Le cellule del cancro del pancreas rilasciano un segnale per sopprimere l'attacco del sistema immunitario ai tumori

Un segnale immunitario chiave ha un ruolo precedentemente sconosciuto nello spegnimento dell'attacco del sistema immunitario alle cellule del cancro del pancreas, trova un nuovo studio.

Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, lo studio ha scoperto che una proteina di segnalazione immunitaria, interleuchina-1β (IL-1β), è prodotto e rilasciato dalle cellule tumorali del pancreas. Questo ha dimostrato di ridurre le risposte immunitarie antitumorali, che ha promosso la crescita di adenocarcinoma duttale pancreatico o PDA, una forma di cancro che di solito è mortale entro due anni.

Pubblicato online in Ricerca sul cancro , una rivista dell'Associazione americana per la ricerca sul cancro, l'8 gennaio lo studio ha scoperto che il blocco dell'azione di IL-1β nei topi con proteine ​​immunitarie chiamate anticorpi ha causato una diminuzione del 32% della crescita del tumore PDA.

Altri esperimenti hanno combinato l'anticorpo anti-IL-1β, che si avvicina e neutralizza il suo bersaglio, con un trattamento anticorpale già approvato che spegne il "checkpoint" proteico chiamato PD1. Per risparmiare le cellule normali dall'attacco immunitario, il sistema immunitario utilizza "punti di controllo" sulle cellule immunitarie che le disattivano quando ricevono il segnale giusto. Le cellule cancerose dirottano i checkpoint per spegnere il sistema, portando alla soppressione immunitaria delle cellule T CD8+ che altrimenti ucciderebbero le cellule tumorali. Le terapie chiamate inibitori del checkpoint contrastano questo effetto.

Sebbene sia efficace contro molti tumori, gli inibitori del checkpoint hanno fallito nel PDA, con il tasso di risposta nei tumori fino a circa il tre percento in alcuni studi, e le limitazioni attribuite alla scarsa infiltrazione delle cellule T CD8+ e alla soppressione immunitaria. Nello studio attuale, l'aggiunta di anticorpi anti-IL-1β al trattamento con anticorpi anti-PD-1 ha raddoppiato l'infiltrazione di tali cellule T nei tumori PDA e ha aumentato l'attività antitumorale del blocco PD-1 del 40%.

Progettando topi con versioni di PDA prive del gene IL-1β, abbiamo scoperto per la prima volta che le cellule del cancro del pancreas producono IL-1β, e che è essenziale per la continua crescita dei tumori PDA. Bloccare IL-1β con un trattamento con anticorpi può rappresentare un altro modo per rendere i tumori pancreatici vulnerabili al sistema immunitario, con il potenziale per aumentare significativamente l'efficacia degli inibitori del checkpoint se combinati".

Dafna Bar-Sagi, dottorato di ricerca, studio autore senior, Vice Preside per la Scienza e Direttore Scientifico per la NYU Langone Health

Innesco iniziale

La nuova scoperta è in linea con il lavoro passato in altri laboratori che avevano descritto il microbioma, il mix di specie batteriche nel pancreas, come alterato in presenza di PDA, e un fattore nella crescita del cancro. Il campo aveva tradizionalmente assegnato la produzione di IL-1β alle cellule immunitarie, ma il nuovo lavoro scopre che le cellule tumorali pancreatiche possono anche produrlo in risposta alle proteine ​​emesse da alcuni batteri.

È stato scoperto che i prodotti batterici attivano le proteine ​​sulla superficie delle cellule cancerose chiamate recettori toll-like, che hanno innescato le reazioni a catena necessarie per la produzione di IL-1β nelle cellule tumorali.

Il team di ricerca ha anche scoperto che una maggiore produzione di IL-1β ha fatto sì che le cellule stellate pancreatiche vicine aumentassero la produzione di densi, proteine ​​strutturali come il collagene. La desmoplasia è la crescita eccessiva di tale tessuto fibroso che spesso si verifica vicino a tumori pancreatici, e che è stato collegato alla resistenza al trattamento.

È stato anche scoperto che le cellule stellate attive innescano la produzione delle proteine ​​di segnalazione che attraggono le cellule immunitarie chiamate macrofagi nei tumori e le programmano per diventare il tipo (M2) che sopprime le reazioni immunitarie. Gli esperimenti hanno anche confermato che livelli più elevati di IL-1β e M2 dei macrofagi, insieme alla desmoplasia guidata dai fibroblasti, ridotto la capacità delle cellule T CD8+ che uccidono le cellule tumorali di entrare nei tumori.

"Questo lavoro fornisce una forte evidenza che il blocco dell'azione di IL-1β consente alle cellule T di penetrare meglio nei tumori e uccidere le cellule tumorali, meccanismi potenzialmente in grado di superare i limiti delle immunoterapie attualmente disponibili nel trattamento del cancro del pancreas, " dice il primo autore Shipra Das, che era un membro del laboratorio di Bar-Sagi al momento dello studio.

• I microbi intestinali possono svolgere un ruolo nel recupero dall'ictus
• Lo studio rileva un trasferimento trascurabile di glutine quando i bambini usano Play Doh,