Stomach Health > mave Sundhed >  > Stomach Knowledges > undersøgelser

Palliativ distal gastrektomi giver ingen overlevelse fordele i forhold gastrojejunostomy for mavekræft med stikkontakt obstruktion: retrospektiv analyse af en 11-årig experience

Palliativ distal gastrektomi giver ingen overlevelse fordele i forhold gastrojejunostomy for mavekræft med stikkontakt obstruktion: retrospektiv analyse af en 11-års erfaring
abstrakt
Baggrund
Enten palliativ distal gastrektomi eller gastrojejunostomy er de første behandlingsmuligheder for lokalt fremskreden mavekræft med stikkontakt obstruktion når helbredende-hensigt resektion ikke er mulig. Da kemoterapi er grundlaget for inoperabel mavekræft, den kliniske værdi af palliativ distale gastrektomi er kontroversiel.
Metoder
Vi retrospektivt anmeldt de kliniske data for patienter med mavekræft med stikkontakt obstruktion behandlet på vores institution i perioden januar 2002 til december 2012. Vi sammenlignede de kliniske resultater af palliativ distal gastrektomi med de gastrojejunostomy patienter og de faktorer, der påvirker den samlede overlevelse blev vurderet.
Resultater
Valgfag palliativ distal gastrektomi og gastrojejunostomy blev udført i 18 og 25 patienter. Den mediane samlede overlevelse gange i gastrojejunostomy og palliative distale gastrektomi grupper var statistisk ækvivalent på 8,8 og 8,3 måneder (p
= 0,73), på trods af de flere lokalt avanceret tumorer i gastrojejunostomy i forhold til den palliative distale gastrektomi gruppe. En multivariat Cox regressionsanalyse viste fravær af postoperativ kemoterapi og højere postoperativ komplikation kvalitet at være forbundet med dårligere kliniske resultater.
Konklusioner
Palliativ distal gastrektomi byder hverken overlevelse eller palliativ fordel i forhold til gastrojejunostomy. Minimering morbiditet intervention for stikkontakt obstruktion, efterfulgt af kemoterapi, synes at være den optimale indledende strategi for uhelbredelig mavekræft med stikkontakt obstruktion.
Nøgleord
mavekræft med stikkontakt obstruktion Gastrojejunostomy Palliativ distal gastrektomi Baggrund
mavekræft med udløb obstruktion (GCOO) er en lokalt fremskreden malignitet præget af tumor indvækst. GCOO er også forbundet med passiv tumorvækst og invasion, som det fremgår af 47% af GCOO viser direkte invasion af tilstødende organer [1]. Vigtigere, GCOO ofte metastaserer til lymfeknuder (93%), peritoneum (34%), og leveren (15%) [1], hvilket antyder en systemisk avanceret tumor. Patienter med GCOO havde dårligere kliniske resultater end dem uden udløbsobstruktion selv efter kurativ resektion [2].
Selvom kemoterapi er generelt grundlaget for behandling af fremskreden sygdom, symptomerne i forbindelse med GCOO, såsom kvalme, opkastning og dårlig ernæringstilstand status på grund af nedsat fødeindtagelse, hæmme administration af orale regimer. De fleste kliniske forsøg med palliativ kemoterapi for avanceret /tilbagevendende mavekræft udelukke disse patienter [3-5] som kemoterapeutiske regimer almindeligvis består af den mundtlige fluoropyrimidin derivat S-1 /capecitabin, alene eller i kombination med andre lægemidler. Derfor bør det indledende ledelse skridt for stikkontakt obstruktion være akut kirurgisk eller endoskopisk lindring af obstruktive symptomer, efterfulgt af systemisk kemoterapi.
Når vi vælger en kirurgisk tilgang til et GCOO patient og derefter identificere en faktor der gør tumoren uhelbredelig, baseret på eftersyn laparotomi /laparoskopi, hvad der er den optimale tilgang? Resektion sigende giver en 3 til 5 måneder overlevelse fordel i forhold til ikke-resektion og 8 måneder generelt selv i palliativ indstilling, således at palliativ gastrektomi, hvis det er muligt, blev længe anset for at være den bedste løsning for uhelbredelig GCOO [1, 6, 7] . Imidlertid har denne opfattelse ændret sig i det sidste årti. For nylig har median overlevelse (MST) efter palliativ gastrektomi gradvist været stigende og er nu nået næsten 1 år i henhold til litteraturen [8-11]. Denne overlevelse forbedring sandsynligvis tilskrives den nylige udvikling af kemoterapi for inoperabel fremskreden /tilbagevendende mavekræft giver MST på 1 år eller længere [5, 12, 13]. Det er bemærkelsesværdigt, at tilstedeværelsen af ​​postoperative kemoterapi er en kraftig indikator for langvarig overlevelse efter cytoreduktive palliativ gastrektomi [8-11].
Men ifølge undersøgelsens resultater øjeblikket er til rådighed, fortsætter debat om, hvorvidt ikke-helbredende gastrektomi efterfulgt af systemisk kemoterapi eller kemoterapi uden gastrektomi er mest hensigtsmæssigt for uhelbredelig GCOO. Vi evaluerede kliniske resultater ved hjælp af vores kohorte med uhelbredelig GCOO at bestemme den optimale procedure for denne sygdom enhed i nærværende undersøgelse.
Metoder
Patient befolkning
Mellem januar 2002 december 2012 i alt 1.531 patienter med gastrisk cancer, blev behandlet på Institut for Kirurgi, The University of Tokyo. Blandt disse 1.531 patienter, 97 (6,3%) blev diagnosticeret som havende GCOO, og vi efterfølgende revideret deres kliniske registreringer. GCOO defineres som en avanceret gastrisk cancer hidrørende fra den distale tredjedel af maven med symptomer såsom kvalme, opkastning, eller manglende evne til at forbruge en almindelig kost. Selv hvis patienterne ikke har lidt disse symptomer, endoskopisk bevist massiv madrester i maven eller manglende evne til at passere endoskopet ind i duodenum anses for at repræsentere GCOO. Fem patienter med stikkontakt obstruktion på grund af progressiv primær sygdom efter kemoterapi svigt blev udelukket. De resterende 92 patienter udgjorde hele kohorten med GCOO.In vores kohorte blev R0 og R1 resektioner opnået i 22 og 6 patienter. Blandt de resterende 64, 3 patienter gennemgik nødhjælpsaktioner (1 gastrektomi og 2 gastrojejunostomy (GJ)) for perforering eller ukontrolleret blødning fra en mavekræft. Sonderende laparotomi /iscenesætte laparoskopi og fodring jejunostomi blev udført i 4 og 3 patienter. Kemoterapi var den første behandling i 8 patienter. Total gastrektomi blev udført i 3 patienter med palliativ hensigt. De resterende 43 patienter, der fik GJ eller palliativ distal gastrektomi (PDG) blev evalueret i denne undersøgelse (figur 1). Vores Protokollen blev godkendt af den etiske komité for medicinske fakultet, University of Tokyo. Figur 1 CONSORT diagram til denne undersøgelse. Vi retrospektivt revideret 25 gastrojejunostomy tilfælde og 18 palliative distale gastrektomi sager. DG, Distal gastrektomi; GCOO, mavekræft med stikkontakt obstruktion; GJ, Gastrojejunostomy; TG, Total gastrektomi.
GJ og PDG blev udført i 25 og 18 patienter. Postoperative komplikationer blev klassificeret i henhold til Clavien-Dindo systemet [14]. Komplikationer af grad 2 eller højere blev defineret som postoperativ morbiditet [15]. Vi vurderede også oral indtagelse ansætte den gastriske stikkontakt obstruktion pointsystem (GOOSS), hvor 0 = ingen oral indtagelse, 1 = væsker kun, 2 = bløde faste stoffer, og 3 = lav-rest eller fuld kost [16]. ΔGOOSS blev beregnet ved at fratrække præoperativ GOOSS fra postoperativ GOOSS. Performance status (PS) blev vurderet ansætte den europæiske Clinical Oncology Group (ECOG) skala. Postoperativ kemoterapi blev udført efter tilstrækkelig postoperativ bedring. S-1 kombineret med cisplatin (CDDP) er det første valg for patienter med en gunstig postoperative kursus og tilstrækkelig nyrefunktion. Ellers dybest set S-1, alene eller kombineret med et taxanderivat, blev valgt.
Vi har udført tumor iscenesættelse henhold til Union for International Cancer Control TNM for maven [17]. Vi evaluerede tumorhistologi ifølge Lauren klassifikationen [18]. Nå og moderat differentieret rørformet adenocarcinom, papillær adenocarcinom, og solid type, dårligt differentieret adenocarcinom blev klassificeret som tarm-type carcinomer; ikke-fast form dårligt differentieret adenocarcinom, signetring celle karcinom, og mucinøs carcinoma blev klassificeret som diffus-type karcinomer. Andre tumorer blev klassificeret separat.
Statistisk analyse
Statistiske analyser blev udført ved hjælp af JMP 10.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). De overordnede overlevelsesrater blev beregnet fra driften dato. Kaplan-Meier-overlevelseskurver blev anvendt til at estimere effekten af ​​hver procedure i vores serie, og log-rank test blev anvendt til sammenligninger.
Forskelle i patientkarakteristika (køn, histologi, direkte invasion af tilstødende organer (T4B), levermetastaser (H), peritoneal metastase (P), fase, og tilstedeværelse /fravær af postoperativ morbiditet og kemoterapi) som kategoriske variabler blev sammenlignet mellem GJ og PDG grupper fra χ
2 test. Wilcoxon-test blev udført for kontinuerte variable, herunder alder, ECOG PS, præoperativ GOOSS, operativ tid, intraoperativ blodtab, og ΔGOOSS. En Cox proportionel-farer analyse blev udført for at identificere uafhængige prognostiske faktorer blandt de variable (køn, alder, operativ procedure (GJ eller PDG), ECOG PS, histologi (tarm eller diffus typen adenocarcinom), præoperativ GOOSS, tilstedeværelse /fravær af postoperativ kemoterapi , postoperative komplikationer, T4B, H, og P) for samlet overlevelse. P
værdier mindre end 0,05 blev anset for signifikante.
Resultater
Sixty af de 92 patienter (65%) med GCOO havde Stage IV sygdom, og forekomsten af ​​T4B, H, og P var 40%, 15 %, og 40%, hhv. Gastrektomi blev udført i 49 sager, herunder 22 R0, 6 R1 og 21 R2 resektioner.
Den kliniske karakteristika for de 43 patienter, der gennemgår elektiv kirurgi med GJ eller PDG er sammenfattet i tabel 1. Sex, alder, etape, og ECOG PS viste ingen statistisk signifikante forskelle mellem GJ og PDG grupper. Præoperativ GOOSS var betydeligt værre (P
= 0,02) og det krævede flertal total parenteral ernæring (64% vs. 28%, P
= 0,02) i GJ koncernen. Intestinal type var den dominerende histologi i GJ gruppen, men ikke i PDG-gruppen (64% vs. 33%, p
= 0,05). Selvom satserne for H, P, og fjernt lymfeknude metastaser var tilsvarende i disse to grupper, 88% af patienter med GJ havde T4B tumorer, mens kun 11% af PDG gruppe havde T4B tumorer (P
< 0,0001). tabel 1 Karakteristik af 43 patienter, der gennemgår gastrojejunostomy eller palliativ distal gastrektomi
Gastrojejunostomy
gastrektomi
P-værdi
(n = 25)

(n = 18)
Sex
Mand: kvinde
17: 8
10: 8
0.40
Alder
Median (interval)
70 (52-82)
74 (44-88)
0,42
Histologi
Intestinal: diffus
16: 9
06:12
0.05
Iscenesættelse
Direkte invasion til nabolandet organ (er)
22
2
< 0,0001
Peritoneal metastaser
19
13
0,78
levermetastaser
4
3
0,95
Distant lymfeknude metastaser
6
4
0,89
Stage
IIIC: IV
04:21
01:17
0,29
ECOG PS
0: 1: 2: 3
13: 10: 2: 0
11: 3: 1: 3
0,87
Præoperativ GOOSS
0 : 1: 2: 3
15: 8: 1: 1
6: 5: 1: 6
0,02
Antal patienter med præoperativ TPN
16
5
0,02
ECOG, europæisk Clinical Oncology Group; GOOSS, Gastric udløbsobstruktion pointsystem; TPN, Total parenteral ernæring.
Alle GJ procedurer var i maven-partitionering type. Alle procedurer blev udført ved en åben tilgang. Operative gange adskilte sig ikke signifikant (165 vs. 189 min, P
= 0,08), mens intraoperativ blodtab var signifikant lavere (86 ml vs. 215 ml, P
= 0,02) i GJ-gruppen (tabel 2 ). ΔGOOSS og antal patienter givet postoperativ kemoterapi ikke adskiller sig væsentligt. Otte patienter (32%) i GJ gruppe havde komplikationer, herunder to med anastomotiske striktur, to med anoreksi, tre med kateter infektion, og en med en anden komplikation. I mellemtiden, to patienter (11%) i PDG gruppe havde komplikationer, herunder anoreksi og urinvejsinfektion. Sygelighed var ikke signifikant forskellig mellem de to grupper (P
= 0,10) .table 2 Tidlige resultater og kemoterapi efter gastrojejunostomy og palliativ gastrektomi
Gastrojejunostomy
gastrektomi
P-værdi
(n = 25)
(n = 18)
operative tid (min)
165 (102-365)
189 (94 -364)
0,08
intraoperativ blodtab (ml)
86 (0-950)
215 (42-790)
0,02
ΔGOOSS
Median (interval)
2 (0-3)
1 (-2-3)
0,13
Morbiditet
8
2
0,10
anastomotiske striktur
2
0
anastomotiske lækage
0
0
Anoreksi
2
1
Kateter infektion
3
0
Andre
1
1
Antal patienter givet postoperativ kemoterapi
19
15
0,56
Regimener
S-1
6
5
S-1 + CDDP
13
6
S-1 + taxan (DTX /PTX)
0
2
Andre
0
2
CDDP, Cisplatin; DTX, Docetaxel; GOOSS, Gastric udløbsobstruktion pointsystem; PTX, Paclitaxel.
Kemoterapeutiske regimer er opsummeret i tabel 2. Postoperative kemoterapi blev givet til 19 (76%) af GJ og 15 (83%) af patienterne PDG gruppe. MST var 8,8 og 8,3 måneder i GJ og PDG grupper henholdsvis og var ikke signifikant forskellige (P
= 0,73, figur 2a). Univariate analyse viste overlevelse til at være signifikant relateret til ECOG PS, tilstedeværelse af postoperativ kemoterapi, og fravær af postoperative komplikationer (tabel 3). En multivariat Cox regressionsanalyse viste fravær af postoperativ kemoterapi og tilstedeværelse af postoperative komplikationer, der skal uafhængigt forbundet med dårlige kliniske resultater. Patienter, der får postoperativ kemoterapi havde signifikant bedre overlevelse end dem, der ikke gjorde (MST 11,2 vs. 4,7 måneder, P
< 0,0001, Figur 2b). MST af patienter med og uden postoperative komplikationer var 4,9 og 11,2 måneder (p
< 0,0001, figur 2c). Figur 2 Survival kurve af 43 patienter med uhelbredelig mavekræft med stikkontakt obstruktion. (A) Samlet overlevelse efter gastrojejunostomy og palliativ distal gastrektomi. Samlet overlevelse varierede ikke mellem gastrojejunostomy og palliative distale gastrektomi grupper (P
= 0,73). (B) det samlede overlevelse af patienter med og uden postoperativ kemoterapi. Patienter med postoperativ kemoterapi havde signifikant bedre overlevelse end dem uden (P
< 0,0001). (C) De samlede overlevelse af patienter med og uden postoperative komplikationer. Patienter, som havde postoperative komplikationer havde signifikant dårligere overlevelse end dem, der ikke gjorde (P
< 0,0001).
Tabel 3 Faktorer der forudsiger den samlede overlevelse
Variabler
univariat
Multivariat
HR
CI (95%)
P-værdi
HR
CI (95%)

P-værdi
Sex
1,73
0,79-3,59
0,16
Age
1,41
0,69-2,96
0,35
operative procedure
1,13
0,56-2,28
0,73
ECOG PS
3.01
1.08–7.22
0.04
1.78
0.54–5.40
0.33
Histology
1.12
0.55–2.30
0.76
Præoperativ GOOSS
1,22
0,51-2,62
0,63
Postoperativ kemoterapi
0,20
0,09-0,48
0,0007
0,16
0,06-0,49
0,0016
Postoperativ komplikation (er)
3.68
1,50-8,62
0,0054
5,88
2,24-15,35
0,0005
levermetastaser
2,43
0,95-5,49
0.06
Peritoneal metastase
1,04
0,51-2,13
0,92
Direkte invasion i nabolandet orgel (r)
1,22
0,60-2,46
0,58
CI, konfidensinterval; ECOG, europæisk Clinical Oncology Group; GOOSS, Gastric udløbsobstruktion pointsystem; HR, Hazard ratio.
Diskussion
I vores undersøgelse viste GCOO høje forekomster af T4B, H, og P. Vores resultater er for det meste uændret i forhold til en tidligere rapport [1]. Derfor er GCOO kendetegnet ved en høj sandsynlighed for trin IV sygdom og har en dårlig prognose. Kemoterapi er klart den bærende i behandling af denne population.
I vores serie blev kirurgiske procedurer udvalgt af kirurger i henhold til de individuelle behov hos deres patienter. I denne periode, vi fortrinsvis udvalgt gastrektomi, hvis det er muligt, selv når faktorer, der gør en tumor uhelbredelig var til stede. Dette var baseret primært på at opnå en mulig overlevelse fordel med R2 gastrektomi i GJ, som påvist i tidligere undersøgelser [6, 8]. Faktisk var der kun tre tumorer (14%) i GJ gruppen uden tilstødende orgel infiltration, mens 89% af tumorer i PDG gruppe havde denne funktion.
R2 gastrektomi vides at være forbundet med høj sygelighed og dødelighed sammenlignet med R1 resektion eller GJ [19]. Selvom GJ antages at være en mindre invasiv og lavere morbiditet alternativ til GCOO, behøver vores resultater understøtter ikke denne antagelse. I vores undersøgelse GJ havde en kortere operativ tid og betydeligt mindre intraoperativ blodtab, selvom postoperativ morbiditet var ikke bedre, i stedet faktisk at være værre, end med PDG. Der var tre procedure konverteringer fra PDG til GJ efter omfattende peritumoral område manipulation. Denne udfordrende situation resulterede i længere operative gange større mængder blodtab og flere postoperative komplikationer. Intraoperativ konverteringer og andre udfordringer bør så vidt muligt undgås og PDG kan ikke anbefales, i det mindste for T4B sygdom, ifølge vores nuværende resultater.
Gastrektomi blev længe anset for stort set være den bedste løsning, selv for trin IV patienter, i nogle institutter [6, 7]. Da de seneste fremskridt inden for kemoterapi har produceret høj responsrater og forlængede overlevelsen af ​​patienter med mavekræft [5, 12, 13], har kemoterapi i stedet cytoreduktive gastrektomi kommer til at spille en væsentlig rolle i behandlingen af ​​uhelbredelig gastrisk kræft [8-11 ]. Epirubicin, oxaliplatin og capecitabin kombinationsbehandling opnået en højere responsrate (47,9%) og længere samlet overlevelse (MST, 11,2 måneder) end andre triplet kombinationsbehandlinger med cisplatin eller fluorouracil i REAL-2-studiet [20]. I Japan, dublet administration med S-1 plus cisplatin blev standard first-line behandling efter SPIRITUS retssag, viser en responsrate på 54% og en MST på 13 måneder [12]. Disse regimer indeholder den mundtlige fluoropyrimidin derivat S-1 /capecitabin, med indtagelse bliver entydigt hæmmes af GCOO, således at de mest lovende kemoterapier er ikke en mulighed for patienter, hvis indledende status er GCOO. Derfor initiering af kemoterapi, snarere end en operativ procedure, var forbundet med bedre overlevelse hos patienter med trin IV GCOO, i denne retrospektive undersøgelse.
Ifølge den multivariate Cox regressionsanalyse, operativ procedure var ikke en prognostisk faktor hos patienter med GCOO. I mellemtiden blev fravær af postoperativ kemoterapi og tilstedeværelse af postoperative komplikationer forbundet med dårligere kliniske resultater. Postoperative komplikationer forsinket restitution og forstyrret efterfølgende kemoterapi, i almindelighed. Faktisk 3 af de 11 patienter (27%) med postoperativ morbiditet modtog ingen kemoterapi. Derfor er afgørende i behandlingen af ​​inoperabel GCOO intervention uden komplikationer.
Teoretisk endoskopisk stenting er den mest minimalt invasiv metode til outlet obstruktion i øjeblikket. Selvekspanderende stents sigende opnå tidligere forbedring af oral indtagelse og en nedre morbiditet end kirurgiske indgreb [21-24]. Nylige rapporter har anbefalet endoskopisk stent til patienter med levealder kortere end 2 måneder, mens GJ er at foretrække for dem med god PS og /eller længere estimeret overlevelse efter deres åbenhed varighed [23-25]. Endoskopisk stent er blevet vist ved to randomiserede, kontrollerede studier, der sammenlignede den med GJ, til at tilbyde bedre kortsigtede resultater [26, 27]. Selvom populationer bestod hovedsagelig af patienter med kræft i bugspytkirtlen i disse tidligere undersøgelser, kan endoskopisk stenting være en minimalt invasiv for patienter med GCOO samt.
Ohashi et al. rapporterede effekten af ​​GJ som den indledende behandling for uhelbredelig GCOO [28]. MST af patienter med uhelbredelig GCOO efter GJ efterfulgt af S-1-baseret kemoterapi blev rapporteret at være 354 dage [27]. Denne strategi synes at være muligt og understøttes af case rapporter, der beskriver vellykkede behandlinger [29-32]. I disse tilfælde blev gastrektomi med helbredende hensigt opnået efter mærket tumorkrympning som reaktion på kemoterapi. Da endoskopisk stent er forbundet med en lavere komplikation sats og tidligere initiering af kemoterapi, kan det være værd at vurdere, hvorvidt broen til kirurgi koncept, en lovende strategi behandling for obstruktiv kolorektal cancer, er også muligt for GCOO.
store begrænsninger af denne undersøgelse er dens lille befolkningens størrelse, retrospektiv karakter, og det er blevet gennemført i en enkelt institution. Desuden ingen konkret protokol for at vælge enten Fremgangsmåden gav klare forskelle i patientkarakteristika mellem de to grupper, især med hensyn til dybden af ​​den primære tumor, som blev påvist ved en retrospektiv undersøgelse fortaler palliativ gastrektomi i GJ og endoskopisk stent for GCOO [33]. En prospektiv undersøgelse eksklusive T4B tumorer berettiget inden der kan drages nogen endelige konklusioner.
Konklusioner
Afslutningsvis PDG tilbyder hverken overlevelse eller palliativ fordel i forhold til GJ. Derfor kirurgisk fjernelse skal ikke nødvendigvis anbefales til patienter med denne patologi. Intervention uden komplikationer og induktion kemoterapi udgør en ideel oprindelige tilgang til patienter med inoperabel GCOO. Kemoterapi, snarere end cytoreduktive gastrektomi, spiller en afgørende rolle i at forbedre resultaterne af denne patientgruppe
Forkortelser
CDDP:.
Cisplatin
ECOG:
europæisk Clinical Oncology Group
GCOO:
mavekræft med stikkontakt obstruktion
GJ:
Gastrojejunostomy

GOOSS:
Gastric stikkontakt obstruktion pointsystem
H:
levermetastaser
MST:
Median overlevelsestid
P:
Peritoneal metastaser
PDG:
Palliativ distal gastrektomi

PS:
ydeevne status
T4B:. ​​
Direkte invasion af tilstødende organer
erklæringer
forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 12957_2014_1861_MOESM1_ESM.jpeg Forfatternes oprindelige fil til figur 1 12957_2014_1861_MOESM2_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 2 12957_2014_1861_MOESM3_ESM.jpeg Forfatternes oprindelige fil til figur 3 12957_2014_1861_MOESM4_ESM.jpeg Forfatternes oprindelige fil til figur 4 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de har ingen konkurrerende interesser
Forfattere bidrag
Undersøgelse koncept og design:. YO, HY, og YS. Erhvervelse af data: YO og HY. Analyse og fortolkning af data: YO, HY, SA, YY, KY, MN, KM, og SN. Udarbejdelse af manuskriptet: YO og HY. Kritisk revision af manuskriptet til vigtige intellektuelle indhold: JK, TW, og YS. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

Other Languages