Palliativ distal gastrektomi gir ingen overlevelse fordel fremfor gastrojejunostomi for magekreft med obstruksjon: retrospektiv analyse av en 11-års erfaring
Abstract
Bakgrunn
Enten palliativ distal gastrektomi eller gastrojejunostomi er de første behandlingstilbud for lokalt avansert magekreft med utløpsobstruksjon når kurativ-hensikt reseksjon er ikke gjennomførbart. Siden kjemoterapi er bærebjelken for unresectable magekreft, den kliniske verdien av palliativ distal gastrektomi er kontroversielt.
Metoder
Vi retrospektivt anmeldt kliniske data for pasienter med magekreft med utløpsobstruksjon behandlet ved vår institusjon mellom januar 2002 og desember 2012. Vi sammenlignet de kliniske resultatene av palliativ distal gastrektomi med de av gastrojejunostomi pasienter og de faktorer som påvirker total overlevelse ble evaluert.
Resultater
Valgfag palliativ distal gastrektomi og gastrojejunostomi ble utført i 18 og 25 pasienter, henholdsvis. Median total overlevelse ganger i gastrojejunostomi og palliativ distal gastrektomi gruppene var statistisk tilsvarende på 8,8 og 8,3 måneder, henholdsvis (P
= 0,73), til tross for flere lokalavansert svulster i gastrojejunostomi sammenlignet med palliativ distal gastrektomi gruppe. En multivariat Cox regresjonsanalyse viste fravær av postoperativ kjemoterapi og høyere postoperativ komplikasjon grad å være forbundet med dårligere kliniske utfall.
Konklusjoner
Palliativ distal gastrektomi tilbyr verken overlevelse eller palliativ fordel i forhold til gastrojejunostomi. Minimere sykelighet intervensjon for utløpsobstruksjon, etterfulgt av kjemoterapi, synes å være den optimale innledende strategi for uhelbredelig magekreft med obstruksjon.
Nøkkelord
Magekreft med utløpsobstruksjon gastrojejunostomi Palliativ distal gastrektomi Bakgrunn
Magekreft med utløpsobstruksjon (GCOO) er et lokalt avansert kreft preget av svulst innvekst. GCOO er også forbundet med ytre tumorvekst og invasjon, som gjenspeiles av 47% av GCOO viser direkte invasjon av tilstøtende organer [1]. Enda viktigere, GCOO metastasizes ofte til lymfeknutene (93%), peritoneum (34%), og leveren (15%) [1], noe som tyder på en systemisk avansert svulst. Pasienter med GCOO hatt verre kliniske resultater enn de uten utløpsobstruksjon selv etter kurativ reseksjon [2].
Selv kjemoterapi er vanligvis den mest for behandling av avansert sykdom, symptomer assosiert med GCOO, som kvalme, oppkast og dårlig ernærings status på grunn av nedsatt matinntak, hemme orale regimer. Faktisk er de fleste kliniske studier av palliativ kjemoterapi for avansert /tilbakevendende magekreft utelukke disse pasientene [3-5] som kjemoterapeutiske regimer vanligvis består av munn fluoropyrimidin derivatet S-1 /kapecitabin, alene eller i kombinasjon med andre rusmidler. Derfor bør den innledende administrasjon trinnet for utløpsobstruksjon være akutt kirurgisk endoskopisk eller lindring av obstruktive symptomer, etterfulgt av systemisk kjemoterapi.
Når vi velger et kirurgisk tilnærming for en GCOO pasient og deretter identifisere en faktor gjengivelses svulsten uhelbredelig, på grunnlag av inspeksjon av laparotomi /laparoskopi, hva er den optimale tilnærmingen? Reseksjon overfører velig en 3-5 måneders overlevelse fordel fremfor ikke-reseksjon og 8 måneder samlet selv i palliativ setting, slik at palliativ gastrektomi, om mulig, ble lenge ansett for å være det beste alternativet for uhelbredelig GCOO [1, 6, 7] . Imidlertid har dette synet endret seg det siste tiåret. Nylig har median overlevelsestid (MST) etter palliativ gastrektomi gradvis vært økende og har nå nådd nesten ett år i henhold til litteraturen [8-11]. Dette overlevelse forbedring skyldes trolig den siste utviklingen av kjemoterapi for operabel avansert /tilbakevendende magekreft gir MST på 1 år eller lengre [5, 12, 13]. Det er bemerkelsesverdig at tilstedeværelsen av postoperativ kjemoterapi er en kraftig indikator på langvarig overlevelse etter cytoreduserende palliativ gastrektomi [8-11].
Men ifølge studien resultatene tilgjengelige, fortsetter debatten om hvorvidt ikke-kurativ gastrektomi fulgt av systemisk kjemoterapi eller kjemoterapi uten gastrektomi er mest hensiktsmessig for uhelbredelig GCOO. Vi evaluerte kliniske resultater ved hjelp av vår kohort med uhelbredelig GCOO å bestemme den optimale prosedyren for denne sykdommen enhet i denne studien.
Metoder
pasient
Mellom januar 2002 og desember 2012, totalt 1,531 pasienter med mage kreft ble behandlet ved Kirurgisk avdeling, Universitetet i Tokyo. Blant disse 1,531 pasienter, ble 97 (6,3%) diagnostisert med GCOO, og vi retrospektivt gjennomgått sine kliniske poster. GCOO er definert som en avansert magekreft som oppstår fra den distale tredjedel av magen med symptomer som kvalme, oppkast, eller manglende evne til å konsumere et vanlig kosthold. Selv om pasientene ikke lider disse symptomene, endoskopisk utprøvd massiv mat rester i magen eller manglende evne til å passere endoskopet inn i tolvfingertarmen anses å representere GCOO. Fem pasienter med obstruksjon på grunn av progressiv primær sykdom etter kjemoterapi svikt ble ekskludert. De resterende 92 pasienter utgjorde hele kullet med GCOO.In vår årsklasse, R0 og R1 reseksjoner ble oppnådd i 22 og 6 pasienter, henholdsvis. Blant de resterende 64, 3 pasienter gjennomgikk nødhjelpsoperasjoner (1 gastrektomi og to gastrojejunostomi (GJ)) for perforasjon eller ukontrollert blødning fra en magekreft. Utforsk laparotomi /staging laparoskopi og fôring jejunostomy ble utført for 4 og 3 pasienter. Kjemoterapi var den innledende behandling i 8 pasienter. Total gastrektomi ble utført i 3 pasienter med palliativ hensikt. De gjenværende 43 pasientene som fikk GJ eller palliativ distal gastrektomi (PDG) ble undersøkt i denne undersøkelsen (Figur 1). Vår protokollen ble godkjent av etisk komité for medisinske fakultet, Universitetet i Tokyo. Figur 1 CONSORT diagram for denne studien. Vi ettertid anmeldt 25 gastrojejunostomi tilfeller og 18 palliative distale gastrektomi tilfeller. DG, Distal gastrektomi; GCOO, Magekreft med utløpsobstruksjon; GJ, gastrojejunostomi; TG, Total gastrektomi.
GJ og PDG ble utført i 25 og 18 pasienter, henholdsvis. Postoperative komplikasjoner ble klassifisert i henhold til Clavien-dindo system [14]. Komplikasjoner av grad 2 eller høyere ble definert som postoperativ morbiditet [15]. Vi har også vurdert inntak ansette mage utsalgsstedet hindringer scoring system (GOOSS), hvor 0 = ingen oralt inntak, 1 = væsker bare, 2 = myke faste stoffer, og 3 = lav-rester eller full diett [16]. ΔGOOSS ble beregnet ved å trekke preoperative GOOSS fra postoperativ GOOSS. Performance status (PS) ble vurdert å bruke den europeiske Clinical Oncology Group (ECOG) skala. Postoperativ kjemoterapi ble utført etter at tilstrekkelig postoperativ utvinning. S-1 kombinert med cisplatin (CDDP) er førstevalget for pasienter med en gunstig postoperativ kurs og tilstrekkelig nyrefunksjon. Ellers, i hovedsak S-1, alene eller i kombinasjon med et taxan-derivat, ble valgt.
Vi har utført tumor staging henhold til den internasjonale union for kontroll av kreft TNM staging system for magen [17]. Vi evaluerte tumorhistologi ifølge Lauren klassifiseringen [18]. Vel og moderat differensiert rørformet adenokarsinom, papillær adenokarsinom og solid typen dårlig differensiert adenokarsinom ble klassifisert som intestinal-type karsinom; non-solid typen dårlig differensiert adenokarsinom, signetring cellekreft, og mucinous karsinom ble klassifisert som diffus-type karsinomer. Andre svulster ble klassifisert separat.
Statistisk analyse
Statistiske analyser ble utført ved bruk av JMP 10.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). De generelle overlevelse ble beregnet ut fra driften dato. Kaplan-Meier overlevelseskurver ble brukt for å anslå effekten av hver prosedyre i vår serie, og den log-rank test ble benyttet for sammenligninger.
Forskjeller i pasientkarakteristika (sex, histologi, direkte invasjon av tilstøtende organer (T4B), levermetastaser (H), peritoneal metastase (P), scene og tilstedeværelse /fravær av postoperativ morbiditet og kjemoterapi) som kategoriske variabler ble sammenlignet mellom GJ og PDG grupper ved χ
2 test. Den Wilcoxon test ble utført i kontinuerlige variabler, inkludert alder, ECOG PS, preoperative GOOSS, operativ tid, intraoperativ blodtap, og ΔGOOSS. En Cox proporsjonal farer analyse ble utført for å identifisere uavhengige prognostiske faktorer blant variablene (kjønn, alder, operativ prosedyre (GJ eller PDG), ECOG PS, histologi (intestinal eller diffuse typen adenokarsinom), preoperative GOOSS, tilstedeværelse /fravær av postoperativ kjemoterapi , postoperative komplikasjoner, T4B, H og P) for total overlevelse. P
verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
Seksti av de 92 pasientene (65%) med GCOO hadde Stage IV sykdom, og forekomst av T4B, H og P var 40%, 15 %, og 40%, respektivt. Gastrektomi ble utført i 49 tilfeller blant 22 R0, 6 R1, og 21 R2 stasjonsberegninger.
Den kliniske kjennetegn ved de 43 pasienter som gjennomgår elektiv kirurgi med GJ eller PDG er oppsummert i tabell 1. kjønn, alder, stadium, og ECOG PS viste ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de GJ og PDG grupper. Preoperativ GOOSS var betydelig verre (P
= 0,02) og flertall som total parenteral ernæring (64% vs. 28%, P
= 0,02) i GJ gruppen. Tarmtypen var den dominerende histologi i GJ gruppe, men ikke i PDG-gruppen (64% vs. 33%, renhet
= 0,05). Selv om utbredelsen av H, P, og fjern lymfeknutemetastaser var tilsvarende i disse to gruppene, 88% av pasienter med GJ hadde T4B svulster, mens bare 11% av PDG gruppen hadde T4B svulster (P
< 0,0001). Tabell 1 Kjennetegn på 43 pasienter som gjennomgår gastrojejunostomi eller palliativ distal gastrektomi
gastrojejunostomi
gastrectomy
P verdi product: (n = 25)
(n = 18)
Sex
Mann: Kvinne
17: 8
10: 8
0,40
Age
Median (spredning)
70 (52-82)
74 (44-88)
0,42
Histologi
Tarm: diffuse
16: 9
06:12
0,05
Staging
Direkte invasjon til nabo organ (er)
22
2
< 0,0001
Peritoneal metastase
19
13
0,78
levermetastaser
4
3
0,95
Distant lymfeknutemetastase
6
4
0,89
Stage
IIIC: IV
04:21
01:17
0,29
ECOG PS
0: 1: 2: 3
13: 10: 2: 0
11: 3: 1: 3
0,87
Preoperativ GOOSS
0 : 1: 2: 3
15: 8: 1: 1
6: 5: 1: 6
0.02
Antall pasienter med preoperativ TPN
16
5
0,02
ECOG, European Clinical Oncology Group; GOOSS, Gastric utløpsobstruksjon scoring system; Alle GJ prosedyrer TPN, Total parenteral ernæring.
Var i magen-partisjone type. Alle prosedyrer ble utført ved en åpen tilnærming. Operative ganger skilte seg ikke signifikant (165 vs 189 minutter, P
= 0,08), mens intraoperativ blodtap var signifikant lavere (86 ml vs 215 ml, P
= 0,02) i GJ gruppen (tabell 2 ). ΔGOOSS og antall pasienter som fikk postoperativ kjemoterapi var ikke signifikant forskjellig. Åtte pasienter (32%) i GJ gruppen hadde komplikasjoner, inkludert to med anastomotic striktur, to med anoreksi, tre med kateter infeksjon, og en med en annen komplikasjon. I mellomtiden, to pasienter (11%) i PDG gruppen hadde komplikasjoner, inkludert anoreksi og urinveisinfeksjon. Sykelighet ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (P
= 0,10) .table 2 Tidlig utfall og cellegift etter gastrojejunostomi og palliativ gastrektomi
gastrojejunostomi
Gastrectomy
P-verdi product: (n = 25) product: (n = 18)
Operativ tid (min)
165 (102-365)
189 (94 -364)
0,08
Intraoperative blodtap (ml)
86 (0-950)
215 (42-790)
0,02
ΔGOOSS
Median (spredning)
2 (0-3)
1 (-2-3)
0,13
sykelighet
8
2
0,10
anastomotic striktur
2
0
anastomotic lekkasje
0
0
Anoreksi
2
1 kateter infeksjon
3
0
Andre
1 1
Antall pasienter fikk postoperativ kjemoterapi
19
15
0,56
regimer
S-1
6
5
S-1 + CDDP
13
6
S-1 + taxan (DTX /PTX)
0
2
Andre
0
2
CDDP, Cisplatin; DTX, Docetaxel; GOOSS, Gastric utløpsobstruksjon scoring system; PTX, Paclitaxel.
Kjemoterapeutiske regimer er oppsummert i tabell 2. Postoperativ kjemoterapi ble gitt til 19 (76%) av den GJ og 15 (83%) av PdG gruppe pasienter. MST var 8,8 og 8,3 måneder i GJ og PDG grupper, henholdsvis, og var ikke signifikant forskjellig (P
= 0,73, figur 2a). Univariat analyse viste overlevelse for å være signifikant relatert til ECOG PS, tilstedeværelse av postoperativ kjemoterapi, og fravær av postoperative komplikasjoner (tabell 3). En multivariat Cox regresjonsanalyse viste fravær av postoperativ kjemoterapi og tilstedeværelse av postoperative komplikasjoner å være uavhengig assosiert med dårlig kliniske resultater. Pasienter som får postoperativ kjemoterapi hadde signifikant bedre overlevelse enn de som ikke gjorde det (MST 11,2 vs. 4,7 måneder, P
< 0,0001, figur 2b). MST av pasienter med og uten postoperative komplikasjoner var 4,9 og 11,2 måneder, henholdsvis (P
< 0,0001, figur 2c). Figur 2 Survival kurve av 43 pasienter med uhelbredelig magekreft med utløpsobstruksjon. (A) Totalt levninger etter gastrojejunostomi og palliativ distal gastrektomi. Total overlevelse var ikke forskjellig mellom gastrojejunostomi og palliativ distal gastrektomi grupper (P
= 0,73). (B) Totalt overlevelse hos pasienter med og uten postoperativ kjemoterapi. Pasienter med postoperativ kjemoterapi hadde signifikant bedre overlevelse enn de uten (P
< 0,0001). (C) Totalt overlevelse av pasienter med og uten postoperative komplikasjoner. Pasienter som hadde postoperative komplikasjoner hadde signifikant lavere overlevelse enn de som ikke gjorde det (P
< 0,0001).
Tabell 3 faktorer spår total overlevelse
Variabler
Univariat
multivariate
HR
KI (95%)
P-verdi
HR
KI (95%)
P-verdi
Sex
1,73
0,79 til 3,59
0,16
Age
1,41
0,69 til 2,96
0,35
Operativ prosedyre
1.13
0,56 til 2,28
0,73
ECOG PS
3.01
1.08–7.22
0.04
1.78
0.54–5.40
0.33
Histology
1.12
0.55–2.30
0.76
Preoperativ GOOSS
1,22
0,51 til 2,62
0,63
Postoperativ kjemoterapi
0,20
0,09 til 0,48
0,0007
0,16
0,06 til 0,49
0,0016
Postoperativ komplikasjon (er)
3,68
1,50 til 8,62
0,0054
5,88
2,24 til 15,35
0,0005
levermetastaser
2.43
0,95 til 5,49
0,06
Peritoneal metastase
1,04
0,51 til 2,13
0,92
direkte invasjon i nabo organ (er)
1,22
0,60 til 2,46
0,58
CI, konfidensintervall; ECOG, European Clinical Oncology Group; GOOSS, Gastric utløpsobstruksjon scoring system; HR, Hazard ratio.
Diskusjon
I vår studie viste GCOO høy forekomst av T4B, H, og P. Resultatene våre er stort sett i samsvar med de til en tidligere rapport [1]. Derfor er GCOO kjennetegnet ved en høy sannsynlighet for Stadium IV sykdom og har en dårlig prognose. Kjemoterapi er klart mest i behandling av denne pasientgruppen.
I vår serie, ble kirurgiske prosedyrer valgt av kirurger i henhold til de individuelle behovene til sine pasienter. I løpet av denne perioden, vi fortrinnsvis valgt gastrektomi, om mulig, til og med når faktorer gjør en svulst uhelbredelig var til stede. Dette var basert hovedsakelig på å skaffe en mulig overlevelsesgevinst med R2 gastrektomi løpet GJ, som vist i tidligere studier [6, 8]. Faktisk var det bare tre svulster (14%) i GJ gruppen uten grenser organ infiltrasjon, mens 89% av svulster i PDG gruppen hadde denne funksjonen.
R2 gastrektomi er kjent for å være forbundet med høy sykelighet og dødelighet sammenlignet med R1 reseksjon eller GJ [19]. Selv GJ antas å være en mindre invasiv og lavere sykelighet alternativ for GCOO, trenger våre resultater ikke støtter denne antakelsen. I vår studie, GJ hadde en kortere operasjonstid og betydelig mindre intraoperativ blodtap, selv om postoperativ morbiditet var ikke bedre, i stedet faktisk blir verre, enn med PDG. Det var tre prosedyrekonverteringer fra PDG til GJ etter omfattende peritumoral område manipulasjon. Denne utfordrende situasjon resulterte i lengre operative ganger større mengder av blodtap, og flere postoperative komplikasjoner. Intrakonverteringer og andre utfordringer bør unngås når det er mulig, og PDG kan ikke anbefales, i hvert fall for T4B sykdom, i henhold til våre nåværende resultater.
Gastrectomy ble lenge ansett for å i utgangspunktet være det beste alternativet, selv for stadium IV pasienter, i noen institutter [6, 7]. Siden siste fremskritt i kjemoterapi har produsert høy responsrate og forlenget overlevelse av pasienter med magekreft [5, 12, 13], har kjemoterapi snarere enn cytoreduserende gastrektomi komme til å spille en viktig rolle i behandlingen av uhelbredelig magekreft [8-11 ]. Epirubicin, oppnådde oksaliplatin, og kapecitabin kombinasjonsbehandling en høyere svarprosent (47,9%) og lengre total overlevelse (MST, 11,2 måneder) enn andre lett kombinasjonsbehandlinger med cisplatin eller fluorouracil i REAL-2 prøve [20]. I Japan, dublett administrasjon med S-1 pluss cisplatin ble standard førstelinjebehandling etter SPRIT rettssaken, viser en svarprosent på 54% og en MST av 13 måneder [12]. Disse regimene inneholde oral fluoropyrimidin derivatet S-1 /kapecitabin, med inntak blir unikt hindret av GCOO, slik at de mest lovende chemotherapies er ikke et alternativ for pasienter som i utgangspunktet status er GCOO. Derfor initiering av kjemoterapi, snarere enn en operativ prosedyre, var assosiert med bedre overlevelse hos pasienter med trinn IV GCOO, i dette retrospektiv studie.
I henhold til den multivariable Cox regresjonsanalyse, operativ prosedyre var ikke et prognostisk faktor i pasienter med GCOO. I mellomtiden ble fravær av postoperativ kjemoterapi og tilstedeværelse av postoperative komplikasjoner forbundet med dårligere kliniske resultater. Postoperative komplikasjoner forsinket utvinning og forstyrret påfølgende kjemoterapi, generelt. Faktisk, tre av de 11 pasienter (27%) med postoperativ morbiditet mottok ingen kjemoterapi. Derfor er viktig ved behandling av ikke-opererbar GCOO inngrep uten komplikasjoner.
Teoretisk er endoskopisk stenting den mest minimal invasiv metode for utløpsobstruksjon for tiden er tilgjengelig. Selv ekspanderende stenter velig oppnå tidligere forbedring av inntak og lavere sykelighet enn kirurgiske inngrep [21-24]. Nyere rapporter har anbefalt endoskopisk stenting for pasienter med forventet levealder er kortere enn 2 måneder, mens GJ er å foretrekke for de med god PS og /eller lengre estimert overlevelse i henhold til deres åpenhet varighet [23-25]. Endoskopisk stenting har blitt vist, av to randomiserte kontrollerte studier som sammenlignet det med GJ, for å kunne tilby bedre kortsiktige resultater [26, 27]. Selv om befolkningen besto hovedsakelig av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen i disse tidligere studiene, kan endoskopisk stenting være en minimal invasiv alternativ for pasienter med GCOO også.
Ohashi et al. rapporterte effekten av GJ som den innledende behandling for uhelbredelig GCOO [28]. MST av pasienter med uhelbredelig GCOO etter GJ, fulgt av S-en-kjemoterapi ble rapportert å være 354 dager [27]. Denne strategien ser ut til å være mulig, og er støttet av case-rapporter som beskriver vellykkede behandlinger [29-32]. I disse tilfellene ble gastrektomi med kurativ hensikt oppnås etter markert tumorkrymping som respons på kjemoterapi. Siden endoskopisk stenting er assosiert med en lavere komplikasjonsrate og tidligere initiering av kjemoterapi, kan det være verdt å vurdere hvorvidt broen til kirurgi konsept, en lovende behandlingsstrategi for obstruktiv tykktarmskreft, er også mulig for GCOO.
store begrensninger av denne studien er det en liten populasjon, retrospektiv natur, og det har blitt gjennomført i et enkelt institusjon. Videre er ingen bestemt protokoll for å velge enten fremgangsmåten ga klare forskjeller i pasientens egenskaper mellom de to gruppene, spesielt når det gjelder dybden av den primære tumor, slik det ble demonstrert ved en retrospektiv studie taler for smertestillende middel gastrektomi spissen GJ og endoskopisk stenting for GCOO [33]. En prospektiv studie unntatt T4B svulster er garantert før noen sikre konklusjoner kan trekkes.
Konklusjoner
I konklusjonen, PDG tilbyr verken overlevelse eller palliativ fordel i forhold til GJ. Derfor kirurgisk fjerning bør ikke nødvendigvis bli anbefalt for pasienter med denne patologi. Intervensjon uten komplikasjoner og induksjonskjemoterapi utgjør en ideell første tilnærming for pasienter med inoperabel GCOO. Kjemoterapi, snarere enn cytoreduktive gastrektomi, spiller en viktig rolle i å forbedre resultatene av denne pasientgruppen
Forkortelser
CDDP.
Cisplatin
ECOG:
European Clinical Oncology Group
GCOO:
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP med utløpsobstruksjon
GJ:
gastrojejunostomi
GOOSS:
Gastric utløpsobstruksjon scoring system
H:
levermetastaser
MST:
median overlevelse ganger
P:
Peritoneal metastase
PDG:
Palliativ distal gastrektomi
PS:
Ytelse status
T4B.
direkte invasjon av tilstøtende organer
Erklæringer
forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linker til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 12957_2014_1861_MOESM1_ESM.jpeg Forfatteroriginalfilen for figur 1 12957_2014_1861_MOESM2_ESM.tif Forfatteroriginalfilen for figur 2 12957_2014_1861_MOESM3_ESM.jpeg Forfatteroriginalfilen for figur 3 12957_2014_1861_MOESM4_ESM.jpeg Forfatteroriginalfilen for figur 4 Konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer at de har ingen konkurrerende interesser bidrag
Forfatternes Study konsept og design. YO, HY, og YS. Oppkjøp av data: YO og HY. Analyse og tolkning av data: YO, HY, SA, YY, KY, MN, KM, og SN. Utarbeidelse av manuskriptet: YO og HY. Kritisk revisjon av manuskriptet for viktige intellektuelle innhold: JK, TW, og YS. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.