Dirigé par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, l'étude a révélé qu'une protéine de signalisation immunitaire, interleukine-1β (IL-1β), est fabriqué et libéré par les cellules tumorales pancréatiques. Il a été démontré que cela réduisait les réponses immunitaires anticancéreuses, qui a favorisé la croissance de l'adénocarcinome canalaire pancréatique ou PDA, une forme de cancer qui est généralement mortelle dans les deux ans.
Publié en ligne dans Recherche contre le cancer , un journal de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer, le 8 janvier, l'étude a révélé que le blocage de l'action de l'IL-1β chez la souris avec des protéines immunitaires appelées anticorps provoquait une diminution de 32% de la croissance tumorale du PDA.
D'autres expériences ont combiné l'anticorps anti-IL-1β, qui éclaire et neutralise sa cible, avec un traitement par anticorps déjà approuvé qui arrête le « point de contrôle » de la protéine appelé PD1. Pour épargner les cellules normales d'une attaque immunitaire, le système immunitaire utilise des « points de contrôle » sur les cellules immunitaires qui les désactivent lorsqu'elles reçoivent le bon signal. Les cellules cancéreuses détournent les points de contrôle pour éteindre le système, conduisant à une suppression immunitaire des cellules T CD8+ qui, autrement, tueraient les cellules cancéreuses. Des thérapies appelées inhibiteurs de points de contrôle contrent cet effet.
Bien qu'efficace contre de nombreux cancers, les inhibiteurs de point de contrôle ont échoué dans le PDA, avec un taux de réponse dans les tumeurs aussi bas qu'environ trois pour cent dans certains essais, et les limitations attribuées à une mauvaise infiltration des lymphocytes T CD8+ et à la suppression immunitaire. Dans l'étude actuelle, l'ajout d'anticorps anti-IL-1β au traitement par anticorps anti-PD-1 a doublé l'infiltration de ces cellules T dans les tumeurs PDA et a augmenté de 40 % l'activité anti-tumorale du blocage de PD-1.
En créant des souris avec des versions de PDA dépourvues du gène IL-1β, nous avons découvert pour la première fois que les cellules cancéreuses du pancréas produisent de l'IL-1β, et qu'il est essentiel pour la croissance continue des tumeurs PDA. Bloquer l'IL-1β avec un traitement par anticorps peut représenter un autre moyen de rendre les tumeurs pancréatiques vulnérables au système immunitaire, avec le potentiel d'augmenter considérablement l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle s'ils sont combinés."
Dafna Bar-Sagi, Doctorat, auteur principal de l'étude, Vice-doyen des sciences et directeur scientifique de NYU Langone Health
La nouvelle découverte est conforme aux travaux antérieurs d'autres laboratoires qui avaient décrit le microbiome, le mélange d'espèces bactériennes dans le pancréas, comme étant altéré en présence de PDA, et un facteur de croissance du cancer. Le domaine avait traditionnellement attribué la production d'IL-1β aux cellules immunitaires, mais le nouveau travail constate que les cellules tumorales pancréatiques peuvent également le faire en réponse aux protéines émises par certaines bactéries.
Il a été découvert que des produits bactériens activent des protéines à la surface des cellules cancéreuses appelées récepteurs de type péage, qui ont déclenché des réactions en chaîne nécessaires à la production d'IL-1β dans les cellules cancéreuses.
L'équipe de recherche a également découvert qu'une production plus élevée d'IL-1β entraînait une augmentation de la production de cellules étoilées pancréatiques à proximité protéines structurelles comme le collagène. La desmoplasie est la prolifération d'un tel tissu fibreux qui se produit souvent près des tumeurs pancréatiques, et qui a été liée à la résistance au traitement.
Il a également été découvert que les cellules étoilées actives déclenchent la production de protéines de signalisation qui attirent les cellules immunitaires appelées macrophages dans les tumeurs et les programment pour devenir le type (M2) qui supprime les réactions immunitaires. Les expériences ont également confirmé que des niveaux plus élevés de macrophages IL-1β et M2, ainsi que la desmoplasie induite par les fibroblastes, réduit la capacité des cellules T CD8+ tueuses de cellules cancéreuses à pénétrer dans les tumeurs.
"Ce travail fournit des preuves solides que le blocage de l'action de l'IL-1β permet aux cellules T de mieux pénétrer les tumeurs et de tuer les cellules cancéreuses, mécanismes ayant le potentiel de surmonter la limitation des immunothérapies actuellement disponibles dans le traitement du cancer du pancréas, " dit le premier auteur Shipra Das, qui était membre du laboratoire de Bar-Sagi au moment de la réalisation de l'étude.
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