Bauchspeicheldrüsenkrebszellen geben ein Signal ab, um den Angriff des Immunsystems auf Tumore zu unterdrücken

Ein wichtiges Immunsignal spielt eine bisher unbekannte Rolle bei der Abwehr von Angriffen des Immunsystems auf Bauchspeicheldrüsenkrebszellen. eine neue studie findet.

Unter der Leitung von Forschern der NYU Grossman School of Medicine, Die Studie ergab, dass ein Immunsignalprotein, Interleukin-1β (IL-1β), wird von Tumorzellen der Bauchspeicheldrüse gebildet und freigesetzt. Es wurde gezeigt, dass dies die Immunantwort gegen Krebs reduziert, die das Wachstum des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse oder PDA förderten, eine Form von Krebs, die normalerweise innerhalb von zwei Jahren tödlich verläuft.

Online veröffentlicht in Krebsforschung , eine Zeitschrift der American Association for Cancer Research, am 8. Januar Die Studie ergab, dass die Blockierung der Wirkung von IL-1β bei Mäusen mit Immunproteinen, den sogenannten Antikörpern, zu einer 32-prozentigen Abnahme des PDA-Tumorwachstums führte.

Andere Experimente kombinierten den Anti-IL-1β-Antikörper, die auf ihr Ziel glommt und es neutralisiert, mit einer bereits zugelassenen Antikörperbehandlung, die den Protein-Checkpoint namens PD1 ausschaltet. Um normale Zellen vor Immunangriffen zu bewahren, Das Immunsystem verwendet "Checkpoints" auf Immunzellen, die sie ausschalten, wenn sie das richtige Signal erhalten. Krebszellen kapern Kontrollpunkte, um das System auszuschalten, Dies führt zu einer Immunsuppression von CD8+ T-Zellen, die ansonsten Krebszellen abtöten würden. Als Checkpoint-Inhibitoren bezeichnete Therapien wirken diesem Effekt entgegen.

Obwohl es gegen viele Krebsarten wirksam ist, Checkpoint-Inhibitoren haben bei PDA versagt, mit einer Ansprechrate bei Tumoren von nur etwa drei Prozent in einigen Studien, und die Einschränkungen, die einer schlechten CD8+-T-Zell-Infiltration und Immunsuppression zugeschrieben werden. In der aktuellen Studie die Zugabe von Anti-IL-1β-Antikörpern zur Anti-PD-1-Antikörperbehandlung verdoppelte die Infiltration solcher T-Zellen in PDA-Tumoren und erhöhte die Anti-Tumor-Aktivität der PD-1-Blockade um 40 Prozent.

Durch die Entwicklung von Mäusen mit Versionen von PDA, denen das IL-1β-Gen fehlt, haben wir zum ersten Mal festgestellt, dass Bauchspeicheldrüsenkrebszellen IL-1β produzieren, und dass es für das anhaltende Wachstum von PDA-Tumoren essentiell ist. Die Blockierung von IL-1β mit einer Antikörperbehandlung kann eine weitere Möglichkeit darstellen, Pankreastumoren für das Immunsystem anfällig zu machen. mit dem Potenzial, die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren in Kombination signifikant zu erhöhen."

Dafna Bar-Sagi, Doktortitel, Studie Senior-Autor, Stellvertretender Dekan für Wissenschaft und Chief Science Officer der NYU Langone Health

Erstauslöser

Der neue Befund steht im Einklang mit früheren Arbeiten in anderen Laboren, die das Mikrobiom beschrieben hatten. die Mischung von Bakterienarten in der Bauchspeicheldrüse, als in Gegenwart von PDA verändert, und ein Faktor beim Krebswachstum. Das Feld hatte traditionell die Produktion von IL-1β Immunzellen zugeordnet, Aber die neue Arbeit stellt fest, dass Tumorzellen der Bauchspeicheldrüse es auch als Reaktion auf Proteine ​​​​bilden können, die von bestimmten Bakterien abgegeben werden.

Es wurde festgestellt, dass bakterielle Produkte Proteine ​​auf den Oberflächen von Krebszellen aktivieren, die als Toll-like-Rezeptoren bezeichnet werden. die Kettenreaktionen auslösten, die für die IL-1β-Produktion in Krebszellen erforderlich waren.

Das Forschungsteam fand auch heraus, dass eine höhere IL-1β-Produktion dazu führte, dass nahegelegene sternförmige Pankreaszellen die Produktion von dichten, Strukturproteine ​​wie Kollagen. Desmoplasie ist die Überwucherung von solchem ​​fibrösem Gewebe, die häufig in der Nähe von Pankreastumoren auftritt. und die mit einer Behandlungsresistenz in Verbindung gebracht wurde.

Es wurde auch festgestellt, dass aktive Sternzellen die Produktion von Signalproteinen auslösen, die Immunzellen, die Makrophagen genannt werden, in Tumoren anlocken und sie so programmieren, dass sie zu dem Typ (M2) werden, der Immunreaktionen unterdrückt. Experimente bestätigten auch, dass höhere IL-1β- und M2-Makrophagenspiegel, zusammen mit Fibroblasten-getriebener Desmoplasie, verringerte die Fähigkeit von Krebszellen abtötenden CD8+ T-Zellen, in Tumore einzudringen.

„Diese Arbeit liefert starke Beweise dafür, dass die Blockierung der Wirkung von IL-1β es T-Zellen ermöglicht, Tumore besser zu durchdringen und Krebszellen abzutöten. Mechanismen mit dem Potenzial, die Beschränkungen der derzeit verfügbaren Immuntherapien bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu überwinden, " sagt Erstautorin Shipra Das, der zum Zeitpunkt der Studie Mitglied von Bar-Sagis Labor war.

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