Polymorfier i ERCC1, GST'er, TS og MTHFR forudsige kliniske resultater af mavecancerpatienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi: en systematisk review

polymorfier i ERCC1, GST'er, TS og MTHFR forudsige kliniske resultater af mavecancerpatienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi: en systematisk gennemgang
Abstract
Baggrund
trods genetisk polymorfi som reaktion på platin /5-Fu kemoterapi i gastrisk cancer (GC) er blevet undersøgt, data rapporteret hidtil er modstridende og der er behov for kritisk overvejelse før oversættelse til behandling af GC.
Metoder
Vi udførte en meta-analyse ved hjælp af 20 støtteberettigede studier for at undersøge polymorfier af ERCC1, GST'er, TS og MTHFR forudsige kliniske resultater (responsrate, samlet overlevelse og toksicitet) i GC patienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi. Foreningen blev målt ved hjælp af tilfældige /faste effekt odds ratio (OR) eller hazard ratio (HRS) kombineret med deres konfidensintervaller 95% (CIS) i henhold til de undersøgelser «heterogenitet. Statistisk analyse blev udført med softwaren STATA 9.0-pakke.
Resultater
Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem responsrate og genetisk polymorfisme i TS, MTHFR, ERCC1, GSTM1 og GSTP1. Men svarprocenten var højere i GSTT1 (+) genotype sammenlignet med GSTT1 (-) genotype (T- /T +: OR = 0,67, 95% CI: 0,47-0,97). Med hensyn til langsigtede resultater, kunne vi iagttage en betydelig længere samlet overlevelse i TS 3R /3R [(2R2R + 2R3R) /3R3R: HR = 1,29, 95% CI: 1,02-1,64] og GSTP1 GG /GA [(GG + AG) /AA: HR = 0,51, 95% CI: (0,39, 0,67)] genotyper. Desuden blev signifikant sammenhæng påvist mellem toksicitet og genetisk polymorfi i TS, MTHFR og GSTP1 i inkluderede studier.
Konklusion
Polymorphisms af ERCC1, GST'er, TS og MTHFR var tæt forbundet med kliniske resultater af GC patienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi. Undersøgelser med stor stikprøvestørrelse ved hjælp af metoden af ​​multi-variant analyser kan hjælpe os til at give mere overbevisende data om den formodede forening i fremtiden.
Nøgleord
mavekræft Genetisk polymorfisme Kemoterapi Meta-analyse Baggrund Salg In verdensplan, gastrisk cancer (GC) er stadig en af ​​de hyppigste årsager til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1]. Kirurgi er den primære modalitet til styring tidlige fase og lokalt fremskreden sygdom. Men selv efter gastrektomi, mange patienter tilbagefald med lokalt recidiv eller fjernmetastaser, [2]. Derudover er omkring 20-30% af patienterne har inoperabel sygdom ved diagnosen. Derfor er størstedelen af ​​patienterne har brug for en systemisk terapi på et tidspunkt i deres sygdom.
Palliativ kemoterapi for avanceret GC er blevet bredt accepteret som en standard behandling i flere årtier. Og de seneste undersøgelser har vist, at peri-operative adjuverende kemoterapi (præ- eller postoperativ) kan forbedre overlevelsen og livskvaliteten hos patienter med GC [3]; imidlertid forventes overlevelse for fremskreden sygdom er generelt dårlig (under 1 år). Indtil nu, 5-fluorouracil (5-FU) og platin er de mest almindelige lægemidler, der anvendes til GC både adjuvans og avancerede indstillinger, selv om der er ingen standard kombinationsregimer [4]. Derudover har effekt resultater for en række nye midler (såsom paclitaxel, oxaliplatin og capecitabin) ikke vist endelig klinisk fordel eller overlegenhed til ældre lægemidler hos patienter med fremskreden GC [5-7]; og hos nogle patienter terapi resulterer i alvorlig, uforudsigelig toksicitet uden tumor respons. For at gøre det muligt for dømmekraft af patienter, hvor en bestemt terapi vil udøve en reel fordel, er det derfor afgørende at identificere faktorer, der er relevante for respons på fluorouracil /platin samt faktorer disponerede for udvikling af alvorlig toksicitet. I denne henseende, farmakogenetik, identificerer et forskningsfelt nedarvet genetisk variation, der kan påvirke behandlingsresultater, kan tillade en skræddersyet ledelse regime, der maksimerer klinisk respons samtidig begrænse de negative virkninger af behandling [8, 9].
En voksende mængde af beviser tyder på, at inter-individuel variation i narkotikarelaterede enzymer og nukleotid excision reparation (NER) systemet kan påvirke kræftbehandlingsmiddel effekt ved at påvirke DNA-reparation eller relaterede enzymaktiviteter [10]. For nylig, mange undersøgelser finder, at gener involveret i DNA-afgiftning (glutathion S-transferaser, GST'erne) og reparation (excision reparation cross supplerer en, ERCC1) kontrollere virkningerne af platin [11, 12], mens methylen tetrahydrofolat reduktase (MTHFR) og thymidylat synthase (TS) er forbundet med 5-FU-metabolisme [11, 13]. Trods genetisk polymorfisme som reaktion på platin /5-Fu kemoterapi i GC er blevet rapporteret [14], data rapporteret hidtil er modstridende og kritisk overvejelse er nødvendig, før oversættelse til behandling af GC. Derfor er en systematisk gennemgang udelukkende behov for at give en samlet og up-to-date overblik om eventuelle roller for genetiske polymorfier i GC behandling.
I denne undersøgelse, vi vurderede litteratur eksisterende og gennemført en meta-analyse for at undersøge polymorfier af ERCC1, GST'er, TS og MTHFR forudsige kliniske resultater af GC patienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi.
Metoder
Søgestrategi
En computerstøttet søgning på Pubmed /Medline og Embase var udføres for at identificere relevante og tilgængelige publicerede artikler ved at bruge følgende søgning sætninger: mavekræft /karcinom /tumor /svulst /neoplasma, mavekræft /karcinom /tumor /svulst /neoplasma, polymorfi /polymorfier og kemoterapi. Den øvre grænse for søgning dato var ikke begrænset, og den nedre grænse var januar 2012. Både fritekst og MeSH søgning efter nøgleord var ansat. Det sprog, som papirer blev skrevet i var ikke begrænset. . For at identificere flere potentielt relevante studier, referencelister fra udvalgte studier gennem elektronisk søgning var hånd søgte
Inklusionskriterier og eksklusionskriterier
Den inklusionskriterier af denne meta-analyse var som følger: 1) patologisk bekræftet GC med en målelig læsion; 2) ingen samtidige ukontrolleret medicinsk sygdom; 3) patienter, der fik ingen anden adjuverende behandling, såsom strålebehandling eller immunterapi; 4) kliniske resultater [responsrate (RR), samlet overlevelse (OS) eller toksicitet) om genetiske polymorfier [ERCC1-118, GST'erne (GSTM1, GSTP1-105 eller GSTT1), TS 5'-uoversatte region eller MTHFR-667] i GC patienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi blev rapporteret
den udelukkelseskriterier var:. 1) omfattede patienter med andre end maven karcinom; 2) in vitro-undersøgelser; 3) undersøgelser var ikke original forskning, såsom oversigtsartikel; 4) platin /5-Fu var ikke inkluderet i de kemoterapeutiske regimer. Vi inkluderede litteratur med største stikprøvestørrelse for gentagne publikationer
Dataudtræk
To forfattere (Zhen Wang og Jun-Qiang Chen) udtrukne data uafhængigt af alle berettigede undersøgelser med anvendelse af prædefinerede tabeller, som omfattede emner som følger:. Første forfatter, publikation tid, land og etnicitet af patienterne, molekylær markør, prøve størrelse, evalueringskriterier, kemoterapeutiske regimer og kliniske resultater (RR, OS og toksicitet). Hvis det er nødvendigt, blev forfatterne til de oprindelige litteratur kontaktet efter tilgængelige data. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus.
Statistisk analyse
Hazard ratio (HRS) og deres konfidensintervaller 95% (CIS) til OS blev opnået fra hver primær undersøgelse. I tilfælde blev ikke direkte registreret data i primære rapporter, vi beregnede HR og deres 95% kreditinstitutter fra overlevelseskurverne hjælp publiceret metodologi [15, 16]. Kaplan-Meier kurver af inkluderede studier blev læst af Engauge Digitizer-version 2.11 (gratis software downloades fra http:. //Sourceforge netto). HR beregning regneark blev frit downloades fra http:.. //Www trialsjournal dk /indhold /supplerende /1745-6215-8-16-s1 xls.. Den odds ratio (OR) for RR og HRs til OS blev beregnet på grundlag af en fast effekt model først ved hjælp af STATA 9.0 pakke. Heterogenitet mellem inkluderede studier blev testet ved hjælp af χ 2 test (betragtes som væsentlig, hvis P
< 0,10). Hvis heterogeniteter var til stede, blev en af ​​følgende foranstaltninger anvendes til at forsøge at forklare dem: (1) undergruppe analyse; (2) følsomhedsanalyse; eller (3) random-effekt model for meta-analyse. Alle P
værdier var tosidet, og alle initiativerne havde en to-sidet sandsynlighed dækning på 95%.
Resultater
Undersøgelse udvælgelse og beskrivelse
Ifølge søgestrategien henvist, i alt 224 litteratur blev givet: 130 i PubMed og 94 i EMBASE. Ved at gennemse de titler og abstracts, fandt vi, at masser af artikler var irrelevante og nogle blev identificeret duplicately, således 69 artikler forblev for potentiel inddragelse og blev opnået i fuld tekst versionen. Efter at have gennemgået den fulde tekst, blev 49 litteratur udelukket. De vigtigste årsager til eksklusive studier var som følger: undersøgelse type (oversigtsartikler og in vitro-undersøgelser), deltagere (inklusion af patienter med andre end maven karcinom), interventioner (udelukkelse af platin /5-Fu i kemoterapeutiske regimer) og gentagne offentliggørelse. Endelig 20 studier (2189 patienter) blev anset for berettiget til integration [11, 14, 17-34]. Fremgangsmåden ifølge undersøgelsen Udvælgelsen blev opført i figur 1. Figur 1 BESLUTNINGSDYGTIGHED rutediagram til undersøgelser.
Blandt de 20 undersøgelser, som indgår, antallet af TS, MTHFR, ERCC1 og GST'er polymorfi undersøgelsen var 10 (952 patienter), 9 (988 patienter), 10 (1080 patienter) og 10 (1187 patienter), hhv. Prøven størrelse varierede fra 25 til 200 og offentliggørelsen gang var fra 2002 til 2011. Deltagerne var asiatiske og europæiske. De vigtigste karakteristika ved de 20 inkluderede studier blev anført i tabel 1.Table 1 Karakteristika for undersøgelser indgår i den systematiske gennemgang
Study (reference)
Patienter
Molekylær markør

Etnicitet (Land)
Vurderingskriterier
Sample størrelse
kemoterapiregimer
Resultater
Goekkurt 2006 [11]
Patienter med avancerede GC
TS, GST'er, MTHFR, ERCC1-118
europæiske (Tyskland)
RECIST
52
5-Fu + cisplatin + leucovorin
RR og OS
Ruzzo 2006 [14]
Patienter med avancerede GC
TS, GST'er, MTHFR, ERCC1-118
europæiske (Italien)
Andre
175
fluorouracil /cisplatin
RR og OS
Shim 2010 [17]
Patienter med recidiverende eller metastatisk GC
GST'er
asiatiske (Korea)
RECIST
200
Paclitaxel /docetaxel + cisplatin
RR og OS
Park 2011 [18]
Patienter med metastatisk GC
ERCC1-118
asiatiske (Korea)
RECIST
108
S-1 + cisplatin
RR og OS
Han 2010 [19]
Patienter med tilbagevendende eller metastatisk GC
TS, ERCC1-118
asiatiske (Korea)
RECIST
38
5-Fu + leucovorin + oxaliplatin
RR og OS
Stocker 2009 [20]
Neoadjuverende kemoterapi for lokalt fremskreden GC uden fjernmetastaser
ERCC1-118
europæiske (Tyskland)
Andre
178
5-Fu + leucovorin + cisplatin
RR og OS
Seo 2009 [21]
Patienter med recidiverende eller metastatisk GC
TS, GST'er, ERCC1-118
asiatiske (Korea)
RECIST
94
5-Fu + oxaliplatin /irinotecan
RR, OS og toksicitet
Liu 2011 [22]
Patienter med avanceret GC
GST'er, ERCC1-118
asiatiske (Kina)
NR
126
5-FU + leucovorin + oxaliplatin
OS
Ott 2008 [23]
Neoadjuverende kemoterapi for lokalt fremskreden GC uden fjernmetastaser
GST'er
europæiske (Tyskland)
Andre
139
5-Fu + leucovorin + cisplatin
RR og OS
Li 2010 [24]
Patienter med avanceret GC
GST'er
asiatiske (Kina)
Andre
92
5-Fu + oxaliplatin
RR, OS og toksicitet
Lu 2004 [25]
Patienter med fremskreden GC
MTHFR
asiatiske (Kina)
WHO
75
5-Fu + leucovorin
RR og toksicitet
Huang 2009 [26]
Patienter med GC efter kurativ kirurgi
GST'er, ERCC1-118
asiatiske (Kina)
NR
102
5-Fu + leucovorin + oxaliplatin
OS
Shitara 2010 [27]
Patienter med inoperabel GC
TS, MTHFR
asiatiske (Japan)
NR
132
5-Fu et al.
OS og toksicitet
Huang 2009 [28]
Patienter med GC efter helbredende operation
TS, MTHFR
asiatiske (Kina)
NR
116
5-Fu + leucovorin et al.
OS
Ishida 2002 [29]
Patienter med GC efter operationen
TS
asiatiske (Japan)
NR
51
5-Fu et al.
OS
Keam 2008 [30]
Patienter med tilbagevendende eller metastatisk GC
GST'er, ERCC1-118
asiatiske (Korea)
WHO
73
5-Fu + leucovorin + oxaliplatin
RR og OS
Goekkurt 2009 [31 ]
Patienter med avancerede GC
TS, GST'er, MTHFR, ERCC1-118
europæiske (Tyskland)
Andre
134
5-Fu + leucovorin + oxaliplatin /cisplatin
RR, OS og toksicitet
Ott 2006 [32]
Neoadjuverende kemoterapi for patienter med lokalt fremskreden GC
TS, MTHFR
europæiske (Tyskland)
Andre
135
5- Fu + cisplatin
RR og OS
Ott 2011 [33]
Neoadjuverende kemoterapi til patienter med lokalt fremskreden GC
MTHFR
europæiske (Tyskland)
Andre
144
5-Fu + leucovorin + cisplatin
OS
Lee 2005 [34]
Patienter med avancerede GC
TS, MTHFR
asiatiske (Korea)
NR
25
5-Fu et al
OS
GC:. mavekræft; evalueringskriterier, som blev beskrevet i original papirer;: Andre NR: ikke rapportering; RR: svarprocent; OS:. Samlet overlevelse
associering mellem TS, MTHFR polymorfi og 5-Fu kemoterapi
responsrate (RR)
Fem undersøgelser (534 patienter) rapporterede sammenhængen mellem TS polymorfi og RR [11, 14, 19, 31, 32]. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var 0,471 og en fast-effekt model blev anvendt. Den samlede analyse viste, at der var ingen signifikant forskel mellem RR af patienter med 3R /3R genotype og af patienter med 2R /3R og 2R /2R genotyper [(2R2R + 2R3R) /3R3R: OR = 0,92, 95% CI : 0,62-1,37]. I betragtning af at RR kan være påvirket af etnicitet, evalueringskriterier og formålet med kemoterapi, vi udførte undergruppe analyse. Og ingen forbindelse blev observeret mellem TS polymorfi og RR ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge undergruppe analyse (tabel 2). Tabel 2 Sammenhængen mellem TS polymorfi og kliniske resultater
Study (reference)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Toksicitet
Goekkurt 2006 [11]
3R3R: 3/12; 2R2R + 2R3R: 9/32
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
3R3R: 22/61; 2R2R + 2R3R: 48/114
NR
NR
Han 2010 [19]
3R3R: 16/28; 2R2R + 2R3R: 5/10
NR
NR
Seo 2009 [21]
NR
NR
NSS
Shitara 2010 [27]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,28 (0,85, 1,96)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,54 (0,879, 2,698)
NR
Ishida 2002 [29]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,26 (0,81, 1,95)
NR
Goekkurt 2009 [31]
3R3R: 17/33; 2R2R + 2R3R: 35/101
NR Turklasse 3/4 leukopeni: P
= 0,047
Ott 2006 [32]
3R3R: 10/41; 2R2R + 2R3R: 23/94
2R2R /3R3R: 0,33 (0,22, 0,51); 2R3R /3R3R: 0,52 (0,37, 0,74)
NR
Lee 2005 [34]
NR
(2R2R + 2R3R) /3R3R: 1,16 (0,68, 1,99)
NR
Kombineret analyse (OR /HR, 95CI%)
ELLER: (2R2R + 2R3R) /3R3R Hotel (2R2R + 2R3R) /3R3R
___
Total: 0,92 (0,62, 1,37);
i alt: 1,29 (1,02, 1,64)
RECIST undergruppe: 0,93 (0,33, 2,63),
Alle undersøgelser rapporterede data var asiatiske
Andre undergruppe: 0,92 (0,60, 1,41);
Palliativ undergruppe : 1,16 (0,68, 1,98)
asiatisk undergruppe: 0,75 (0,18, 3,19);
Adjuverende undergruppe: 1,33 (1,02, 1,73)
europæiske undergruppe: 0,94 (0,62, 1,41)
Palliativ undergruppe: 0,90 (0,58, 1,40)
Neoadjuverende undergruppe: 1,00 (0,43, 2,36)
RR: svarprocent; OS: samlet overlevelse; OR: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: ikke rapportering; NSS:. Ingen statistisk signifikans
data af 5 omfattede undersøgelser (571 patienter) fandt anvendelse til analyse af sammenhængen mellem MTHFR polymorfi og RR [11, 14, 25, 31, 32]. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var mindre end 0,1 og en tilfældig-effekt anvendtes. Kombineret analyse viste, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem RR af patienter med C /C genotype og af patienter med C /T og T /T genotype [(CT + TT) /CC: OR = 1,12, 95% CI: 0,49 -2,55]. For at undersøge kilder til heterogenitet udførte vi undergruppe analyse. Resultaterne af undergruppe analyse viste, at ingen signifikant association undtagen asiatiske og WHO undergrupper, hvor kun én omfattede undersøgelser rapporteret [25] en signifikant højere RR i C /T eller T /T genotyper i forhold til C /C genotype (OR = 7,1, 95% CI: 1,5 til 33,53; tabel 3). Tabel 3 Sammenhængen mellem MTHFR polymorfi og kliniske resultater
Study (reference)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Toksicitet
Goekkurt 2006 [11]
CC: 10/28; CT + TT: 3/22
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
CC: 13/34; CT + TT: 57/141
NR
NR
Lu 2004 [25]
CC: 2/24; CT + TT: 20/51
NR
Kvalme /opkastning: P
= 0,002
Shitara 2010 [27]
NR
TT /(CT + CC): 0,57 (0,33 , 0,97)
NSS
Huang 2009 [28]
NR
TT /(CT + CC): 0,595 (0,349, 1,012)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 18/59; CT + TT: 34/75
NR
NSS
Ott 2006 [32]
CC: 16/50; CT + TT: 17/85
CT /CC: 1,8 (1,13, 2,88); TT /CC: 0,93 (0,54, 1,62)
NR
Ott 2011 [33]
NR
CT /CC: 0,8 (0,50, 1,36); TT /CC: 0,5 (0,18, 1,49)
NR
Lee 2005 [34]
NR
CT /CC: 0,91 (0,58, 1,43); TT /CC: 1,16 (0,65, 2,08)
NR
Kombineret analyse (OR /HR, 95CI%)
ELLER: (CT + TT) /CC
CT /CC (i alt): 1,10 (0,67, 1,79);
___
Total: 1,12 (0,49, 2,55); RECIST undergruppe: 0,28 (0,07, 1,20);
CT /CC (asiatisk undergruppe): 0,91 (0,58, 1,43);
WHO undergruppe: 7,1 (1,5, 33,53),
CT /CC (europæiske undergruppe ): 1,21 (0,54, 2,67);
Andre undergruppe: 1,05 (0,51, 2,16);
CT /CC (Palliativ undergruppe): 0,91 (0,58, 1,43);
asiatisk undergruppe: 7,1 (1,5, 33,53),
CT /CC (Neoadjuverende undergruppe): 1,21 (0,54, 2,67) TT /CC (i alt): 0,94 (0,65, 1,37);
europæiske undergruppe: 0,85 (0,41, 1,77)
TT /CC (asiatisk undergruppe): 1,16 (0,65, 2,08);
Palliativ undergruppe: 1,40 (0,55, 3,60),
TT /CC (europæisk undergruppe): 0,81 (0,50, 1,33);
Neoadjuverende undergruppe : 1,12 (0,49, 2,55)
TT /CC (Palliativ undergruppe): 1,16 (0,65, 2,08);
TT /CC (Neoadjuverende undergruppe): 0,81 (0,50, 1,33)
RR: svarprocent; OS: samlet overlevelse; OR: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: ikke rapportering; NSS:. Ingen statistisk signifikans
Samlet overlevelse (OS)
Fem undersøgelser (459 patienter) rapporterede sammenhængen mellem TS polymorfi og OS [27-29, 32, 34], men de indberettede data fra Ott et al. kunne ikke anvendes til kombineret analyse [32], som viste, at 2R /2R eller 2R /3R genotyper markant var forbundet med en gunstig OS (2R2R /3R3R: HR = 0,33, 95% CI: 0,22 til 0,51; 2R3R /3R3R: HR = 0,52, 95% CI: 0,37-0,74). Derfor data fra 4 asiatiske studier (324 patienter) blev kombineret [27-29, 34]. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var 0,909 og en fast-effekt model blev anvendt. Meta-analyse viste, at en signifikant længere OS blev observeret i 3R /3R genotype forhold til 2R /2R eller 2R /3R genotyper [(2R2R + 2R3R) /3R3R: HR = 1,29, 95% CI: 1,02-1,64; Tabel 2. (Yderligere fil 1: Figur S1). Når man overvejer formålet med kemoterapi, fandt vi signifikant sammenhæng i adjuverende undergruppe, men ingen betydning i palliativ undergruppe (tabel 2).
Data af 5 omfattede undersøgelser (552 patienter) fandt anvendelse til analyse af sammenhængen mellem MTHFR polymorfi og OS [27 , 28, 32-34], men de indberettede data fra Shitara et al. og Huang et al. kunne ikke anvendes til kombineret analyse [27, 28]. Disse to studier rapporteret patienter med TT genotypen havde en længere OS sammenlignet med de C /T eller C /C genotyper selvom forskellen var ikke statistisk signifikant i studiet af Huang et al. (Tabel 3). Derfor data fra 3 inkluderede studier (323 patienter) blev poolet [32-34]. Meta-analyse viste ingen signifikant sammenhæng blev set mellem MTHFR polymorfi og OS (CT /CC: HR = 1,10, 95% CI: 0,67-1,79; TT /CC: HR = 0,94, 95% CI: 0,65-1,37). Desuden viste undergruppe analyse ikke påvise signifikant forskel (tabel 3). (Yderligere fil 2: Figur S2)
Toksicitet
Fordi forskellige evalueringskriterier blev brugt og meget få undersøgelser rapporteret resultaterne, vi ikke kombinere data. Tre undersøgelser (360 patienter) rapporterede sammenhængen mellem TS polymorfi og toksicitet [21, 27, 31]. To studier fandt ingen signifikant genetisk type, blev observeret i forbindelse med TS polymorfisme [21, 27]; men Goekkurt et al. rapporterede, at bærere af mindst én 3R haplotype var på lavere risiko for at udvikle grad 3/4 leukopeni med en OR på 0,12 (95% CI: 0,02-0,88). [31]
Data 3 omfattede undersøgelser (341 patienter) fandt anvendelse til analyse af sammenhæng mellem MTHFR polymorfi og toksicitet [25, 27, 31]. To studier fandt ingen signifikant sammenhæng mellem MTHFR polymorfi og toksicitet [27, 31]; dog Lu et al. rapporterede, at MTHFR TT var forbundet med højere frekvens af nonhematologic toksicitet (kvalme /opkastning) [25].
associering mellem ERCC1, GST'erne polymorfi og platinbaseret kemoterapi
responsrate (RR)
syv undersøgelser (674patients) evalueret sammenhængen mellem ERCC1 polymorfi og RR [11, 14, 18, 19, 21, 30, 31]. Alle patienterne undergik palliativ kemoterapi. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var 0,696 og en fast-effekt model blev anvendt. Den poolede OR for RR var 0,77 (95% CI: 0,54-1,11 tabel 4), der foreslog, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem ERCC1 polymorfi og RR. Undergruppe analyse blev udført i overensstemmelse med etnicitet og evalueringskriterier. Den poolede OR var 0,56 (95% CI: 0,32-0,97) for europæisk undergruppe og 0,56 (95% CI: 0,32-1,00) på "Andre" undergruppe, som foreslået, at RR var signifikant højere i C /C genotype i forhold til C /T eller T /T genotyper. Men forskellen var ikke statistisk signifikant i asiatiske, RECIST eller WHO undergruppe (tabel 4). Tabel 4 Sammenhængen mellem ERCC1 polymorfi og kliniske resultater
Study (reference)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Toksicitet
Goekkurt 2006 [11]
CC: 2/5; CT + TT: 11/44
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
CC: 21/38; CT + TT: 49/137
NR
NR
Park 2011 [18]
CC: 35/64; CT + TT: 23/44
TC /CC: 0,94 (0,556, 1,587); TT /CC: 1,918 (0,748, 4,919)
NR
Han 2010 [19]
CC: 12/23; CT + TT: 9/15
NR
NR
Stocker 2009 [20]
NR
CT /CC: 0,72 (0,40, 1,31); TT /CC: 1,07 (0,59, 1,95)
NR
Seo 2009 [21]
CC: 11/42; CT + TT: 7/33
NR
NSS
Liu 2011 [22]
NR
(CT + TT) /CC: 2,388 (1,448, 3,937)
NR
Huang 2009 [26]
NR
(CT + TT) /CC: 1,072 (0,620, 1,855)
NR
Keam 2008 [30]
CC: 17/40; CT + TT: 15/33
(CT + TT) /CC: 1,251 (0,68, 2,302)
NR
Goekkurt 2009 [31]
CC: 9/21; CT + TT: 43/113
NR
NSS
Kombineret analyse (OR /HR, 95CI%)
OR: (CT + TT) /CC
HR: (CT + TT) /CC
___
alt (Palliativ kemoterapi): 0,77 (0,54, 1,11);
Total: 1.5 (0,90, 2,49)
Palliativ undergruppe: 1,77 (0,94, 3,33);
RECIST undergruppe: 0,89 (0,52, 1,53);
Adjuverende undergruppe: 1,07 (0,62, 1,85),
WHO undergruppe: 1,13 (0,45, 2,85),
Alle undersøgelser rapporterede data var
Andre undergruppe: 0,56 (0,32, 1,00);
asiatisk
asiatisk undergruppe:. 0,98 (0,61, 1,59);
europæiske undergruppe: 0,56 (0,32, 0,97)
RR: svarprocent; OS: samlet overlevelse; OR: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: ikke rapportering; NSS:. Ingen statistisk signifikans
Seks undersøgelser (794 patienter) evalueret sammenhængen mellem GSTM1 polymorfi og RR [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var 0,734 og en fast-effekt model blev anvendt. Den poolede OR for RR var 1,16 (95% CI: 0,85-1,58; tabel 5), som foreslog, at der ikke var nogen signifikant sammenhæng mellem RR af patienter med M-genotype, og at patienter med M + genotype. Analyser af undergrupper ifølge etnicitet, evalueringskriterier og kemoterapi formål også viste ikke signifikant sammenhæng (tabel 5). Tabel 5 Sammenhængen mellem GST'er polymorfier og kliniske resultater
Study (reference)
RR (n /N)
OS (HR, 95% CI)
Toksicitet
Goekkurt 2006 [11]
GSTM1: M: 9/32; M +: 4/18
NR
NR
GSTP1: AA: 7/30; GA + GG: 6/18
GG /(GA + AA): 0,65 (0,43, 1,00)
NR
GSTT1: T-: 8/38; T +: 5/12
NR
NR
Ruzzo 2006 [14]
GSTM1: M: 36/78; M +: 34/97
NR
NR
GSTP1: AA: 20/87; GA + GG: 50/88
GG /AA: 0,58 (0,43, 0,80)
NR
GSTT1: T-: 6/21; T +: 64/154
GA /AA: 0,54 (0,40, 0,74)
NR
NR
Shim 2010 [17]
GSTM1: M: 48/124; M +: 29/76
M /M +: 1,10 (0,80, 1,51)
NR
GSTP1: AA: 46/133
AG /AA: 1,12 (0,79, 1,58)
NR
GA + GG: 31/67
GG /AA: 0,76 (0,33, 1,77)
NR
GSTT1: T-: 40/106; T +: 37/94
T- /T +: 0,77 (0,57, 1,06)
Seo 2009 [21]
GSTM1: M: 12/49; M +: 6/26
NR
NR
GSTP1: AA: 10/47; GA + GG: 8/28
NR
NR
GSTT1: T-: 8/39; T +: 10/36
NR
NR
Liu 2011 [22]
GSTP1: NR
(GG + AG) /AA: 0,53 (0,36, 0,80)
NR
Ott 2008 [23]
GSTM1: M: 15/52; M +: 13/60
M /M +: 1,38 (0,92, 2,08)
NR
GSTP1: AA: 12/55; GA + GG: 21/77
AG /AA: 0,80 (0,55, 1,15)
NR
GSTT1: T-: 5/23; T +: 24/87
GG /AA: 0,95 (0,53, 1,71)
NR
T- /T +: 1,09 (0,69, 1,72)
Li 2010 [24]
GSTP1: AA : 17/44; GA + GG: 29/41
(GG + AG) /AA: 0,44 (0,25, 0,78)
SS
Huang 2009 [26]
GSTM1: NR
M /M +: 1,425 (0,822, 2,469)
NR
GSTP1: NR
(GG + AG) /AA: 0,471 (0,252, 0,878)
NR
Keam 2008 [30]
GSTP1: AA: 22/44; GA + GG: 10/29
(GG + AG) /AA: 0,621 (0,452, 1,606)
NR
Goekkurt 2009 [31]
GSTM1: M: 26/72; M +: 26/62
NR
NR
GSTP1: AA: 26/64; GA + GG: 26/69
NR
SS
GSTT1: T-: 5/23; T +: 47/111
T- /T +: 1,94 (1,14, 3,32)
NR
Kombineret analyse (OR /HR, 95CI%)
GSTM1 (OR), M- /M + Total: 1,16 (0,85, 1,58)
GSTM1 (HR), M- /M + Total: 1,23 (0,98, 1,55)
___
RECIST undergruppe: 1,07 (0,66, 1,74)
asiatisk undergruppe: 1,17 ( 0,89, 1,55)
Andre undergruppe: 1,23 (0,82, 1,84)
europæiske undergruppe: 1,38 (0,92, 2,07)
asiatisk undergruppe: 1,04 (0,62, 1,74)
Palliativ undergruppe: 1,10 (0,80, 1,51)
europæiske undergruppe: 1,24 (0,84, 1,82)
Adjuverende undergruppe: 1,42 (0,82, 1,47)
Palliativ undergruppe: 1,04 (0,73, 1,49)
Neoadjuverende undergruppe: 1,38 (0,92, 2,07)
Neoadjuverende undergruppe: 1,59 (0,86, 2,92)
GSTP1 (HR), (GG + AG) /AA, Total: 0,51 (0,39, 0,67)
GSTP1 (OR), (GG + AG) /AA
Palliativ undergruppe: 0,52 (0,39, 0,70)
Adjuverende undergruppe: 0,47 (0,25, 0,88)
Total: 1,63 (0,98, 2,70)
Alle undersøgelser rapporterede data var asiatiske
. RECIST undergruppe: 1,60 (0,98, 2,60)
GSTP1 (HR), GG /AA, Total: 0,66 (0,51, 0,85)
WHO undergruppe: 0,53 (0,20, 1,38)
Andre undergruppe: 2,1 (0,93 , 4.74)
asiatisk undergruppe: 0,76 (0,33, 1,76)
asiatisk undergruppe: 1,51 (0,72, 3,16)
europæiske undergruppe: 0,65 (0,49, 0,85)
europæiske undergruppe: 1,74 (0,77, 3,91 )
Palliativ undergruppe: 0,60 (0,45, 0,80)
Palliativ undergruppe: 1,67 (0,93, 2,99)
Neoadjuverende undergruppe: 0,95 (0,53, 1,71)
Neoadjuverende undergruppe: 1,34 (0,60, 3,03)
GSTP1 (HR), AG /AA, Total: 0,78 (0,51, 1,20)
GSTT1 (OR), T- /T + Total: 0,67 (0,47, 0,97)
RECIST undergruppe: 0,79 (0,49, 1,27 )
asiatisk undergruppe: 1.12 (0,79, 1,58)
Andre undergruppe: 0,53 (0,29, 0,97)
europæiske undergruppe: 0,65 (0,44, 0,95)
asiatisk undergruppe: 0,87 (0,52, 1,43)
Palliativ undergruppe: 0,77 (0,38, 1,58)
europæiske undergruppe: 0,51 (0,29, 0,88)
Neoadjuverende undergruppe: 0,80 (0,55, 1,16)
Palliativ undergruppe: 0,67 (0,45, 0,99)
GSTT1 (HR), T- /T + Total: 1,14 (0,68, 1,90)
Neoadjuverende undergruppe: 0,73 (0,24, 2,18)
asiatisk undergruppe: 0,77 (0,56, 1,05)
europæiske undergruppe: 1,43 (0,81 , 2,51)
Palliativ undergruppe: 1,19 (0,48, 2,94)
Neoadjuverende undergruppe: 1,09 (0,69, 1,72)
RR: svarprocent; OS: samlet overlevelse; OR: odds ratio; HR: hazard ratio; NR: ikke rapportering; SS:. Statistisk signifikans
data af 8 undersøgelser (959 patienter) kan anvendes til at evaluere associationen mellem GSTP1 polymorfi og RR [11, 14, 17, 21, 23, 24, 30, 31]. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var mindre end 0,1 og en tilfældig-effekt anvendtes. Den poolede OR for RR var 1,63 (95% CI: 0,98-2,70; tabel 5), der foreslog, at patienter med G /G eller A /G-genotypen havde en højere RR sammenlignet med A /A genotype, selv om forskellen ikke var statistisk signifikant. Resultatet blev ikke ændret ved hjælp af metode undergruppe analyse efter etnicitet, evalueringskriterier og kemoterapi formål (tabel 5).
Data 6 undersøgelser (794 patienter) var tilgængelige for GSTT1 [11, 14, 17, 21, 23, 31]. P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var 0,664 og en fast-effekt model blev anvendt. Kombineret analyse foreslog, at RR var højere i T + genotype i forhold til T-genotype (T- /T +: OR = 0,67, 95% CI: 0,47-0,97; tabel 5). Når det bruges metoden til undergruppe analyse blev resultatet ændret i asiatiske, RECIST og neo-adjuverende undergrupper, men ikke ændret i europæisk eller "andre" undergrupper (tabel 5).
Samlet overlevelse
Fem studier (587 patienter ) evaluerede forbindelsen mellem ERCC1 polymorfi og OS [18, 20, 22, 26, 30], men undersøgelserne af Park et al. og Stocker et al.

• Familiær mavekræft: detektering af en arvelig årsag hjælper til at forstå dens ætiologi
• Optimering af diagnostiske magt med ventrikeltømning scintigrafi på forskellige tidspunkter