As células do câncer de pâncreas liberam sinais para suprimir o ataque do sistema imunológico aos tumores

Um sinal imunológico importante tem um papel até então desconhecido em desligar o ataque do sistema imunológico às células cancerosas do pâncreas, um novo estudo encontra.

p Liderado por pesquisadores da NYU Grossman School of Medicine, o estudo descobriu que uma proteína de sinalização imunológica, interleucina-1β (IL-1β), é produzido e liberado por células tumorais pancreáticas. Isso foi mostrado para reduzir as respostas imunológicas anticâncer, que promoveu o crescimento de adenocarcinoma ductal pancreático ou PDA, uma forma de câncer que geralmente é mortal em dois anos.

p Publicado online em Pesquisa sobre câncer , um jornal da American Association for Cancer Research, em 8 de janeiro, o estudo descobriu que o bloqueio da ação da IL-1β em camundongos com proteínas imunes chamadas anticorpos causou uma diminuição de 32% no crescimento do tumor PDA.

p Outros experimentos combinaram o anticorpo anti-IL-1β, que atinge e neutraliza seu alvo, com um tratamento de anticorpos já aprovado que desliga o "ponto de verificação" da proteína chamado PD1. Para poupar células normais do ataque imunológico, o sistema imunológico usa "pontos de verificação" nas células imunológicas que as desligam quando recebem o sinal correto. As células cancerosas sequestram os pontos de controle para desligar o sistema, levando à supressão imunológica de células T CD8 + que, de outra forma, matariam as células cancerosas. Terapias chamadas de inibidores de checkpoint neutralizam esse efeito.

p Embora seja eficaz contra muitos tipos de câncer, inibidores de checkpoint falharam no PDA, com a taxa de resposta em tumores tão baixa quanto três por cento em alguns ensaios, e as limitações atribuídas à fraca infiltração de células T CD8 + e supressão imunológica. No estudo atual, adicionar anticorpos anti-IL-1β ao tratamento com anticorpo anti-PD-1 dobrou a infiltração de tais células T em tumores de PDA e aumentou a atividade antitumoral de bloqueio de PD-1 em 40 por cento.

p Por engenharia de camundongos com versões de PDA que não possuem o gene IL-1β, descobrimos pela primeira vez que as células do câncer pancreático produzem IL-1β, e que é essencial para o crescimento contínuo de tumores de PDA. O bloqueio de IL-1β com um tratamento com anticorpo pode representar outra maneira de tornar os tumores pancreáticos vulneráveis ​​ao sistema imunológico, com o potencial de aumentar significativamente a eficácia dos inibidores de checkpoint, se combinados. "

Dafna Bar-Sagi, PhD, estudo autor sênior, Vice Reitor de Ciências e Diretor de Ciências da NYU Langone Health

Gatilho inicial

p A nova descoberta está de acordo com trabalhos anteriores em outros laboratórios que descreveram o microbioma, a mistura de espécies bacterianas no pâncreas, como sendo alterado na presença de PDA, e um fator no crescimento do câncer. O campo tinha tradicionalmente atribuído a produção de IL-1β às células do sistema imunológico, mas o novo trabalho descobriu que as células tumorais pancreáticas também podem se formar em resposta a proteínas liberadas por certas bactérias.

p Descobriu-se que produtos bacterianos ativam proteínas nas superfícies das células cancerosas, chamadas de receptores toll-like, que desencadeou reações em cadeia que eram necessárias para a produção de IL-1β em células cancerosas.

p A equipe de pesquisa também descobriu que a maior produção de IL-1β fez com que as células estreladas pancreáticas próximas aumentassem a produção de denso, proteínas estruturais como o colágeno. A desmoplasia é o crescimento excessivo desse tecido fibroso que frequentemente ocorre perto de tumores pancreáticos, e que tem sido associada à resistência ao tratamento.

p As células estreladas ativas também foram encontradas para desencadear a produção das proteínas de sinalização que atraem as células imunes chamadas macrófagos para os tumores e os programa para se tornarem o tipo (M2) que suprime as reações imunológicas. Os experimentos também confirmaram que níveis mais elevados de macrófagos IL-1β e M2, junto com desmoplasia induzida por fibroblastos, reduziu a capacidade das células T CD8 + que matam células cancerosas de entrar em tumores.

p "Este trabalho fornece fortes evidências de que o bloqueio da ação de IL-1β permite que as células T penetrem melhor nos tumores e matem as células cancerosas, mecanismos com potencial para superar a limitação das imunoterapias atualmente disponíveis no tratamento do câncer de pâncreas, "diz o primeiro autor Shipra Das, que era membro do laboratório de Bar-Sagi na época em que o estudo foi feito.

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