Stomach Health > Maag Gezondheid >  > Stomach Knowledges > onderzoeken

Palliatieve distale gastrectomie biedt geen overlevingsvoordeel op gastrojejunostomie voor maagkanker met obstructie: retrospectieve analyse van een 11-jarige experience

Palliatieve distale gastrectomie biedt geen overlevingsvoordeel op gastrojejunostomie voor maagkanker met obstructie: retrospectieve analyse van een 11-jarige ervaring
Abstract achtergrond
Ofwel palliatieve distale gastrectomie of gastrojejunostomie zijn de eerste opties voor de behandeling lokaal gevorderde maagkanker met obstructie bij curatieve intentie resectie is niet haalbaar. Aangezien chemotherapie is de steunpilaar voor inoperabele maagkanker, de klinische waarde van de palliatieve distale gastrectomie is omstreden.
Methods
We retrospectief de klinische gegevens van de patiënten beoordeeld met maagkanker met obstructie behandeld bij onze instelling tussen januari 2002 en december 2012. We vergeleken de klinische resultaten van de palliatieve distale gastrectomie met die van gastrojejunostomie patiënten en de factoren die van invloed totale overleving werden geëvalueerd.
Resultaten
keuzevakken palliatieve distale gastrectomie en gastrojejunostomie werden uitgevoerd in 18 en 25 patiënten. De mediane overlevingstijden in de gastrojejunostomie en palliatieve distale gastrectomie waren statistisch gelijk aan 8,8 en 8,3 maanden (p
= 0,73), ondanks de meer lokaal gevorderde tumoren in de gastrojejunostomie ten opzichte van de palliatieve distale gastrectomie groep. Een multivariate Cox regressie-analyse toonde afwezigheid van postoperatieve chemotherapie en hogere postoperatieve complicaties rang te worden geassocieerd met een slechtere klinische resultaten.
Conclusies
Palliatieve distale gastrectomie biedt noch survival of palliatieve voordeel ten opzichte van gastrojejunostomie. Het minimaliseren van de morbiditeit van de interventie voor obstructie, gevolgd door chemotherapie, lijkt de optimale initiële strategie voor de ongeneeslijke maagkanker met obstructie zijn.
Sleutelwoorden
Maagkanker met obstructie Gastrojejunostomie Palliatieve distale gastrectomie Achtergrond
Maagkanker met obstructie (GCOO) is een lokaal gevorderde maligniteit gekenmerkt door tumor ingroei. GCOO is ook geassocieerd met uitwendige tumorgroei en invasie, zoals blijkt uit 47% van GCOO geeft directe invasie van aangrenzende organen [1]. Belangrijker GCOO metastasizes vaak naar lymfeklieren (93%), het peritoneum (34%) en de lever (15%) [1], hetgeen een systemisch geavanceerd tumor. Patiënten met GCOO hadden slechtere klinische resultaten dan die zonder obstructie zelfs na curatieve resectie [2].
Hoewel chemotherapie is meestal de steunpilaar voor de behandeling van gevorderde ziekte, de symptomen geassocieerd met GCOO, zoals misselijkheid, braken en slechte voeding status toe te schrijven aan verminderde voedselinname, belemmert orale toediening van regimes. De meeste klinische studies met palliatieve chemotherapie voor gevorderde /recidiverende maagkanker sluiten deze patiënten [3-5] en chemotherapeutische regimes bestaan ​​gewoonlijk uit de orale fluoropyrimidine derivaat S-1 /capecitabine, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen. Daarom moet de initiële behandeling stap voor obstructie dringende operatieve of endoscopische verlichting van obstructieve symptomen, gevolgd door systemische chemotherapie.
Wanneer we een chirurgische benadering voor GCOO patiënt selecteren en identificeren van een factor waardoor de tumor ongeneeslijke, gebaseerd op inspectie door laparotomie /laparoscopie, wat is de optimale aanpak? Resectie verleent verluidt een 3-5 maanden overleving ten opzichte van niet-resectie en 8 maanden algemene zelfs in het palliatief, zodat palliatieve gastrectomie, indien mogelijk, is lang beschouwd als de beste optie voor ongeneeslijk GCOO zijn [1, 6, 7] . Echter, heeft dit standpunt veranderd in de afgelopen tien jaar. Onlangs, mediane overleving keer (MST) na palliatieve gastrectomie geleidelijk toegenomen en hebben nu bereikt bijna 1 jaar volgens de literatuur [8-11]. Deze survival verbetering is waarschijnlijk toe te schrijven aan de recente ontwikkeling van de chemotherapie voor inoperabele gevorderde /recidiverende maagkanker verstrekken MST van 1 jaar of langer [5, 12, 13]. Het is opmerkelijk dat de aanwezigheid van postoperatieve chemotherapie is een krachtige aanwijzing voor verlengde overleving na cytoreductieve palliatieve gastrectomie [8-11].
Volgens de studieresultaten thans beschikbare discussie blijft de vraag of niet-curatieve gastrectomie gevolgd door systemische chemotherapie of chemotherapie zonder gastrectomy is het meest geschikt voor ongeneeslijke GCOO. We geëvalueerd klinische resultaten met behulp van onze cohort met ongeneeslijke GCOO om de optimale procedure voor deze ziekte entiteit in de huidige studie te bepalen.
Methods
Patient bevolking
Tussen januari 2002 en december 2012 in totaal 1531 patiënten met maag- kanker werden behandeld op de afdeling Heelkunde, de Universiteit van Tokio. Van deze 1.531 patiënten, 97 (6,3%) werden gediagnosticeerd als GCOO, en we achteraf beoordeeld hun klinische gegevens. GCOO wordt gedefinieerd als gevorderde maagkanker voortvloeien uit het distale derde van de maag met symptomen zoals misselijkheid, braken of onvermogen om een ​​normale dieet consumeren. Zelfs als patiënten niet deze symptomen heeft geleden, endoscopisch bewezen massale voedselresten in de maag of de onmogelijkheid om de endoscoop overgaan in de twaalfvingerige darm wordt beschouwd als GCOO vertegenwoordigen. Vijf patiënten met obstructie als gevolg van progressieve primaire ziekte na chemotherapie falen werden uitgesloten. De resterende 92 patiënten vormden de cohort met GCOO.In ons cohort zijn R0 en R1 respectievelijk resecties bereikt 22 en 6 patiënten. Van de resterende 64, 3 patiënten ondergingen noodoperaties (1 gastrectomie en 2 gastrojejunostomie (GJ)) voor de perforatie of ongecontroleerde bloeden van een maagkanker. Verkennende laparotomie /staging laparoscopie en voeding jejunostomie werden uitgevoerd voor 4 en 3 patiënten. Chemotherapie is de eerste behandeling met 8 patiënten. Totaal gastrectomy werd uitgevoerd in 3 patiënten met palliatieve intentie. De resterende 43 patiënten die GJ of palliatieve distale gastrectomie (PDG) werden bij dit onderzoek (figuur 1). Ons protocol werd goedgekeurd door de ethische commissie van de faculteit geneeskunde, de Universiteit van Tokio. Figuur 1 CONSORT diagram voor deze studie. We achteraf beoordeeld 25 gastrojejunostomie gevallen en 18 palliatieve distale gastrectomie gevallen. DG, distale gastrectomy; GCOO, Maagkanker met obstructie; GJ, Gastrojejunostomie; TG, Total gastrectomy.
GJ en PDG werden uitgevoerd in 25 en 18 patiënten. Postoperatieve complicaties werden geclassificeerd volgens de Clavien-Dindo systeem [14]. Complicaties van graad 2 of hoger werd gedefinieerd als postoperatieve morbiditeit [15]. Wij hebben eveneens orale inname gebruik de gastrische obstructie scoringssysteem (GOOSS), waarbij 0 = geen orale inname, slechts 1 = vloeistoffen, 2 = zachte vaste stof, en 3 = low-rest of volledige voeding [16]. ΔGOOSS werd berekend door preoperatieve GOOSS van postoperatieve GOOSS. Performance status (PS) werd beoordeeld in dienst van de Europese Clinical Oncology Group (ECOG) schaal. Postoperatieve chemotherapie werd uitgevoerd na voldoende postoperatief herstel. S-1 in combinatie met cisplatine (CDDP) is de eerste keuze voor patiënten met een gunstig beloop en adequate nierfunctie. Zo niet, in principe S-1, alleen of in combinatie met een taxaan derivaat, werd geselecteerd.
Wij hebben tumor enscenering volgens de Union for International Cancer Controle TNM-classificatie voor de maag [17]. We evalueerden tumor histologie volgens de indeling Lauren [18]. Goed en matig gedifferentieerde buisvormige adenocarcinoom, papillair adenocarcinoom, en stevige soort slecht gedifferentieerd adenocarcinoom werden geclassificeerd als intestinaal-type carcinomen; non-solid soort slecht gedifferentieerd adenocarcinoom, zegelring cell carcinoma, en mucineus carcinoom werden geclassificeerd als diffuse-type carcinomen. Andere tumoren werden afzonderlijk geclassificeerd.
Statistische analyse
Statistische analyses met behulp van JMP 10.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA) werden uitgevoerd. De totale overleving werden berekend uit de werking datum. Kaplan-Meier survival curves werden gebruikt om de impact van elke procedure te schatten in onze serie, en de log-rank test werd gebruikt voor vergelijkingen.
Verschillen in kenmerken van de patiënt (geslacht, histologie, directe invasie van aangrenzende organen (T4b), levermetastasen (H), peritoneale metastasen (P), fase, en de aanwezigheid /afwezigheid van postoperatieve morbiditeit en chemotherapie) als categorische variabelen werden vergeleken tussen de groepen GJ en PDG de χ
2-test. De Wilcoxon test werd uitgevoerd voor continue variabelen zoals leeftijd, ECOG PS, preoperatieve GOOSS, operatieduur, intraoperative bloedverlies en ΔGOOSS. Een Cox proportionele risico's omvattende analyse werd uitgevoerd om onafhankelijke prognostische factoren te identificeren tussen de variabelen (geslacht, leeftijd, operatieve procedure (GJ of PDG), ECOG PS, histologie (darm of diffuse het type adenocarcinoom), preoperatieve GOOSS, aanwezigheid /afwezigheid van postoperatieve chemotherapie , postoperatieve complicaties, T4b, H en P) voor algehele overleving. P
waarden van minder dan 0,05 werd als significant beschouwd.
Resultaten
Zestig van de 92 patiënten (65%) met GCOO had de ziekte van fase IV, en de incidentie van T4b, H, en P waren 40%, 15 % en 40%, respectievelijk. Gastrectomie werd uitgevoerd in 49 gevallen inclusief 22 R0, 6 R1 en 21 R2 resecties. Ondernemingen De klinische kenmerken van de 43 patiënten die electieve chirurgie met GJ of PDG ondergaan zijn samengevat in Tabel 1. geslacht, leeftijd, stadium en ECOG PS toonde geen statistisch significante verschillen tussen de GJ en PDG groepen. Preoperatieve GOOSS was significant slechter (P
= 0,02) en de meerderheid vereiste totale parenterale voeding (64% vs. 28%, P
= 0,02) in het GJ groep. Intestinale Type de overheersende histologie in GJ groep maar niet in de PDG groep (64% vs. 33%, p = 0,05
). Hoewel de tarieven van H, P, en verre lymfekliermetastase gelijk in beide groepen waren 88% van de patiënten met GJ had T4b tumoren terwijl slechts 11% van de PDG groep had T4b tumoren (P
< 0,0001). tabel 1 Kenmerken van 43 patiënten die gastrojejunostomie of palliatieve distale gastrectomie
gastrojejunostomie
gastrectomie
P-waarde
(n = 25)

(n = 18)
Sex
Man: female
17: 8
10: 8
0.40
Age
mediaan (bereik)
70 (52-82)
74 (44-88)
0,42
histologie
Intestinal: diffuse
16: 9
06:12
0.05
Staging
Direct invasie naburige orgel (s) van 22 2
< 0,0001
peritoneale uitzaaiingen
19
13
0,78
lever metastase verhuur 4
3
0.95
Distant lymfeklier metastase
6 verhuur 4
0.89
Stage
IIIC: IV
04:21
01:17
0.29
ECOG PS
0: 1: 2: 3
13: 10: 2: 0
11: 3: 1: 3
0,87
preoperatieve GOOSS
0 : 1: 2: 3
15: 8: 1: 1
6: 5: 1: 6
0.02
Aantal patiënten met preoperatieve TPN
16
5
0.02
ECOG, Europese Clinical Oncology Group; GOOSS, Maag obstructie scoresysteem; TPN, totale parenterale voeding. Leer Alle GJ procedures waren van de maag-partitionering type. Alle procedures werden uitgevoerd door een open benadering. Operative keer verschilde niet significant (165 versus 189 min, P
= 0,08), terwijl de intra-operatieve bloedverlies was significant lager (86 ml vs. 215 ml, P
= 0,02) in het GJ groep (tabel 2 ). ΔGOOSS en het aantal patiënten die postoperatieve chemo niet significant. Acht patiënten (32%) in de groep had GJ complicaties, waaronder twee met anastomotische strictuur, twee met anorexia, drie met catheterinfectie en met elkaar complicatie. Ondertussen, twee patiënten (11%) in de groep had PDG complicaties, waaronder anorexia en urineweginfectie. Ziektecijfers verschilde niet significant tussen de twee groepen (P
= 0,10) .table 2 Vroege resultaten en chemo na gastrojejunostomie en palliatieve gastrectomie
Gastrojejunostomie
Gastrectomie
P-waarde
(n = 25)
(n = 18)
Operative (min)
165 (102-365)
189 (94 -364)
0,08
Intraoperatieve bloedverlies (ml)
86 (0-950)
215 (42-790)
0,02
ΔGOOSS
mediaan (bereik)
2 (0-3)
1 (-2-3)
0.13
Morbiditeits
8 2
0,10
Anastomotic vernauwing 2
0
Naadlekkage
0
0
Anorexia 2
1
Catheter infectie
3
0 overige
1
1
Aantal patiënten die postoperatieve chemotherapie
19
15
0.56
Regimes
S-1
6
5
S-1 + CDDP
13
6
S-1 + taxaan (DTX /PTX)
0 2
Andere
0 2
CDDP, cisplatine; DTX, docetaxel; GOOSS, Maag obstructie scoresysteem; PTX, paclitaxel.
Chemotherapeutische behandelingen worden samengevat in Tabel 2. Postoperatieve chemotherapie werd aan 19 (76%) van de GJ en 15 (83%) van de groep patiënten PDG. MST waren 8,8 en 8,3 maanden in de GJ en PDG groepen, respectievelijk, en waren niet significant verschillend (p = 0,73
figuur 2a). Univariate analyse toonde overleving significant gerelateerd aan ECOG PS, aanwezigheid van postoperatieve chemotherapie en afwezigheid van postoperatieve complicaties (tabel 3) te zijn. Een multivariate Cox regressie analyse toonde afwezigheid van postoperatieve chemotherapie en aanwezigheid van postoperatieve complicaties onafhankelijk geassocieerd met slechte klinische resultaten. Patiënten die postoperatieve chemotherapie hadden een significant betere overleving dan degenen die dat niet deden (MST 11,2 versus 4,7 maanden, P Restaurant < 0,0001, Figuur 2b). MST van patiënten met en zonder postoperatieve complicaties waren 4,9 en 11,2 maanden respectievelijk (P
< 0,0001, figuur 2c). Figuur 2 Survival curve van 43 patiënten met een ongeneeslijke maagkanker met obstructie. (A) Totale overleving na gastrojejunostomie en palliatieve distale gastrectomie. Totale overleving verschilde niet tussen de gastrojejunostomie en palliatieve distale gastrectomie groepen (P
= 0,73). (B) Algemene overleving van patiënten met en zonder post-operatieve chemotherapie. Patiënten met postoperatieve chemotherapie hadden een significant betere overleving dan die zonder (P Restaurant < 0,0001). (C) Algehele overleving van patiënten met en zonder postoperatieve complicaties. Patiënten die postoperatieve complicaties gehad significant slechtere overleving dan degenen die dat niet deden (P Restaurant < 0,0001).
Tabel 3 factoren voorspellen van de totale overleving
Variabelen
Univariate
multivariate
HR
CI (95%)
P waarde
HR
CI (95%)

P waarde
Sex
1,73
0,79-3,59
0.16
Age
1,41
0,69-2,96
0.35
Operative procedure
1.13
0,56-2,28
0,73
ECOG PS
3.01
1.08–7.22
0.04
1.78
0.54–5.40
0.33
Histology
1.12
0.55–2.30
0.76
Preoperatieve GOOSS
1,22
0,51-2,62
0,63
Postoperatieve chemotherapie
0.20
0,09-0,48
0,0007
0.16
0,06-0,49
0,0016
Postoperatieve complicaties (s) van 3,68
1,50-8,62
0,0054
5,88
2,24-15,35
0,0005
lever metastase
2.43
0,95-5,49
0.06
peritoneale uitzaaiingen
1.04
0,51-2,13
0.92
Direct invasie in buurland orgel (s) van 1,22
0,60-2,46
0,58
BI, betrouwbaarheidsinterval; ECOG, Europese Clinical Oncology Group; GOOSS, Maag obstructie scoresysteem; HR, Hazard ratio.
Discussie
In onze studie, GCOO toonde hoge incidentie van T4b, H en P. Onze resultaten zijn grotendeels overeen met die van een vorige verslag [1]. Daarom GCOO wordt gekenmerkt door een hoge waarschijnlijkheid van fase IV ziekte en heeft een slechte prognose. Chemotherapie is duidelijk de steunpilaar bij de behandeling van deze populatie.
In onze reeks werden chirurgische procedures geselecteerd door chirurgen overeenkomstig de individuele behoeften van hun patiënten. Gedurende deze periode, we voorkeur geselecteerd gastrectomie, indien mogelijk, zelfs wanneer factoren die een ongeneeslijke tumor aanwezig waren. Dit werd voornamelijk gebaseerd op het verkrijgen van een mogelijke overlevingsvoordeel met R2 gastrectomie dan GJ, zoals aangetoond in eerdere studies [6, 8]. In feite waren er slechts drie tumoren (14%) in de groep zonder GJ naburige orgaan infiltratie, terwijl 89% van de tumoren in de PDG groep had deze functie.
R2 gastrectomie bekend is geassocieerd te worden met hoge morbiditeit en mortaliteit ten opzichte van R1 resectie of GJ [19]. Hoewel GJ wordt aangenomen dat een minder invasieve en lagere morbiditeit alternatief voor GCOO zijn, weet onze resultaten ondersteunen deze veronderstelling. In onze studie, GJ hadden een kortere operatietijd en aanzienlijk intraoperative bloedverlies, hoewel postoperatieve morbiditeit was niet beter, maar daadwerkelijk slechter dan bij PDG. Er waren drie procedure conversies van PDG aan GJ na uitgebreide peritumorale gebied manipulatie. Deze moeilijke situatie resulteerde in langere effectieve perioden grotere hoeveelheden bloedverlies en postoperatieve complicaties. Intraoperatieve conversies en andere uitdagingen moeten worden zoveel mogelijk vermeden en PDG kan niet worden aanbevolen, althans voor ziekte T4b, volgens onze huidige resultaten.
Gastrectomie werd lang beschouwd als de beste optie principe, zelfs voor stadium IV patiënten in sommige instituten [6, 7]. Sinds de recente vooruitgang in de chemotherapie hoge respons hebben geproduceerd en verlengde de overleving van patiënten met maagkanker [5, 12, 13], heeft chemotherapie in plaats van cytoreducerende gastrectomie komt een essentiële rol in de behandeling van ongeneeslijke maagkanker [8-11 spelen ]. Epirubicine, oxaliplatin en capecitabine combinatietherapie bereikte een hoger responspercentage (47,9%) en een langere algemene overleving (MST, 11,2 maanden) dan andere triplet combinatietherapieën met cisplatine of fluorouracil in de REAL-2 trial [20]. In Japan, doublet toediening met S-1 plus cisplatine werd de standaard eerste lijn regime na de geesten proces, waaruit blijkt een respons van 54% en een MST van 13 maanden [12]. Deze regimes bevatten de orale fluoropyrimidine derivaat S-1 /capecitabine, de inname wordt uniek belemmerd door GCOO, zodat de meest veelbelovende chemotherapieën zijn geen optie voor patiënten met een aanvankelijk status GCOO. Daarom start van chemotherapie, in plaats van een operatieve procedure werd geassocieerd met een betere overleving bij patiënten met Fase IV GCOO in deze retrospectieve studie.
Volgens de multivariate Cox regressie analyse operatieve procedure geen voorspellende factor bij patiënten met GCOO. Ondertussen afwezigheid van postoperatieve chemotherapie en aanwezigheid van postoperatieve complicaties geassocieerd met slechtere klinische resultaten. Postoperatieve complicaties vertraagd herstel en verstoorde de daaropvolgende chemotherapie, in het algemeen. In feite, 3 van de 11 patiënten (27%) met postoperatieve morbiditeit kreeg geen chemotherapie. Daarom interventie zonder complicaties is essentieel in de behandeling van inoperabele GCOO.
Theoretisch endoscopische stenting is de minimaal invasieve aanpak obstructie momenteel beschikbaar. Zelf stents verluidt bereiken eerdere verbetering van de orale inname en een lagere morbiditeit dan chirurgische ingrepen [21-24]. Recente rapporten hebben endoscopische stenting voor patiënten met een levensverwachting van minder dan 2 maanden aanbevolen, terwijl GJ voorkeur voor die met goede PS en /of langere overleving geschat op basis van hun doorgankelijkheid duur [23-25]. Endoscopische stenting is getoond, twee gerandomiseerde gecontroleerde studies vergeleken met GJ, betere korte termijn resultaten [26, 27] bieden. Hoewel de bevolking bestond voornamelijk uit patiënten met alvleesklierkanker in deze eerdere studies, misschien endoscopische stenting een minimaal invasieve optie voor patiënten met GCOO ook.
Ohashi et al. meldde de werkzaamheid van GJ als initiële therapie voor ongeneeslijke GCOO [28]. Het MST van de patiënten met een ongeneeslijke GCOO na GJ gevolgd door S-1-gebaseerde chemotherapie werd gemeld tot 354 dagen [27] zijn. Deze strategie lijkt haalbaar te zijn en wordt ondersteund door case reports beschrijven succesvolle behandelingen [29-32]. In deze gevallen gastrectomie opzet curatieve werd bereikt na gekenmerkt tumorkrimp in respons op chemotherapie. Aangezien endoscopische stenting is geassocieerd met een lagere complicaties en eerdere start van chemotherapie, kan het nuttig zijn om te beoordelen of de brug chirurgie concept, een veelbelovende strategie voor de behandeling obstructieve colorectale kanker, is ook mogelijk voor GCOO. Ondernemingen De belangrijkste beperkingen van dit onderzoek zijn de kleine populatie omvang, terugwerkende kracht, en te zijn uitgevoerd in een enkele instelling. Bovendien is er geen definitieve protocol om ofwel procedure selecteren leverde duidelijke verschillen in kenmerken van de patiënt tussen de twee groepen, met name met betrekking tot de diepte van de primaire tumor, zoals werd aangetoond door een retrospectieve studie pleiten voor palliatieve gastrectomie dan GJ en endoscopische stentplaatsing voor GCOO [33]. Een prospectieve studie met uitzondering T4b tumoren gerechtvaardigd is voordat er definitieve conclusies kunnen worden getrokken.
Conclusies
Kortom, PDG biedt noch survival of palliatieve voordeel ten opzichte van GJ. Daarom operatieve verwijdering niet noodzakelijkerwijs worden aanbevolen voor patiënten met deze pathologie. Interventie zonder complicaties en inductie-chemotherapie vormen een ideale eerste benadering voor patiënten met inoperabele GCOO. Chemotherapie, in plaats van cytoreductieve gastrectomie, speelt een essentiële rol in het verbeteren van de uitkomsten van deze patiëntenpopulatie
Afkortingen
CDDP.
Cisplatine
ECOG:
Europese Clinical Oncology Group
GCOO:
Maagkanker met obstructie
GJ:
Gastrojejunostomie

GOOSS:
Gastric obstructie scoresysteem
H:
lever metastase
MST:
mediane overleving keer
P:
peritoneale metastasering
PDG:
Palliatieve distale gastrectomy

PS:
performance status
T4b:.
Direct invasie van aangrenzende organen
verklaringen
Authors 'originele ingediende dossiers voor afbeeldingen
Hieronder staan ​​de links naar de auteurs oorspronkelijke ingediende dossiers voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 12957_2014_1861_MOESM2_ESM.tif Authors' 12957_2014_1861_MOESM1_ESM.jpeg Auteurs originele bestand voor figuur 2 12957_2014_1861_MOESM3_ESM.jpeg Authors 'originele bestand voor figuur 3 12957_2014_1861_MOESM4_ESM.jpeg Authors' originele bestand voor figuur 4 Concurrerende belangen Ondernemingen De auteurs verklaren dat zij hebben geen concurrerende belangen
auteurs bijdragen
Study concept en ontwerp. YO, HY, en YS. Overname van gegevens: YO en HY. Analyse en interpretatie van de gegevens: YO, HY, SA, YY, KY, MN, KM en SN. Het opstellen van het manuscript: YO en HY. Kritische herziening van het manuscript voor belangrijke intellectuele inhoud: JK, TW en YS. Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript.

Other Languages