gastrectomie distale palliatifs offre aucun avantage de survie par rapport gastrojéjunostomie pour le cancer gastrique avec obstruction: analyse rétrospective d'une expérience de 11 ans

gastrectomie distale palliatifs offre aucun avantage de survie par rapport gastrojéjunostomie pour le cancer gastrique avec obstruction de sortie: analyse rétrospective d'une expérience de 11 ans
Résumé
fond
Soit gastrectomie ou gastrojéjunostomie distale palliatifs sont les options de traitement initial pour l'estomac localement avancé le cancer avec une obstruction de sortie lorsque la résection à visée curative est impossible. Depuis la chimiothérapie est le pilier pour le cancer gastrique non résécable, la valeur clinique de gastrectomie distale palliatifs est controversée.
Méthodes
Nous avons revu rétrospectivement les données cliniques des patients atteints de cancer gastrique avec obstruction de sortie traité à notre institution entre Janvier 2002 et Décembre 2012. Nous avons comparé les résultats cliniques de gastrectomie distale palliatifs avec ceux des patients atteints de gastrojéjunostomie et les facteurs qui influent sur la survie globale ont été évalués.: Résultats
gastrectomie distale palliatifs Elective et gastrojéjunostomie ont été effectuées dans 18 et 25 patients, respectivement. Les temps de survie globale médiane dans le gastrojéjunostomie et les groupes de gastrectomie distale palliatifs étaient statistiquement équivalentes à 8,8 et 8,3 mois, respectivement (P
= 0,73), en dépit des tumeurs plus localement avancées dans le gastrojéjunostomie par rapport au groupe de gastrectomie distale palliatifs. Conclusions de A multivariée de Cox analyse de régression a montré l'absence de post-opératoire et la chimiothérapie post-opératoire plus élevée complication grade à être associée à des pires résultats cliniques.
gastrectomie distale palliatifs offre ni la survie ni bénéfice palliatif par rapport à gastrojéjunostomie. Minimiser la morbidité de l'intervention pour l'obstruction de sortie, suivie d'une chimiothérapie, semble être la stratégie initiale optimale pour le cancer gastrique incurable avec obstruction de sortie.
Mots-clés
cancer gastrique avec obstruction de sortie gastrojéjunostomie palliatifs gastrectomie distale fond
cancer gastrique avec une obstruction de sortie (GCOO) est une tumeur maligne localement avancé caractérisé par l'interposition de la tumeur. GCOO est également associée à la croissance de la tumeur vers l'extérieur et de l'invasion, comme en témoignent 47% des GCOO montrant l'invasion directe des organes adjacents [1]. Plus important encore, GCOO souvent des métastases aux ganglions lymphatiques (93%), le péritoine (34%) et le foie (15%) [1], ce qui suggère une tumeur systémique avancée. Les patients atteints de GCOO ont eu des résultats cliniques pires que ceux sans obstruction de sortie, même après résection curative [2].
Bien que la chimiothérapie est généralement le pilier pour le traitement de la maladie avancée, les symptômes associés à GCOO, tels que des nausées, des vomissements, et une mauvaise nutrition état en raison de l'ingestion de nourriture avec facultés affaiblies, entravent l'administration des régimes oraux. En fait, la plupart des essais cliniques de chimiothérapie palliative pour le cancer gastrique avancé /récurrente excluent ces patients [3-5] que les schémas chimiothérapeutiques se composent généralement du dérivé fluoropyrimidine orale S-1 /capécitabine, seul ou en combinaison avec d'autres médicaments. Par conséquent, l'étape de prise en charge initiale pour obstruction doit être un soulagement chirurgical ou endoscopique d'urgence des symptômes d'obstruction, suivie d'une chimiothérapie systémique.
Lorsque nous choisissons une approche chirurgicale pour un patient de GCOO puis d'identifier un facteur qui rend la tumeur incurable, basée sur inspection par laparotomie /laparoscopie, quelle est la meilleure approche? Résection confère aurait un avantage de survie de 3 à 5 mois par rapport aux non-résection 8 mois globale même dans le cadre palliatifs, de telle sorte que la gastrectomie palliative, si possible, a longtemps été considéré comme la meilleure option pour GCOO incurable [1, 6, 7] . Toutefois, ce point de vue a changé au cours de la dernière décennie. Récemment, le temps de survie médian (MST) après gastrectomie palliatifs ont progressivement augmenté et ont atteint près de 1 an, selon la littérature [8-11]. Cette amélioration de la survie est probablement attribuable à l'évolution récente de la chimiothérapie pour le cancer inopérable avancé /récurrente gastrique fournissant MST de 1 an ou plus [5, 12, 13]. Il est à noter que la présence d'une chimiothérapie postopératoire est un puissant indicateur de la survie prolongée après gastrectomie palliative cytoreductive [8-11].
Toutefois, selon les résultats de l'étude actuellement disponibles, le débat se poursuit quant à savoir si gastrectomie non curative suivie chimiothérapie systémique ou une chimiothérapie sans gastrectomie est le plus approprié pour GCOO incurable. Nous avons évalué les résultats cliniques utilisant notre cohorte avec GCOO incurable pour déterminer la procédure optimale pour cette entité de la maladie dans la présente étude.
Méthodes
population Patient
Entre Janvier 2002 et Décembre 2012, un total de 1.531 patients souffrant de l'estomac le cancer ont été traités au Département de chirurgie, Université de Tokyo. Parmi ces 1531 patients, 97 (6,3%) ont été diagnostiqués comme ayant GCOO, et nous avons revu rétrospectivement leurs dossiers cliniques. GCOO est défini comme un cancer gastrique avancé résultant du tiers distal de l'estomac avec des symptômes tels que des nausées, des vomissements, ou de l'incapacité de consommer une alimentation régulière. Même si les patients ne souffrent pas de ces symptômes, endoscopically éprouvée résidus alimentaires massive dans l'estomac ou de l'incapacité à passer l'endoscope dans le duodénum est considéré comme représentant GCOO. Cinq patients présentant une obstruction de sortie en raison de la maladie primaire progressive après l'échec de la chimiothérapie ont été exclus. Les 92 patients restants constituent la cohorte entière avec GCOO.In notre cohorte, R0 et R1 résections ont été atteints dans 22 et 6 patients, respectivement. Parmi les 64 autres, 3 patients ont subi des opérations d'urgence (1 gastrectomie et 2 gastrojéjunostomie (GJ)) pour la perforation ou d'hémorragie non contrôlée d'un cancer gastrique. laparotomie exploratoire /laparoscopie et l'alimentation en scène jéjunostomie ont été réalisées pour 4 et 3 patients, respectivement. La chimiothérapie est le traitement initial chez 8 patients. gastrectomie totale a été réalisée chez 3 patients avec l'intention palliatifs. Les 43 autres patients recevant GJ ou gastrectomie distale palliatifs (GDP) ont été évalués dans cette étude (Figure 1). Notre protocole a été approuvé par le comité d'éthique de la faculté de médecine, l'Université de Tokyo. Figure 1 Schéma de CONSORT pour cette étude. Nous avons revu rétrospectivement 25 cas de gastrojéjunostomie et 18 cas de gastrectomie distale palliatifs. DG, gastrectomie Distal; GCOO, le cancer gastrique avec obstruction de sortie; GJ, gastrojéjunostomie; TG, Total gastrectomie.
GJ et GDP ont été réalisées dans 25 et 18 patients, respectivement. complications post-opératoires ont été classés selon le système Clavien-Dindo [14]. Les complications de grade 2 ou plus ont été définis comme la morbidité postopératoire [15]. Nous avons également évalué la prise orale utilisant le système gastrique sortie obstruction de notation (Gooss), où 0 = pas d'admission par voie orale, 1 = liquides seulement, 2 = solides mous, et 3 = faible résidu ou à plein régime alimentaire [16]. ΔGOOSS a été calculé en soustrayant Gooss préopératoire de Gooss postopératoire. état de performance (PS) a été évaluée en utilisant l'échelle européenne Clinical Oncology Group (ECOG). la chimiothérapie postopératoire a été réalisée après récupération postopératoire suffisante. S-1 combiné avec le cisplatine (CDDP) est le premier choix pour les patients atteints d'un cours post-opératoire favorable et la fonction rénale adéquate. Sinon, essentiellement S-1, seul ou combiné avec un dérivé de taxane, a été choisi.
Nous avons effectué la mise en scène de la tumeur selon l'Union pour la lutte internationale contre le cancer TNM système de mise en scène pour l'estomac [17]. Nous avons évalué l'histologie de la tumeur en fonction du classement Lauren [18]. Eh bien, et modérément différencié adénocarcinome tubulaire, adénocarcinome papillaire, et le type solide mal adénocarcinome différencié ont été classés comme des carcinomes de type intestinal; non-solide de type mal différencié carcinome adénocarcinome, chevalière, et le carcinome mucineux ont été classés comme des carcinomes de type diffus. D'autres tumeurs ont été classées séparément.
Analyse statistique
analyses statistiques ont été effectuées en utilisant JMP 10.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Les taux de survie globale ont été calculées à partir de la date de l'opération. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été utilisés pour estimer l'impact de chaque procédure dans notre série, et le test du log-rank a été employé pour les comparaisons.
différences dans les caractéristiques des patients (sexe, histologie, invasion directe des organes adjacents (T4b), métastases hépatiques (H), métastases péritonéales (P), le stade et la présence /absence de morbidité postopératoire, et la chimiothérapie) comme variables catégorielles ont été comparées entre les GJ et GDP groupes par le χ
Test 2. Le test de Wilcoxon a été effectuée pour les variables continues, y compris l'âge, ECOG PS, Gooss préopératoire, le temps opératoire, perte de sang peropératoire et ΔGOOSS. Une Cox analyse risques proportionnels a été réalisée pour identifier les facteurs pronostiques indépendants parmi les variables (sexe, âge, intervention chirurgicale (GJ ou GDP), ECOG PS, histologie (intestinale ou diffuse de type adénocarcinome), préopératoire Gooss, présence /absence de chimiothérapie postopératoire , les complications post-opératoires, T4b, H et P) pour la survie globale. Résultats de P
valeurs inférieures à 0,05 ont été considérées comme significatives.
Soixante des 92 patients (65%) avec GCOO avaient une maladie de stade IV, et les incidences de T4b, H et P sont 40%, 15 % et 40%, respectivement. Gastrectomie a été réalisée dans 49 cas, dont 22 R0, 6 R1, et 21 résections R2.
Les caractéristiques cliniques des 43 patients subissant une chirurgie élective avec GJ ou GDP sont résumées dans le tableau 1. Le sexe, l'âge, le stade et ECOG PS n'a montré aucune différence statistiquement significative entre les groupes GJ et GDP. Préopératoire Gooss était nettement pire (P
= 0,02) et la majorité requise nutrition parentérale totale (64% vs 28%, P = 0,02
) dans le groupe GJ. type intestinal est l'histologie dominante dans le groupe GJ, mais pas dans le groupe GDP (64% vs 33%, p = 0,05
). Bien que les taux de H, P, et lointain métastases des ganglions lymphatiques étaient équivalents dans ces deux groupes, 88% des patients atteints de GJ avaient des tumeurs T4b alors que seulement 11% du groupe GDP avaient des tumeurs T4b (P
< 0,0001). Tableau 1 Caractéristiques des 43 patients subissant gastrojéjunostomie ou gastrectomie distale palliative
gastrojéjunostomie
gastrectomie
valeur P
(n = 25)

(n = 18)
Masculin Sexe: féminin
17: 8
10: 8
0,40
Âge
médian (plage)
70 (52-82)
74 (44-88)
0,42
histologie
Intestinal: diffuse
16: 9
06h12
0.05
Staging
l'invasion directe d'organe (s) voisin
22 2
< 0,0001
19
13
0,78
foie de métastases de métastases péritonéales
4
3
0,95
lymphe Distant métastases ganglionnaires
6 4
0,89
Stage
IIIC: IV
04h21
01h17
0,29
ECOG PS
0: 1: 2: 3
13: 10: 2: 0
11: 3: 1: 3
0,87
préopératoire Gooss
0 : 1: 2: 3
15: 8: 1: 1
6: 5: 1: 6
0,02
Nombre de patients avec préopératoire TPN
16
5
0,02
ECOG, Clinical Oncology Group européenne; Gooss, système obstruction de notation de sortie gastrique; Les procédures Toutes GJ de TPN, la nutrition parentérale totale. étaient du type estomac-partitionnement. Toutes les procédures ont été réalisées par une approche ouverte. Operative fois ne diffèrent pas significativement (165 vs 189 min, P
= 0,08), tandis que la perte de sang peropératoire était significativement plus faible (86 mL par rapport à 215 ml, P
= 0,02) dans le groupe GJ (tableau 2 ). ΔGOOSS et le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie postopératoire ne différait pas significativement. Huit patients (32%) dans le groupe GJ ont eu des complications, dont deux avec sténose anastomotique, deux avec l'anorexie, trois avec l'infection du cathéter, et une avec une autre complication. Pendant ce temps, deux patients (11%) dans le groupe GDP ont eu des complications, y compris l'anorexie et l'infection des voies urinaires. Les taux de morbidité ne diffèrent pas significativement entre les deux groupes (P = 0,10
) .Table 2 résultats précoces et chimiothérapie après gastrojéjunostomie et gastrectomie palliative
gastrojéjunostomie
gastrectomie
P valeur
(n = 25)
(n = 18)
temps opératoire (min)
165 (102-365)
189 (94 -364)
0,08
peropératoire perte de sang (ml)
86 (0-950)
215 (42-790)
0,02
ΔGOOSS
médian (plage)
2 (0-3)
1 (-2-3)
0,13
morbidité
8 2
0,10
sténose anastomotique 2
0
fuite anastomotique
0
0
infection 2 1
de Catheter
anorexie 3
0
Autres 1
1
Nombre de patients donné une chimiothérapie postopératoire
19
15
0,56

schémas S-1
6
5
S-1 + CDDP
13
6
S-1 + taxane (DTX /PTX)
0 2
Autre
0 2
CDDP, cisplatine; DTX, docétaxel; Gooss, système obstruction de notation de sortie gastrique; PTX Paclitaxel.
Schémas chimiothérapeutiques sont résumés dans le tableau 2. chimiothérapie post-opératoire a été donnée à 19 (76%) du GJ et 15 (83%) des patients du groupe GDP. MST étaient de 8,8 et de 8,3 mois dans les groupes GJ et GDP, respectivement, et ne sont pas significativement différentes (P = 0,73
, Figure 2a). L'analyse univariée a montré la survie significativement liée à ECOG PS, la présence d'une chimiothérapie postopératoire, et l'absence de complications post-opératoires (tableau 3). Une analyse de régression de Cox multivariée a montré l'absence de la chimiothérapie et la présence de complications postopératoires postopératoire d'être associée de façon indépendante avec les résultats cliniques pauvres. Les patients recevant une chimiothérapie postopératoire était significativement meilleure survie que ceux qui ne l'a pas (MST 11,2 vs 4,7 mois, P
< 0,0001, figure 2b). MST des patients avec et sans complications post-opératoires étaient de 4,9 et 11,2 mois, respectivement (P
< 0,0001, figure 2c). Figure 2 Courbe de survie de 43 patients atteints de cancer gastrique incurable avec obstruction de sortie. (A) survivances général après gastrojéjunostomie et gastrectomie distale palliatifs. La survie globale ne différait pas entre les gastrojéjunostomie et les groupes de gastrectomie distale palliatifs (P = 0,73)
. (B) survivances Total des patients avec ou sans chimiothérapie postopératoire. Les patients avec une chimiothérapie postopératoire était significativement meilleure survie que celles sans (P
< 0,0001). (C) survivances Total des patients avec et sans complications postopératoires. Les patients qui avaient des complications postopératoires avaient survie significativement pire que ceux qui ne l'a pas (P
< 0,0001).
Tableau 3 Facteurs prédictifs Variables de survie globale
univariée
multivariée
HR
CI (95%)
P valeur
HR
CI (95%)

valeur de P
Sex
1,73

0,16 0,79 à 3,59
Age
1,41

0,35 0,69 à 2,96
Technique opératoire
1.13
0,56 à 2,28
0,73
ECOG PS
3.01
1.08–7.22
0.04
1.78
0.54–5.40
0.33
Histology
1.12
0.55–2.30
0.76
Préopératoire Gooss
1,22
0,51 à 2,62
0,63
chimiothérapie postopératoires
0.20
0,09 à 0,48
0,0007
0,16
0,06 à 0,49
0,0016
complication (s) postopératoires
3,68

0,0054
1,50 à 8,62 5,88 2,24 à 15,35

0,0005
métastases hépatiques
2,43
0,95 à 5,49
0,06
métastases péritonéales
1,04
0,51 à 2,13
0,92
invasion directe dans un organe voisin (s)
1,22

0,58 0,60 à 2,46
CI, intervalle de confiance; ECOG, Clinical Oncology Group européenne; Gooss, système obstruction de notation de sortie gastrique; HR, Discussion de
Hazard ratio. Dans notre étude, GCOO a montré une incidence élevée de T4b, H et P. Nos résultats sont pour la plupart compatibles avec celles d'un précédent rapport [1]. Par conséquent, GCOO est caractérisé par une forte probabilité de la phase IV maladie et a un mauvais pronostic. La chimiothérapie est clairement le pilier dans le traitement de cette population.
Dans notre série, les interventions chirurgicales ont été sélectionnés par les chirurgiens en fonction des besoins individuels de leurs patients. Au cours de cette période, nous avons choisi de préférence gastrectomie, si cela est possible, même lorsque des facteurs qui font une tumeur incurable étaient présents. Cela a été principalement basée sur l'obtention d'un avantage de survie possible avec R2 gastrectomie sur GJ, comme l'a démontré dans des études antérieures [6, 8]. La gastrectomie R2 de En fait, il n'y avait que trois tumeurs (14%) dans le groupe GJ sans infiltration d'organes adjacents, tandis que 89% des tumeurs du groupe GDP avait cette fonction. est connue pour être associée à une morbidité élevée et les taux de mortalité par rapport à résection R1 ou GJ [19]. Bien que GJ est supposé être une alternative moins invasive la morbidité et plus faible pour GCOO, nos résultats ne confirment pas cette hypothèse. Dans notre étude, GJ avait un temps de fonctionnement plus courte et beaucoup moins perte de sang peropératoire, bien que la morbidité postopératoire était pas mieux, au lieu d'être fait pire, que de GDP. Il y avait trois conversions de procédure de GDP à GJ après une vaste manipulation de la zone peritumoral. Cette situation difficile a entraîné plus temps opératoires, de plus grandes quantités de perte de sang, et les complications post-opératoires plus. conversions peropératoires et d'autres défis doivent être évités autant que possible et GDP ne peuvent être recommandés, au moins pour les maladies T4b, selon nos résultats actuels.
gastrectomie a longtemps été considéré comme essentiellement la meilleure option, même pour les patients de stade IV, dans certains instituts [6, 7]. Depuis les récents progrès de la chimiothérapie ont produit des taux de réponse élevés et prolongé la survie des patients atteints de cancer gastrique [5, 12, 13], la chimiothérapie plutôt que gastrectomie cytoreductive est venu à jouer un rôle essentiel dans le traitement du cancer gastrique incurable [8-11 ]. Épirubicine, la thérapie oxaliplatine, et la combinaison de la capécitabine a atteint un taux plus élevé de réponse (47,9%) et la survie globale plus longue (MST, 11,2 mois) que les autres thérapies combinées triplet avec le cisplatine ou fluorouracil dans le procès REAL-2 [20]. Au Japon, l'administration de doublet avec S-1 plus cisplatine est devenu le traitement standard de première ligne après le procès SPIRITS, ce qui démontre un taux de réponse de 54% et un MST de 13 mois [12]. Ces régimes contiennent le dérivé de fluoropyrimidine orale S-1 /capécitabine, avec la prise entravée uniquement par GCOO, de telle sorte que les chimiothérapies les plus prometteuses ne sont pas une option pour les patients dont l'état initial est GCOO. Par conséquent, l'initiation de la chimiothérapie, plutôt que d'une intervention chirurgicale, a été associé à une meilleure survie chez les patients atteints de stade IV GCOO, dans cette étude rétrospective.
Selon l'analyse de régression de Cox multivariée, procédure opératoire n'a pas été un facteur pronostique chez les patients atteints GCOO. Pendant ce temps, l'absence de la chimiothérapie et la présence de complications postopératoires postopératoires ont été associés à des résultats cliniques plus graves. Les complications postopératoires ont retardé la récupération et perturbé la chimiothérapie subséquente, en général. En fait, 3 des 11 patients (27%) avec la morbidité postopératoire n'a reçu aucune chimiothérapie. Par conséquent, l'intervention sans complications est essentiel dans le traitement de GCOO résécable.
Théoriquement, stenting endoscopique est l'approche la plus minimalement invasive pour l'obstruction de sortie actuellement disponibles. stents auto-expansibles aurait à atteindre une amélioration antérieure de la prise orale et un taux de morbidité plus faible que les interventions chirurgicales [21-24]. Des rapports récents ont recommandé stenting endoscopique chez les patients ayant une espérance de vie plus courte que 2 mois, alors que GJ est préférable pour ceux avec un bon PS et /ou une survie plus longue estimée en fonction de leur durée de perméabilité [23-25]. stenting endoscopique a été démontré, par deux essais randomisés contrôlés comparant avec GJ, d'offrir de meilleurs résultats à court terme [26, 27]. Bien que les populations étaient principalement des patients atteints de cancer du pancréas dans ces études antérieures, stenting endoscopique pourrait être une option peu invasive pour les patients avec GCOO ainsi.
Ohashi et al. a rapporté l'efficacité de GJ comme traitement initial pour GCOO incurable [28]. Le MST des patients atteints de GCOO incurable après GJ suivie d'une chimiothérapie à base de S-1 a été signalé à être 354 jours [27]. Cette stratégie semble être réalisable et est étayée par des rapports de cas décrivant des traitements efficaces [29-32]. Dans ces cas, la gastrectomie à visée curative a été obtenue après le retrait de la tumeur marquée en réponse à la chimiothérapie. Depuis stenting endoscopique est associé à un taux de complications plus faible et un démarrage plus précoce de la chimiothérapie, il pourrait être intéressant d'évaluer si oui ou non le pont au concept de la chirurgie, une stratégie thérapeutique prometteuse pour le cancer obstructive colorectal, est également possible pour GCOO.
La principales limites de cette étude sont sa petite taille de la population, la nature rétrospective, et ayant été réalisés dans une seule institution. En outre, aucun protocole défini pour sélectionner la procédure a abouti à de nettes différences dans les caractéristiques des patients entre les deux groupes, en particulier en ce qui concerne la profondeur de la tumeur primaire, comme cela a été démontré par une étude rétrospective préconisant gastrectomie palliative sur GJ et stenting endoscopique pour GCOO [33]. Une étude prospective excluant les tumeurs T4b est justifiée avant que des conclusions définitives puissent être tirées.
Conclusions
En conclusion, GDP offre ni la survie ni bénéfice palliatif par rapport à GJ. Par conséquent, l'ablation chirurgicale ne doit pas nécessairement être recommandée pour les patients atteints de cette pathologie. Intervention sans complications et la chimiothérapie d'induction constitue une première approche idéale pour les patients avec GCOO résécable. La chimiothérapie, plutôt que gastrectomie cytoreductive, joue un rôle essentiel dans l'amélioration des résultats de cette population de patients
abréviations
CDDP:.
Cisplatin
ECOG:
européenne Clinical Oncology Group
GCOO:
cancer gastrique avec obstruction de sortie
GJ:
gastrojéjunostomie

Gooss:
système de notation obstruction gastrique
H:
métastases hépatiques
MST:
fois médians de survie
P:
métastases péritonéales
GDP:
palliative distale gastrectomie

PS:
état du rendement
T4b:.
invasion directe des organes adjacents
Déclarations
auteurs de fichiers originaux soumis pour les images
Voici les liens vers les auteurs originaux soumis fichiers pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12957_2014_1861_MOESM2_ESM.tif Auteurs Auteurs 12957_2014_1861_MOESM1_ESM.jpeg fichier d'origine pour la figure 2 Auteurs 12957_2014_1861_MOESM3_ESM.jpeg de fichier d'origine pour la figure 3 Auteurs 12957_2014_1861_MOESM4_ESM.jpeg de fichier original pour la figure 4 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun intérêt en concurrence les contributions des auteurs
concept d'étude et de conception:. YO, HY et YS. Acquisition de données: YO et HY. Analyse et interprétation des données: YO, HY, SA, YY, KY, MN, KM, et SN. Rédaction du manuscrit: YO et HY. Révision critique du manuscrit pour le contenu intellectuel important: JK, TW et YS. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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