Groter aantal Helicobacter pylori CagA Epiya C fosforylatieplaatsen verhoogt het risico op maagkanker, maar niet duodenale ulcer

hoger aantal Helicobacter pylori
CagA Epiya C fosforylatieplaatsen verhoogt het risico op maagkanker, maar niet darmzweren
Abstract
Achtergrond
Helicobacter pylori
-infectie is een van de meest voorkomende infecties wereldwijd en wordt geassocieerd met maagkanker en maagzweer. Bacteriële virulentiefactoren zoals CagA is aangetoond dat het risico van beide ziekten verhogen. Studies hebben een causale rol voor CagA Epiya polymorfismen in maagkanker voorgesteld, en het is aangetoond geografisch verspreid zijn. We onderzochten associaties tussen H. pylori
CagA Epiya patronen en maagkanker en darmzweren, in een etnisch gemengd Westerse bevolking van Brazilië. CagA Epiya werd bepaald door PCR en bevestigd door sequencing. In totaal 436 patiënten werden opgenomen, waarbij 188 met maagkanker, 112 met ulcus duodeni en 136 met gastritis.
Resultaten
Het aantal segmenten Epiya C was significant geassocieerd met een verhoogde kans op maagcarcinoom (OR = 3,08 , 95% CI = 1,74-5,45, p < 10 -3), zelfs na correctie voor leeftijd en geslacht. Hoger aantal Epiya C segmenten werd ook geassocieerd met maag atrofie (p = 0,04) en intestinale metaplasie (p = 0,007). Bovendien patiënten die geïnfecteerd zijn door CAG
Een stammen die meer dan één Epiya C-segment toonde verlaagde serumspiegels van pepsinogeen I in vergelijking met die besmet zijn met stammen die één of minder Epiya C herhalen. Anders heeft het aantal Epiya C segmenten niet associëren met darmzweren.
Conclusies
Onze resultaten tonen aan dat een infectie met H. pylori
stammen die meer dan één CagA Epiya C motief duidelijk werd geassocieerd met maagkanker, maar niet met darmzweren.
hoger aantal Epiya C segmenten werd ook geassocieerd met maag precancereuze letsels, zoals aangetoond door histologische maag atrofische en metaplastische veranderingen en verlaagde serumspiegels van pepsinogeen I. achtergrond
Helicobacter pylori
koloniseert de maag van meer dan de helft van de wereldbevolking en wordt geassocieerd met de ontwikkeling van complicaties zoals maagzweren, maagkanker en gastrische mucosa-geassocieerde lymfeweefsel lymphoma [1-4]. De factoren die enkele individuen tot de geassocieerde ziekten ontwikkelen, terwijl de meerderheid van de geïnfecteerde mensen asymptomatisch blijven onbekend, maar zij zijn onderwerp van intensief onderzoek geweest. Onder de gastheer factoren, werden cytokine gen polymorfismen aangetoond dat het risico op maagkanker te verhogen, in het bijzonder IL1B
-31, IL1RN
en TNFA
-307 single nucleotide polymorphisms in Europese populaties en IL1RN
in een Braziliaanse bevolking [5-9]. Pathogeen stam-specifieke factoren sterk onderzocht. Onder hen is de CagA eiwit geaccepteerd als een risicofactor voor zowel maagzweren en maagkanker [5, 10-12]. In een studie van onze groep, infectie door H. pylori hadden CAG Hotels A-positieve stammen een odds ratio (OR) van 11,9 voor maagkanker, na correctie voor gastheer polymorfismen en andere variabelen, terwijl de sterkste gastheer factor IL1RN 2 allel met een OR van 1,9 [5].
cag
a behoort tot een CAG
PAI (pathogeniteit eiland) die codeert type IV secretie systeem (T4SS) geassocieerd met een verhoogde uitscheiding van IL -8, een zeer sterke pro-inflammatoire chemokine die deelneemt aan de gastritis veroorzaakt door H. pylori
infectie. De T4SS is ook verantwoordelijk voor de ingang van CagA eiwit in de maagepitheelcellen CagA indien gefosforyleerd op het tyrosine residu in de fosforylering motieven in het carboxi-terminale variabele gebied van het eiwit. Deze motieven worden verstaan ​​Epiya (Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala) A, B, C en D volgens verschillende flankerende aminozuren. CagA eiwit bezit vrijwel altijd Epiya A en B segmenten die worden gevolgd door geen, één, twee of drie segmenten C, in stammen die in de westerse landen, of een D-segment, in Oost Azië. De Epiya C en D zijn de belangrijkste sites voor fosforylering van CagA. Gefosforyleerd CagA vormt een fysisch complex met SHP-2 fosfatase en triggers abnormale cellulaire signalen leidt tot deregulering van celgroei, cel tot cel contact en celmigratie, elongatie van epitheliale cellen en toename omzet epitheelcellen, waardoor het risico van beschadigde cellen te versterken verwerven voorstadia genetische veranderingen. Die het type D Epiya of meerdere C herhalingen is geassocieerd met verhoogde SHP-2 fosfataseactiviteit geïnduceerd door CagA [13, 14], waarbij de mogelijkheid dat infectie door CagA stammen die groter aantal Epiya C segmenten predisponeert voor precancereuze letsels en maagkanker verhoogt.
in feite is deze hypothese getest in Oost-Europese landen, maar de studie resultaten zijn dissonant. Azuma et al
. [15] gevonden groter deel van de Epiya D stammen bij patiënten met atrofische gastritis en maagkanker, maar ook andere auteurs zijn niet in staat om deze resultaten [16, 17] reproduceren. Ook in Westerse populaties, significant verband tussen maagkanker en toegenomen aantal Epiya C motieven kan worden aangetoond in twee studies [18, 19], misschien ofwel door het kleine aantal patiënten opgenomen in andere studies [20-22], of door de regionale /ethnics verschillen als reeds aangetoond voor andere H. pylori
virulentie markers [23, 24]. Verder verschillen zijn ook aangetoond in studies ter evaluatie van het aantal Epiya C motieven en darmzweren [19, 25], die het verdient in diepe onderzoeken omdat darmzweren en maagkanker elkaar uitsluiten H. pylori
geassocieerde ziekten.
Daarom onderzochten we of toegenomen aantal CagA Epiya C fosforylering motieven geassocieerd met maagkanker en /of het duodenum waaronder een groot aantal patiënten vertekening te voorkomen en aanpassing voor leeftijd en geslacht mogelijk in een westerse populatie uit Brazilië. Aangezien darmzweren en maagcarcinoom elkaar uit ziekten en cag
A is een risicofactor voor beide condities, evalueerden we ook of het aantal Epiya C segmenten van de stammen geïsoleerd uit patiënten met een ulcus duodeni verschilde van die van de stammen geïsoleerd uit maagkankerpatiënten. Omdat de maag atrofische en metaplastische veranderingen - precancereuze letsels - leiden tot aantasting van de productie van pepsinogeen I (BGA) door het hoofd en slijm nek cellen in het corpus en fundic klieren, we geëvalueerd of het hogere aantal Epiya C motieven werd geassocieerd met het serum pepsinogeen niveaus.
Resultaten
de kenmerken van de patiënten worden weergegeven in tabel 1. de aanwezigheid van H. pylori ure
-specifieke
A en 16S rRNA
werd met succes bevestigd door PCR alle onderzochte stammen en de cag
A PCRs waren positief met ten minste één van de methode, in alle strains.Table 1 Patiëntkarakteristieken en distributie van CagA Epiya genotypen volgens H. pylori geassocieerde ziekten


Gastritis 136 (%)
Maagkanker 188 (%)
Darmzweren 112 (%)

gemiddelde leeftijd (SD)
52,5 (16,9)
62,3 (13,9)
43,5 (15,1)
mannelijk geslacht
48 (35,3)
114 (60,6)
53 (47,3)
Epiya-AB
3 (2.2)
3 (1.6)
4 (3.6)
Epiya-ABC
108 (79,4)
107 (56,9)
93 (83,0)
Epiya-ABCC
21 (15,4)
65 (34,6)
15 (13,4)
Epiya-ABCCC
4 (3,0)
13 (6.9)
0 (0,0)
SD, standaard deviatie
Bepaling van de CagA Epiya patroon
PCR geamplificeerde producten uit alle CAG Hotels A-positieve stammen toonden verschillende patronen in variabele gebied van cag
A. het 3'een elektroforese gel die de verschillende CagA Epiya soorten is weergegeven in de figuur 1. de PCR-resultaten werden vijfenzeventig willekeurig geselecteerde PCR-producten door sequentiebepaling bevestigd van patiënten van elke groep. Figuur 1 Elektroforese representatieve monsters met elk van de CagA Epiya soorten bij patiënten met H. pylori geassocieerde ziekten. Kolom 1: 100 bp standaard; Kolom 2: Epiya-AB; Kolommen 3, 8, 11 en 12: Epiya-ABC; Kolom 4: Epiya-ABC + -ABCCC; Kolommen 5 en 13: Epiya-ABCC; Kolom 6: Epiya ABCCC; Kolom 7: Epiya-ABCC + -ABCCC; Kolom 9: Epiya-ABC + -ABCC + -ABCCC; Column 10:. Epiya-ABC + -ABCC verhuur No Epiya D werd gevonden in de H. pylori
stammen bestudeerd. De verdeling van de Epiya genotypes wordt getoond in de Tabel 1.
Vereniging tussen de nummers van Epiya C segmenten en maagkanker en darmzweren
kolonisatie door H. pylori
CagA-positieve stammen die twee of drie Epiya C motieven werd vaker waargenomen (p < 10 -3) in maagkanker (78/188, 41,5%) dan in de gastritis (25/136, 18,4%) patiënten. De vereniging bleef sterk significant zelfs na aanpassing voor leeftijd en geslacht door middel van logistische regressie (tabel 2). De Hosmer-Lemeshow test toonde goede conditie van het model (Chi-kwadraat = 3,98, 8 graden van vrijheid, p = 0,86, met 10 stappen). Anders heeft het aantal Epiya C segmenten niet associëren met darmzweren (tabel 2) .table 2 associatie tussen het aantal CagA Epiya C motieven en H. pylori
geassocieerde ziekten

Univariate analyse Gids Multivariate analyse

p
OR

95% CI
p
Maagkanker
- Ouder Restaurant < 03/10
1.04
1,03-1,06 Restaurant < 03/10
- Vrouwelijke sex Restaurant < 03/10
0.29
0,18-0,48 Restaurant < 03/10
- Hoog risico Epiya (ABCC of ABCCC) Restaurant < 03/10
3.08
1,74-5,45 Restaurant < 03/10
Darmzweren
- Ouder Restaurant < 03/10
1.03
1,02-1,05 Restaurant < 03/10
- Vrouwelijke sex
0.04
1.26
0,73-2,18
0.41
- Hoog risico Epiya (ABCC of ABCCC)
0,29 Catawiki -
-
- de Hosmer-Lemeshow test toonde goede conditie van het model van maagkanker (8 vrijheidsgraden, p = 0,86, met 10 stappen) en darmzweren (8 vrijheidsgraden, p = 0,25, met 10 stappen).
Omdat het kan worden gespeculeerd dat het aantal Epiya C motieven toeneemt met toenemende leeftijd, construeerden wij een model met het aantal Epiya C de afhankelijke variabele en de leeftijd, geslacht en H. pylori
geassocieerde ziekten als onafhankelijke co-variabelen. Verhoogde Epiya C segmenten niet associëren met de leeftijd (p = 0,13), geslacht (p = 0,66) en darmzweren (p = 0,29), maar bleef in verband met maagkanker (p < 10 -3, OR = 2,81; 95% CI = 1,64 -. 4,82)
Vereniging van hybride tussen kolonisatie en ziekten
gemengde stam infectie werd waargenomen bij 57 (13,08%) patiënten en significant vaker voor bij patiënten met maagkanker (38/188, 20,2%) dan bij patiënten met gastritis (14/136, 10,3%) met een OR voor maagcarcinoom van 2,21 (95% CI = 1,10-4,50). Anders werd menginfectie minder vaak waargenomen bij ulcus duodeni patiënten (5/112, 4,5%) met een trend naar een negatieve associatie (p = 0,09).
Associatie tussen het aantal segmenten Epiya C en serum PGI niveaus
De pepsinogeen I serumniveaus significant hoger (p = 0,01) in darmzweren (gemiddelde ± 161,67 102,36 ug /L) dan gastritis (100,

• Gebrek aan overeenstemming tussen tonometric en maagsap partiële kooldioxide spanning
• Downregulatie van bindweefselgroeifactor remt de groei en invasie van maagkanker cellen en vermindert peritoneale verspreiding