palliative gastrectomia distale non offre alcun vantaggio di sopravvivenza oltre gastrodigiunostomia per cancro gastrico con ostruzione: analisi retrospettiva di un'esperienza di 11 anni
Astratto
sfondo
o palliative gastrectomia distale o gastrodigiunostomia sono le opzioni di trattamento iniziali per cancro gastrico localmente avanzato con ostruzione quando la resezione intento curativo non è fattibile. Dal momento che la chemioterapia è il cardine per il cancro gastrico operabile, il valore clinico della palliative gastrectomia distale è controversa.
Metodi
Abbiamo retrospettivamente i dati clinici dei pazienti con cancro gastrico con ostruzione trattati presso il nostro istituto tra il gennaio 2002 e il dicembre 2012. Abbiamo confrontato gli esiti clinici dei palliative gastrectomia distale con quelli dei pazienti gastrodigiunostomia ei fattori che influenzano la sopravvivenza generale sono stati valutati.
Risultati
elettivo gastrectomia distale palliative e gastrodigiunostomia sono stati eseguiti in 18 e 25 pazienti, rispettivamente. La mediana tempi di sopravvivenza globale nel gastrodigiunostomia e gruppi di gastrectomia distale palliative erano statisticamente equivalente a 8.8 e 8.3 mesi, rispettivamente (p = 0,73
), nonostante i tumori più avanzati a livello locale nel gastrodigiunostomia rispetto al gruppo di gastrectomia distale palliative. Un multivariata analisi di regressione di Cox ha mostrato assenza di chemioterapia postoperatoria e grado superiore complicanze postoperatorie a essere associata a esiti clinici peggiori.
Conclusioni
palliative gastrectomia distale offre né la sopravvivenza né beneficiano palliative rispetto a gastrodigiunostomia. Minimizzare la morbosità di intervento per ostruzione, seguita da chemioterapia, sembra essere la strategia iniziale ottimale per cancro gastrico incurabile con ostruzione.
Parole
cancro gastrico con ostruzione gastrodigiunostomia palliative distale gastrectomia Sfondo
cancro gastrico con ostruzione (GCOO) è un tumore localmente avanzato caratterizzato da crescita interna del tumore. GCOO è anche associato con la crescita del tumore verso l'esterno e l'invasione, come evidenziato dal 47% dei GCOO che mostra invasione diretta di organi adiacenti [1]. Ancora più importante, GCOO metastatizza frequentemente linfonodi (93%), il peritoneo (34%), e il fegato (15%) [1], suggerendo un tumore sistemica avanzata. I pazienti con GCOO avuto esiti clinici peggiori di quelli senza ostruzione anche dopo resezione curativa [2].
Anche se la chemioterapia è generalmente il cardine per il trattamento della malattia avanzata, i sintomi associati con GCOO, come nausea, vomito, e poveri nutrizionale lo stato a causa di assunzione di cibo alterata, ostacolano la somministrazione di regimi orali. In realtà, la maggior parte degli studi clinici di chemioterapia palliativa per il cancro gastrico avanzato /recidivante escludere questi pazienti [3-5] come regimi chemioterapici comunemente consistono nella fluoropirimidina orale derivato S-1 /capecitabina, da solo o in combinazione con altri farmaci. Pertanto, il passo iniziale per la gestione ostruzione dovrebbe essere urgente sollievo chirurgico o endoscopico di sintomi ostruttivi, seguita da chemioterapia sistemica.
Quando scegliamo un approccio chirurgico per un paziente GCOO e quindi identificare un fattore rende il tumore incurabile, basata su ispezione da laparotomia /laparoscopia, qual è l'approccio ottimale? La resezione conferisce riferito un beneficio di sopravvivenza 3-5 mese per non la resezione e 8 mesi complessiva anche in ambito palliative, in modo tale che gastrectomia palliativa, se possibile, è stato a lungo considerato l'opzione migliore per GCOO incurabile [1, 6, 7] . Tuttavia, questo punto di vista è cambiato negli ultimi dieci anni. Recentemente, tempi di sopravvivenza mediana (MST) dopo gastrectomia palliative si sono progressivamente aumentati e hanno ormai raggiunto quasi 1 anno secondo la letteratura [8-11]. Questo miglioramento della sopravvivenza è probabilmente attribuibile al recente sviluppo di chemioterapia per il /carcinoma gastrico avanzato inoperabile ricorrente fornire MST 1 anno o più a lungo [5, 12, 13]. È interessante notare che la presenza di chemioterapia postoperatoria è un potente indicatore della sopravvivenza prolungata dopo gastrectomia palliativa citoriduttivi [8-11].
Tuttavia, secondo i risultati dello studio attualmente disponibili, dibattito continua sul fatto gastrectomia non curative seguito da chemioterapia sistemica o chemioterapia senza gastrectomia è più appropriato per GCOO incurabile. Abbiamo valutato i risultati clinici usando la nostra coorte con GCOO incurabile per determinare la procedura ottimale per questa entità malattia nel presente studio.
Metodi
paziente popolazione
Tra gennaio 2002 e dicembre 2012, per un totale di 1.531 pazienti con gastrica il cancro sono stati trattati presso il Dipartimento di Chirurgia, Università di Tokyo. Tra questi 1.531 pazienti, 97 (6,3%) sono stati diagnosticati come avendo GCOO, e abbiamo analizzato retrospettivamente i loro cartella clinica. GCOO è definito come un carcinoma gastrico avanzato derivante dal terzo distale dello stomaco con sintomi quali nausea, vomito, o l'incapacità di consumare una dieta regolare. Anche se i pazienti non hanno subito questi sintomi, per via endoscopica-provata enorme residui di cibo nello stomaco o l'impossibilità di passare l'endoscopio nel duodeno è considerato per rappresentare GCOO. Cinque sono stati esclusi i pazienti con ostruzione a causa di malattia primaria progressiva, dopo fallimento della chemioterapia. I rimanenti 92 pazienti hanno costituito l'intera coorte con GCOO.In nostra coorte, R0 e R1 resezioni sono stati raggiunti in 22 e 6 pazienti, rispettivamente. Tra i restanti 64, 3 pazienti sono stati sottoposti operazioni di emergenza (1 gastrectomia e 2 gastrodigiunostomia (GJ)) per la perforazione o emorragia non controllata da un cancro gastrico. laparotomia esplorativa /staging laparoscopia e l'alimentazione digiunostomia sono state effettuate per 4 e 3 pazienti, rispettivamente. La chemioterapia è il trattamento iniziale in 8 pazienti. gastrectomia totale è stata effettuata in 3 pazienti con intento palliativo. I rimanenti 43 pazienti trattati con GJ o palliativo gastrectomia distale (PDG) sono stati valutati in questo studio (Figura 1). Il nostro protocollo è stato approvato dal comitato etico della facoltà di medicina, l'Università di Tokyo. Figura 1 Diagramma CONSORT per questo studio. Abbiamo analizzato retrospettivamente 25 casi gastrodigiunostomia e 18 casi gastrectomia distale palliative. DG, gastrectomia distale; GCOO, cancro gastrico con ostruzione; GJ, gastrodigiunostomia; TG, gastrectomia totale.
GJ e PDG sono state effettuate in 25 e 18 pazienti, rispettivamente. Le complicanze postoperatorie sono state classificate in base al sistema di Clavien-Dindo [14]. Complicazioni di grado 2 o superiore sono stati definiti come la morbilità post-operatoria [15]. Abbiamo anche valutato l'assunzione orale che impiega il sistema gastrico ostruzione di punteggio (GOOSS), dove 0 = nessuna assunzione per via orale, solo 1 = liquidi, 2 = solidi molli, e 3 = basso residuo o full dieta [16]. ΔGOOSS è stato calcolato sottraendo GOOSS preoperatoria da GOOSS post-operatorio. performance status (PS) è stata valutata utilizzando la scala europea Clinical Oncology Group (ECOG). chemioterapia postoperatoria è stata eseguita dopo sufficiente recupero post-operatorio. S-1 in combinazione con cisplatino (CDDP) è la prima scelta per i pazienti con un decorso post-operatorio favorevole e la funzione renale adeguata. In caso contrario, fondamentalmente S-1, da solo o in combinazione con un derivato taxano, è stato selezionato.
Abbiamo condotto tumore messa in scena secondo l'Unione per il sistema di stadiazione TNM internazionale Cancer di controllo per lo stomaco [17]. Abbiamo valutato l'istologia del tumore secondo la classificazione Lauren [18]. Bene e moderatamente differenziato adenocarcinoma tubolare, adenocarcinoma papillare, e il tipo solido scarsamente differenziato adenocarcinoma sono stati classificati come tipo intestinale carcinomi; Tipo scarsamente differenziato carcinoma a cellule di adenocarcinoma, anello con sigillo non solido, e il carcinoma mucinoso sono stati classificati come diffuso tipo carcinomi. Altri tumori sono stati classificati separatamente.
Analisi statistica
analisi statistiche sono state effettuate utilizzando JMP 10.0.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA). I tassi di sopravvivenza globale sono stati calcolati a partire dalla data dell'operazione. curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier sono stati usati per stimare l'impatto di ogni procedura nella nostra serie, e il log-rank test è stato impiegato per i confronti.
differenze nelle caratteristiche dei pazienti (sesso, l'istologia, l'invasione diretta di organi adiacenti (T4B), metastasi epatiche (H), metastasi peritoneale (P), palco, e la presenza /assenza di morbilità post-operatoria, e la chemioterapia) come variabili categoriche sono stati confrontati tra i gruppi GJ e PDG dal 2 test di χ
. Il test di Wilcoxon è stato condotto per le variabili continue tra cui l'età, ECOG PS, GOOSS preoperatoria, tempo operatorio, perdita di sangue intraoperatorio, e ΔGOOSS. Un Cox analisi proporzionale-rischi è stata eseguita per identificare i fattori prognostici indipendenti tra le variabili (sesso, età, procedura operativa (GJ o PDG), ECOG PS, istologia (intestinale o diffuso tipo di adenocarcinoma), preoperatoria GOOSS, presenza /assenza di chemioterapia postoperatoria , complicanze post-operatorie, T4b, H, e P) per la sopravvivenza globale. P
valori inferiori a 0,05 sono stati
considerato significativo. Risultati
Sessanta dei 92 pazienti (65%) con GCOO avevano malattia in stadio IV, e l'incidenza di T4b, H e P sono stati il 40%, 15 % e 40% rispettivamente. Gastrectomia è stata eseguita in 49 casi, tra cui 22 R0, 6 R1, R2 e 21 resezioni.
Le caratteristiche cliniche dei 43 pazienti sottoposti a chirurgia elettiva con GJ o PDG sono riassunti nella Tabella 1. sesso, l'età, lo stadio, e ECOG PS non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i gruppi GJ e PDG. Preoperatoria GOOSS era significativamente peggiore (P
= 0.02) e la maggioranza richiesta nutrizione parenterale totale (64% vs 28%, P
= 0.02) nel gruppo GJ. Tipo intestinale era l'istologia dominante del gruppo GJ, ma non nel gruppo PDG (64% vs. 33%, P
= 0.05). Anche se i tassi di H, P, e distante metastasi linfonodali erano equivalenti in questi due gruppi, 88% dei pazienti con tumori GJ avuto T4B mentre solo il 11% del gruppo PDG ha avuto tumori T4B (P
< 0,0001). Tabella 1 Caratteristiche dei 43 pazienti sottoposti a gastrodigiunostomia o palliativo gastrectomia distale
gastrodigiunostomia
gastrectomia
valore P
(n = 25)
(n = 18)
Sesso
maschile: donna
17: 8
10: 8
0.40
Età
mediana (range)
70 (52-82)
74 (44-88)
0.42
Istologia
intestinale: diffusa
16: 9
06:12
0.05
Staging
invasione diretto alla vicina organo (s)
22 2
< 0,0001
peritoneale metastasi
metastasi 19
13
0,78
Fegato
4
3
0.95
Distant metastasi linfonodali
6 4
0.89
fase
IIIC: IV
04:21
01:17
0.29
ECOG PS
0: 1: 2: 3
13: 10: 2: 0
11: 3: 1: 3
0.87
preoperatoria GOOSS
0 : 1: 2: 3
15: 8: 1: 1 Pagina 6: 5: 1: 6
0,02
numero di pazienti con pre-operatoria TPN
16
5
0.02
ECOG, clinica Gruppo europeo di Oncologia; GOOSS, presa gastrica sistema di ostruzione di punteggio; TPN, nutrizione parenterale totale.
Procedure Tutti GJ erano del tipo stomaco-partizionamento. Tutte le procedure sono state eseguite da un approccio aperto. tempi operatori non differivano significativamente (165 vs. 189 min, P
= 0,08), mentre la perdita di sangue intraoperatorio era significativamente più bassa (86 ml contro 215 mL, P
= 0.02) nel gruppo GJ (Tabella 2 ). ΔGOOSS e il numero di pazienti trattati con la chemioterapia post-operatoria non differivano in modo significativo. Otto pazienti (32%) nel gruppo GJ hanno avuto complicazioni, di cui due con stenosi anastomotica, due con l'anoressia, tre con l'infezione del catetere, e uno con un'altra complicazione. Nel frattempo, due pazienti (11%) nel gruppo PDG hanno avuto complicazioni, tra cui anoressia e infezioni delle vie urinarie. morbilità non differivano significativamente tra i due gruppi (P = 0,10
) .table 2 I primi risultati e la chemioterapia dopo gastrodigiunostomia e gastrectomia palliativa
gastrodigiunostomia
gastrectomia
valore di P
(n = 25)
(n = 18)
tempo operatorio (min)
165 (102-365)
189 (94 -364)
0,08
intraoperatoria perdita di sangue (ml)
86 (0-950)
215 (42-790)
0,02
ΔGOOSS
mediana (range)
2 (0-3)
1 (-2-3)
0,13
morbilità
8 2
0.10
stenosi anastomotica 2
0
anastomotica perdite
0 0
anoressia
infezione 2
1 catetere 3
0
Altri
1 1
Numero di pazienti sottoposti a chemioterapia postoperatoria
19
15
0.56
Regimi
S-1
6
5
S-1 + CDDP
13 Pagina 6
S-1 + taxano (DTX /PTX)
0 2
Altro
0 2
CDDP, cisplatino; DTX, Docetaxel; GOOSS, presa gastrica sistema di ostruzione di punteggio; PTX, Paclitaxel.
Regimi chemioterapici sono riassunti nella Tabella 2. chemioterapia postoperatoria è stato dato a 19 (76%) del GJ e 15 (83%) dei pazienti del gruppo PDG. MST erano 8.8 e 8.3 mesi nei gruppi GJ e PDG, rispettivamente, e non erano significativamente differenti (P = 0.73
, Figura 2a). L'analisi univariata ha mostrato la sopravvivenza di essere significativamente correlata alla ECOG PS, presenza di chemioterapia postoperatoria, e l'assenza di complicanze post-operatorie (Tabella 3). Un multivariata analisi di regressione di Cox ha mostrato assenza di chemioterapia postoperatoria e la presenza di complicanze postoperatorie da associare in modo indipendente con risultati clinici povere. I pazienti trattati con la chemioterapia post-operatoria era significativamente migliore sopravvivenza rispetto a quelli che non hanno (MST 11,2 vs. 4,7 mesi, P
< 0,0001, Figura 2b). MST di pazienti con e senza complicanze postoperatorie erano 4.9 e 11.2 mesi, rispettivamente (P
< 0,0001, figura 2c). Figura 2 sopravvivenza curva di 43 pazienti con cancro gastrico incurabile con ostruzione. (A) sopravvivenze generale dopo gastrodigiunostomia e palliative gastrectomia distale. La sopravvivenza globale non differiva tra il gastrodigiunostomia e gruppi di gastrectomia distale palliative (P
= 0.73). (B) sopravvivenza complessiva dei pazienti con e senza la chemioterapia post-operatoria. I pazienti con la chemioterapia post-operatoria era significativamente migliore sopravvivenza rispetto a quelli senza (P
< 0,0001). (C) sopravvivenza complessiva dei pazienti con e senza complicanze postoperatorie. I pazienti che hanno avuto complicanze post-operatorie era significativamente peggiore sopravvivenza rispetto a quelli che non hanno (P
< 0,0001).
Tabella 3 Fattori predittivi variabili di sopravvivenza complessiva
Univariata
multivariata
HR
CI (95%)
valore P
HR
CI (95%)
valore P
Sex
1.73
0,79-3,59
0.16
Età
1.41
0,69-2,96
0.35
procedura operativa
1.13
0,56-2,28
0.73
ECOG PS
3.01
1.08–7.22
0.04
1.78
0.54–5.40
0.33
Histology
1.12
0.55–2.30
0.76
Preoperatoria GOOSS
1.22
0,51-2,62
0.63
chemioterapia postoperatoria
0.20
0,09-0,48
0,0007
0.16
0,06-0,49
0,0016
complicazione postoperatoria (s)
3.68
1,50-8,62
0,0054
5.88
2,24-15,35
0,0005
fegato metastasi
2.43
0,95-5,49
0.06
metastasi peritoneale
1.04
0,51-2,13
0.92
invasione diretto nella vicina organo (s)
1.22
0,60-2,46
0.58
CI, intervallo di confidenza; ECOG, Clinica Gruppo Europeo di Oncologia; GOOSS, presa gastrica sistema di ostruzione di punteggio; HR, Hazard Ratio.
Discussione
Nel nostro studio, ha mostrato GCOO alta incidenza di T4b, H, e P. I nostri risultati sono per lo più in linea con quelli di una precedente relazione [1]. Pertanto, GCOO è caratterizzato da una elevata probabilità di malattia stadio IV e ha una prognosi infausta. La chemioterapia è chiaramente il cardine nel trattamento di questa popolazione.
Nella nostra serie, interventi chirurgici sono stati selezionati dai chirurghi in base alle esigenze individuali dei loro pazienti. Durante questo periodo, abbiamo selezionato preferenzialmente gastrectomia, se possibile, anche quando i fattori che fanno un tumore incurabile erano presenti. Questa era basata principalmente su come ottenere un possibile beneficio di sopravvivenza con R2 gastrectomia su GJ, come dimostrato in studi precedenti [6, 8]. In realtà, ci sono stati solo tre tumori (14%) nel gruppo GJ senza infiltrazione degli organi adiacenti, mentre il 89% dei tumori nel gruppo PDG aveva questa funzione.
Gastrectomia R2 è noto per essere associato con alta morbilità e mortalità rispetto R1 resezione o GJ [19]. Anche se GJ si presume essere una meno invasiva e più basso alternativa morbilità per GCOO, i nostri risultati non supportano questa ipotesi. Nel nostro studio, GJ aveva un tempo operatorio più breve e la perdita di sangue intraoperatorio molto meno, anche se la morbilità post-operatoria non era migliore, invece in realtà essere peggio, che con PDG. C'erano tre conversioni procedura dal PDG di GJ dopo approfondite manipolazione zona peritumorale. Questa difficile situazione ha provocato più tempi operatori, grandi quantità di perdita di sangue, e le complicanze postoperatorie più. conversioni intraoperatorie e altre sfide dovrebbero essere evitati quando possibile e PDG non può essere consigliato, almeno per malattia T4b, secondo i nostri risultati attuali.
gastrectomia è stata a lungo considerata come fondamentalmente la scelta migliore, anche per i pazienti in stadio IV, in qualche istituti [6, 7]. Dal momento che i recenti progressi nella chemioterapia hanno prodotto alti tassi di risposta e prolungato la sopravvivenza dei pazienti con cancro gastrico [5, 12, 13], la chemioterapia piuttosto che gastrectomia citoriduttiva è venuto a svolgere un ruolo essenziale nel trattamento del cancro gastrico incurabile [8-11 ]. Epirubicina, terapia con oxaliplatino e capecitabina ha raggiunto un più alto tasso di risposta (47,9%) e più sopravvivenza globale (MST, 11,2 mesi) rispetto ad altre terapie di combinazione con cisplatino o tripletta fluorouracile nello studio REALE 2 [20]. In Giappone, la somministrazione doppietto con S-1 più cisplatino è diventato lo standard regime di prima linea dopo il processo SPIRITS, dimostrando un tasso di risposta del 54% e un MST di 13 mesi [12]. Questi regimi contengono la fluoropirimidina orale derivato S-1 /capecitabina, con l'assunzione di essere ostacolata in modo univoco da GCOO, in modo tale che le chemioterapie più promettenti non sono un'opzione per i pazienti il cui stato iniziale è GCOO. Pertanto, l'inizio della chemioterapia, invece di una procedura operativa, è stata associata con una migliore sopravvivenza nei pazienti con stadio IV GCOO, in questo studio retrospettivo.
Secondo l'analisi di regressione multivariata di Cox, procedura operativa non è stato un fattore prognostico nei pazienti con GCOO. Nel frattempo, l'assenza di chemioterapia postoperatoria e la presenza di complicanze postoperatorie sono stati associati con gli esiti clinici peggiori. complicanze postoperatorie ritardato recupero e interrotto la successiva chemioterapia, in generale. Infatti, 3 dei 11 pazienti (27%) con la morbilità post-operatoria non ha ricevuto la chemioterapia. Pertanto, l'intervento senza complicazioni è essenziale nel trattamento di GCOO operabile.
Teoricamente, stenting endoscopico è l'approccio più minimamente invasivo per ostruzione attualmente disponibili. stent autoespandibile riferito a raggiungere prima il miglioramento di assunzione orale e di un tasso di morbilità inferiore a interventi chirurgici [21-24]. Recenti studi hanno suggerito stenting endoscopico per i pazienti con aspettativa di vita più breve di 2 mesi, mentre GJ è preferibile per le persone con una buona PS e /o la sopravvivenza più stimati in base alla loro durata pervietà [23-25]. stenting endoscopico è stato dimostrato, da due studi controllati randomizzati di confronto con GJ, per offrire migliori risultati a breve termine [26, 27]. Anche se le popolazioni sono composte principalmente da pazienti con carcinoma pancreatico in questi studi precedenti, stenting endoscopico potrebbe essere una soluzione minimamente invasiva per i pazienti con GCOO pure.
Ohashi et al. riferito l'efficacia del GJ come terapia iniziale per GCOO incurabile [28]. Il MST dei pazienti con GCOO incurabile dopo GJ seguita da chemioterapia a base di S-1 è stato segnalato per essere 354 giorni [27]. Questa strategia sembra essere fattibile ed è supportato da casi clinici che descrivono trattamenti di successo [29-32]. In questi casi, gastrectomia con intento curativo è stato raggiunto dopo la riduzione del tumore marcata in risposta alla chemioterapia. Dal momento che stenting endoscopico è associato ad un più basso tasso di complicanze e precedenti l'inizio della chemioterapia, potrebbe essere utile per valutare se o meno il ponte al concetto di un intervento chirurgico, una strategia di trattamento promettente per il cancro del colon-retto ostruttiva, è anche fattibile per GCOO.
Il principali limiti di questo studio sono la sua piccola dimensione della popolazione, la natura retrospettiva, ed essendo state condotte in una singola istituzione. Inoltre, nessun protocollo definito per selezionare procedura ha prodotto chiare differenze nelle caratteristiche dei pazienti tra i due gruppi, in particolare per quanto riguarda la profondità del tumore primario, come è stato dimostrato da uno studio retrospettivo sostenendo gastrectomia palliative su GJ e stenting endoscopico per GCOO [33]. Uno studio prospettico escluso tumori T4B è garantito prima di trarre conclusioni definitive si possono trarre.
Conclusioni
In conclusione, PDG offre né la sopravvivenza né beneficiano palliative rispetto a GJ. Pertanto, la rimozione chirurgica non deve necessariamente essere raccomandato per i pazienti con questa patologia. L'intervento senza complicazioni e la chemioterapia di induzione costituisce un primo approccio ideale per i pazienti con GCOO non operabile. La chemioterapia, invece di gastrectomia citoriduttiva, svolge un ruolo essenziale per migliorare i risultati di questa popolazione di pazienti
Abbreviazioni
CDDP:.
Cisplatino
ECOG:
europea Clinical Oncology Group
GCOO:
cancro gastrico con ostruzione
GJ:
gastrodigiunostomia
GOOSS:
sistema di punteggio ostruzione gastrica
H:
fegato metastasi
MST:
tempi di sopravvivenza mediana
P:
metastasi peritoneale
PDG:
palliative distale gastrectomia
PS:
performance status
T4b:.
invasione diretta di organi adiacenti
dichiarazioni
autori fascicoli presentati originali per
di seguito sono riportati i collegamenti ai file degli autori presentati originali per immagini. 'file originale per la figura 1 12957_2014_1861_MOESM2_ESM.tif Autori 12957_2014_1861_MOESM1_ESM.jpeg autori file originale per la figura 2 12957_2014_1861_MOESM3_ESM.jpeg Autori file originale per la figura 3 12957_2014_1861_MOESM4_ESM.jpeg Autori file originale per la figura 4 interessi in competizione
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autori contributi
concetto di Studio e progettazione:. YO, HY, e YS. Acquisizione dei dati: YO e HY. Analisi e interpretazione dei dati: YO, HY, SA, YY, KY, MN, KM, e SN. Redazione del manoscritto: YO e HY. revisione critica del manoscritto per importante contenuto intellettuale: JK, TW, e YS. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.