]
GSTM1: M-: 9/32; M +: 4/18
NR
NR
GSTP1: AA: 7/30; GA + GG: 6/18
GG /(GA + AA): 0.65 (0.43, 1.00)
NR
GSTT1: T-: 8/38; T +: 5/12
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
GSTM1: M-: 36/78; M +: 34/97
NR
NR
GSTP1: AA: 20/87; GA + GG: 50/88
GG /AA: 0.58 (0.43, 0.80)
NR
GSTT1: T-: 6/21; T +: 64/154
GA /AA: 0.54 (0.40, 0.74)
NR
NR
Shim 2010 [17]
GSTM1: M-: 48/124; M +: 29/76
M- /M +: 1.10 (0.80, 1.51)
NR
GSTP1: AA: 46/133
AG /AA: 1.12 (0.79, 1.58)
NR
GA + GG: 31/67
GG /AA: 0,76 (0,33, 1,77)
NR
GSTT1: T-: 40/106; T +: 37/94
T- /T +: 0.77 (0.57, 1.06)
Seo 2009 [21]
GSTM1: M-: 12/49; M +: 6/26
NR
NR
GSTP1: AA: 10/47; GA + GG: 8/28
NR
NR
GSTT1: T-: 8/39; T +: 10/36
NR
NR
Liu 2011 [22]
GSTP1: NR
(GG + AG) /AA: 0,53 (0,36, 0,80)
NR
Ott 2008 [23]
GSTM1: M-: 15/52; M +: 13/60
M- /M +: 1.38 (0.92, 2.08)
NR
GSTP1: AA: 12/55; GA + GG: 21/77
AG /AA: 0.80 (0.55, 1.15)
NR
GSTT1: T-: 5/23; T +: 24/87
GG /AA: 0.95 (0.53, 1.71)
NR
T- /T +: 1.09 (0.69, 1.72)
Li 2010 [24]
GSTP1: AA : 17/44; GA + GG: 29/41
(GG + AG) /AA: 0,44 (0,25, 0,78)
SS
Huang 2009 [26]
GSTM1: NR
M- /M +: 1.425 (0,822, 2,469)
NR
GSTP1: NR
(GG + AG) /AA: 0.471 (0.252, 0.878)
NR
Keam 2008 [30]
GSTP1: AA: 22/44; GA + GG: 10/29
(GG + AG) /AA: 0,621 (0,452, 1,606)
NR
Goekkurt 2009 [31]
GSTM1: M-: 26/72; M +: 26/62
NR
NR
GSTP1: AA: 26/64; GA + GG: 26/69
NR
SS
GSTT1: T-: 5/23; T +: 47/111
T- /T +: 1.94 (1.14, 3.32)
NR
analisi combinata (OR /AR, 95CI%)
GSTM1 (OR), M- /M + Totale: 1.16 (0.85, 1.58)
GSTM1 (HR), M- /M + totale: 1.23 (0.98, 1.55)
___
RECIST sottogruppo: 1.07 (0.66, 1.74)
sottogruppo asiatico: 1.17 ( 0.89, 1.55)
Altri sottogruppi: 1.23 (0.82, 1.84)
sottogruppo europeo: 1.38 (0.92, 2.07)
sottogruppo asiatico: 1.04 (0.62, 1.74)
sottogruppo palliativa: 1.10 (0.80, 1.51)
sottogruppo europeo: 1.24 (0.84, 1.82)
sottogruppo adiuvante: 1.42 (0.82, 1.47)
sottogruppo palliativa: 1.04 (0.73, 1.49)
sottogruppo neoadiuvante: 1.38 (0.92, 2.07)
sottogruppo neoadiuvante: 1.59 (0.86, 2.92)
GSTP1 (HR), (GG + AG) /AA, totale: 0.51 (0.39, 0.67)
GSTP1 (OR), (GG + AG) /AA
sottogruppo palliativa: 0,52 (0,39, 0,70)
adiuvante sottogruppo: 0.47 (0.25, 0.88)
totale: 1.63 (0.98, 2.70)
Tutti gli studi hanno riportato i dati sono stati asiatici
. RECIST sottogruppo: 1.60 (0.98, 2.60)
GSTP1 (HR), GG /AA, totale: 0.66 (0.51, 0.85)
CHI sottogruppo: 0.53 (0.20, 1.38)
Altri sottogruppi: 2.1 (0.93 , 4.74)
sottogruppo asiatico: 0,76 (0,33, 1,76)
sottogruppo asiatico: 1.51 (0.72, 3.16)
sottogruppo europeo: 0,65 (0,49, 0,85)
sottogruppo europeo: 1.74 (0.77, 3.91 )
sottogruppo palliativa: 0.60 (0.45, 0.80)
sottogruppo palliativa: 1.67 (0.93, 2.99)
sottogruppo neoadiuvante: 0.95 (0.53, 1.71)
sottogruppo neoadiuvante: 1.34 (0.60, 3.03)
GSTP1 (HR), AG /AA, totale: 0.78 (0.51, 1.20)
GSTT1 (OR), T- /T + totale: 0.67 (0.47, 0.97)
RECIST sottogruppo: 0.79 (0.49, 1.27 )
sottogruppo asiatico: 1.12 (0.79, 1.58)
Altri sottogruppi: 0,53 (0,29, 0,97)
sottogruppo europeo: 0,65 (0,44, 0,95)
sottogruppo asiatico: 0.87 (0.52, 1.43)
sottogruppo palliativa: 0.77 (0.38, 1.58)
sottogruppo europeo: 0.51 (0.29, 0.88)
sottogruppo neoadiuvante: 0.80 (0.55, 1.16)
sottogruppo palliativa: 0.67 (0.45, 0.99)
GSTT1 (HR), T- /T + totale: 1.14 (0.68, 1.90)
sottogruppo neoadiuvante: 0,73 (0,24, 2,18)
sottogruppo asiatico: 0,77 (0,56, 1,05)
sottogruppo europeo: 1.43 (0.81 , 2.51)
sottogruppo palliativa: 1.19 (0.48, 2.94)
sottogruppo neoadiuvante: 1.09 (0.69, 1.72)
RR: tasso di risposta; OS: sopravvivenza globale; O: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: non denunciare; SS:. Significatività statistica
dati di 8 studi (959 pazienti) potrebbe essere utilizzato per valutare l'associazione tra il polimorfismo GSTP1 e RR [11, 14, 17, 21, 23, 24, 30, 31]. P
valore del test di eterogeneità era meno di 0,1 e un modello casuale effetto è stato utilizzato. Il pool OR per RR era 1.63 (95% CI: 0,98-2,70; Tabella 5), ​​che ha suggerito che i pazienti con G /G o un genotipo /G avevano una più alta RR rispetto a A /A genotipo, anche se la differenza non era statisticamente significativo. Il risultato non è stato modificato utilizzando il metodo di analisi dei sottogruppi in base all'etnia, i criteri di valutazione e lo scopo chemioterapia (Tabella 5)
. I dati di 6 studi (794 pazienti) erano disponibili per GSTT1 [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P
valore del test di eterogeneità era 0,664 e un modello a effetti fissi è stato utilizzato. L'analisi combinata ha suggerito che RR è stato superiore a T + genotipo rispetto a T genotipo (T- /T +: OR = 0.67, 95% CI: 0,47-0,97; Tabella 5). Quando viene utilizzato il metodo di analisi dei sottogruppi, il risultato è stato cambiato in Asia, RECIST e neo-adiuvante sottogruppi, ma non è cambiato in Europa o sottogruppi "altri" (Tabella 5).
Sopravvivenza globale
Cinque studi (587 pazienti ) valutato l'associazione tra il polimorfismo ERCC1 e OS [18, 20, 22, 26, 30], ma gli studi by Park et al. e Stocker et al.

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