PLoS ONE: kanabinoidom HU210 Štiti izoliranim štakorskim želuca protiv Umanjenje nastalu uslijed serumu štakora s eksperimentalnim akutne Pancreatitis

Sažetak pregled

akutnog pankreatitisa (AP), posebno jaka akutna upala gušterače često uzrokuje dodatne gušterače komplikacija, kao što su akutni gastrointestinalni za sluznicu lezija (AGML), koji je u pratnji znatno visokim mortalitetom, ali je patogeneza AP-induciranog AGML još uvijek nije u potpunosti razumio. U ovom izvješću, istražuju se promjene komponenata u serumu i želučane endokrini i egzokrine funkcije u štakora s eksperimentalnim akutnog pankreatitisa i proučavali mogući doprinos tih promjena u patogenezi AGML. Osim toga, istraživali smo intervencije efekte agonista receptora kanabinoida HU210 i antagonističke AM251 na izoliranom i seruma prethodno obrađenih želuca štakora. Naši rezultati su pokazali da je AGML dogodila nakon 5 sati od AP replikacije, a tijelo homeostaza je poremećena u AP štakora s povećanom razinom enzima gušterače, lipopolisaharidom (LPS), proinflammtory citokina i kemokina u krvi, a neravnoteža želuca funkcija izlučivanje. Perfuziju izoliranog želuca štakora sa serumom AP štakora uzrokuje morfološke promjene želucu praćeni sa značajnim povećanjem od pepsin i [H ^{+] otpuštanja i povećana gastrina i smanjio izlučivanje somatostatina. HU210 obrnuto štakora patoloških promjena AP-u serumu inducirane, uključujući i ukidanja transformacije želučane morfologije do određenog stupnja. Rezultati iz ove studije dokazati da su upalne odgovore i neravnoteža želučanog izlučivanja tijekom razvoja AP su odgovorni za patogenezu AGML i ukazuju na terapijski potencijal HU210 za AGML povezane s akutnog pankreatitisa. Pregled}

Izvor: Cao MH, Li YY, Xu J, Feng Yj, Lin XH, Li K, et al. (2012) kanabinoidom HU210 Štiti izoliranim štakorskim želuca protiv Umanjenje nastalu uslijed serumu štakora s eksperimentalnim akutnog pankreatitisa. PLoS ONE 7 (12): e52921. doi: 10,1371 /journal.pone.0052921 pregled

Urednik: Vinod K. Yaragudri, Nathan Kline Instituta za psihijatrijska istraživanja i New York School of Medicine, Sjedinjene Američke Države Netlogu

Primljeno: 9. svibanj 2012; Prihvaćeno: 21. studenog 2012; Objavljeno: 28. prosinac 2012 pregled

Copyright: © 2012 Cao i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (Grant br 81270477 i 81141050 dr Yong-yu Li). http://www.nsfc.gov.cn/. U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

akutnog pankreatitisa (AP), osobito opasno AP, je potencijalno smrtonosna upalna bolest gušterače koja često dovodi do dodatnih gušterače komplikacija, pa čak i više sistemskih organa disfunkcija. To je izvijestio da je 52% bolesnika s akutnim pankreatitisom razviti akutni gastrointestinalni sluznice lezije (AGML) ili stres ulkus [1], [2]. Iako je endoskopska opažanje pokazuje da većina ispitanika samo imati više površinske erozije u probavnom traktu, optimalna farmakološka intervencija i dalje se raspravlja i patogeneza AGML ostaje nejasno. Pregled

Neki istraživači koji stresnog stanja kod akutnog pankreatitisa uzrokuje smanjenu opskrbu krvi ili hipoperfuzijom u želučane sluznice, a protu-difuzija želučane iona vodika (H ^{+) je važan čimbenik za AGML kao i [3], [4]. Druga istraživanja otkrili da je serum i ascitesa fluid iz AP pacijenata i pokusnih životinja je sadržavao veliku količinu štetnih tvari, kao što su enzima gušterače, endotoksini, upalnih posrednika [5], [6], koji mogu doprinijeti više organa disfunkcija u akutnim pankreatitis [7], [8]. pregled}

Tijekom stoljeća, kanabis biljka i njegovi ekstrakti koriste se za ublažavanje simptoma gastrointestinalnih upalnih bolesti. Utvrđeno je da je D ^{9-tetrahidrokanabinol, glavni psihoaktivni sastojak kanabisa, ispoljava svoje primarne stanične aktivnosti, iako dva G protein-vezanih receptora kanabinoida 1 (CB1) i kanabinoida 2 (CB2) receptore [9] - [ ,,,0],11]. Od tada, ova dva receptori su prepoznate kao glavnih regulatora fizioloških i patoloških procesa [12]. Kanabinoidi mogu smanjiti gastrointestinalnog izlučivanje [13], a aktivacija CB1 receptora pokazuje zaštitnu ulogu u borbi protiv stresa izazvanog AGML [14], [15], ali su mehanizmi njihovog djelovanja ostaje nedostižan. Pregled}

Cilj rada bio je istražiti, tako i in vivo i in vitro eksperimentima, promjene u komponentama serumu, promjene želučanog endokrini i egzokrine funkcije u rat AP modela i mogući doprinos tih promjena u patogenezi AGML. I ispitane su na interventni učinke CB1 koristeći svoj agonist HU210 i antagonista AM251, u nastojanju da bolje rasvijetle patofiziološke mehanizme AP-povezanog AGML i antiulcerozni potencijala tih kanabinoidne sredstava. Pregled

Materijali i metode

Životinje pregled

Muški Sprague-Dawley (220-250 g) dobiveni su iz eksperimentalnih životinja Centra Sveučilišta Fudan, Šangaju, Kina. Prije eksperimenata, sve životinje su smještene 1 tjedan pod standardnim uvjetima, uz slobodan pristup vodi i laboratorijskom hranom. Svi eksperimentalni postupci u nastavku bili u dogovoru s međunarodnim smjernicama za njegu i korištenje laboratorijskih životinja te su odobreni od strane životinja Etičkog povjerenstva Sveučilišta Tongji, Šangaju, Kina. Pregled

Indukcija akutnog pankreatitisa kod štakora pregled

štakori su podijeljeni po slučajnom izboru u dvije skupine: AP i prividne operacije skupina s 24 životinja u svakoj skupini. Štakori su postili preko noći samo s vodom ostavljena prije operacije. AP model izazvana metodom koju je razvio Aho et al [16]. Ukratko, štakori su dobili laparotomija (~3 cm abdominalna-središnji rez) nakon standardne aseptičkog postupka, pod općom anestezijom s intraperitonealnom injekcijom 20% etil-karbamata u 10 ml /kg. Biliopancreatic cijev privremeno okludirana na hilus jetre finom mekom mikrovaskularne stezaljke da se spriječi refluks infuzijom materijala na jetru. Retrogradno injekcija od 3% -tnog natrijevog deoksiholata u biliopancreatic kanal je nakon toga provedena (0,1 ml /100 g tjelesne težine). Stezaljka je uklonjeno nakon injekcije. Sham-Operacija je izvedena u skladu s time, bez ubrizgavanja natrijum-te operacije je završen u trbuhu stratificiranom zatvaranja. Petog sata nakon operacije, krv je sakupljena iz abdominalne aorte pod punkcijom anaesthetization. Svi uzorci krvi su centrifugirani i supernatant je tekućina (serum) se prikupi, podijeljen u alikvote i pohranjen na -20 ° C za slijedeće primjene. Gušterača je uklonjen, podijeljen u dva dijela, jedan dio je stavljen u Trizol odmah i pohraniti na -20 ° C za genechip analize, kao i drugi dio je fiksiran s 10% formaldehidom. Želudac također uklonjena, otvoren na velikoj krivulje, te su fiksirane s 10% -tnim paraformaldehidom uslijedila patološko ispitivanje. Pregled

Histološka procjena pregled

Histološka procjena je provedena na pankreasa štakora i želuca koje su fiksirane u 10% paraformaldehida i uklopljene u parafin. Nakon toga, 5 um debljina sekcije su rezan na Leica RM2126 mikrotomom (Leica, Shanghai, Kina) i obojan s hematoksilinom (0,5%) i eozinom (0,5%), nakon čega slijedi opažanjima pod mikroskopom Motic BA300 (Motic China Group Co. Ltd. ., Xiamen, Kina). Histološka Ocjenjivanje je ocijenjena na gušterače dijelove pomoću modificiranog kriterija iz Nathan JD, et al [17]. Procjena je napravljen u deset slučajno odabranih mikroskopskih područja stakalca Svaka životinja, a ponavlja u tri štakora /skupini na slijepi način. I ukupna histološki rezultat (0-9) izražena je kao zbroj edema (0-3), infiltriranju upalnih (0-3), te nekrozom tkiva (0-3). Pregled

Microarray Assay Hibridizacija pregled

analiza Microarray se koristi za identifikaciju transkripcije profile nekih upalnih indeksa u gušterači štakora s akutnog pankreatitisa. Array Hibridizacija se provodi pomoću tri bioloških replikate uzorke RNA ekstrahirane iz gušterače AP i kontrolnih štakora. Priprema probe, čip hibridizacija, a primarna analiza podataka provedena su Capital Bio Corporation (firma licencirana i ovlaštena od strane Affymetrix da rade u Pekingu, Kina). Nizovi su skenirani korištenjem Genechip Scanner 3000 7g (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA). Kvantitativna analiza je provedena pomoću Affymetric Microarray Suite 5.0 specifičnim uvjetima (statistička algoritmi) GCOS (Affymetrix GeneChip operativni sustav) verzija 1.4. Diferencijalno izražena geni su identificirani korištenjem SAM softver (Značajan Analiza Microarray), a biraju se na temelju njihovih mnogostrukost promjene (> 2-struki), u usporedbi s kontrolnim uzorcima pregled

Imunohistokem Analiza pregled.

Imunohistokemija mrlje na parafinskim rezovima želuca štakora i gušterače su izvedena uz korištenje zečjeg poliklonalnog anti-CB1 i CB2 anti-antitijela (kat. ALX-210-314 za anti-CB1 i kat. ALX-210-315 za anti-CB2, Enzo, Plymouth Meeting, PA, USA) kao što je prethodno opisano [18]. Stakalca s odjeljcima želuca štakora i pankreasa su inkubirane preko noći na 4 ° C s anti-CB1 ili CB2 anti-antitijela, i biotin-obilježenog kozjeg anti-zečjeg IgG radnog fluida (Mačka br. SP0023; Biosinteza Biotehnologija Co Ltd ., Beijing, Kina) zatim se nanosi na svako stakalce i inkubira na 37 ° C tijekom 15 minuta, nakon čega slijedi inkubacija sa HRP-obilježenim streptavidin radne otopine na 37 ° C tijekom 15 minuta, i objektna stakalca su dobro isprati. Konačno, stakalca su DAB-obojeni i nuklearne ponovno obojeni hematoksilinom. Snimci negativne kontrole su obrađeni kroz identičnim korake, ali primarno antitijelo zamijenjen s PBS. Analiza slika je ostvareno primjenom digitalnog Motic Med 6,0 ​​Image Analysis sustava. (Motic, Kina Group Co Ltd, Xiamen, Kina) pregled

Western blot za Mjerenje CB1 i CB2 Expression

CB1 i CB2 ekspresija proteina u pankreasu i želuca su procijenjeni pomoću Western blottinga. Kao što je opisano [19] Nakon inkubacije sa primarnim antitijelima u 1:250 razrjeđivanje pojedinačno (zečjeg poliklonskog anti-CB1 i CB2 anti-antitijela, Mačka br., ALX-210-314 za anti-CB1 i kat br: ALX-210-315 za anti-CB2 Enzo, Plymouth Meeting, pA, USA), a zamrljane nitrocelulozne membrane (Whatman, Dassel Njemačka) se temeljito isprane, a odgovarajući sekundarno antitijelo konjugirano na peroksidazu hrena je inkubirana tijekom 1 sata na sobna temperatura. Za interni standard, je korišten poliklonalni anti-mišji β-aktin antitijelo (1:2,000 razrjeđivanje) (Abmart, Shanghai, Kina). Konačno, antitijela vezanje je detektirano izlaganjem ECL Western blot-reagensi za otkrivanje (kat. SC-2048, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) i zabilježen na filmu pregled

Priprema Isolated- vascularly. prethodno obrađenih Rat želudac pregled

Rat je anestezirana i izolirana, vascularly prethodno obrađenih želuca štakora je pripremljen kao što je ranije [20] što je opisano. Ukratko, abdomen je otvoren s reza pod sterilnim uvjetima. Nakon ligacije abdominalne aorte tik iznad grananje celijakije arterije, kanila je bila umetnuta u celijakije arteriju kroz rez stavljen na aorti. Dva mililitara fiziološke otopine koja sadrži 600 U od heparina se zatim injektira u želučanom arterije preko arterijskog kanile. Zatim se topla (37 ° C) modificirani Krebs-Ringer otopine sa smjesom od 95% O _{2 i 5% CO 2 je uveden. Venskog otpadne vode se prikupljaju putem portalne vene kanile. Polietilensku cijev za želučano-crijevni lumen perfuzata umetnuta u jednjak i vrha smještena u luminalni dijelu želuca. Nakon toga, spoj pyloroduodenal je bio izložen, a drugi polietilenska cijev bila uvedena u želudac kroz rez na dvanaesniku, a zatim učvršćuje ligaturom oko pylorus. Perfuzira želuca štakora je bila izolirana i postavljena u toplom (37 ° C), male komore s Krebs-Ringerovom otopinom. Pregled}

tretmanom izoliranog štakora želuca

Izolirana trbuh vascularly perfundira sa modificiranom Krebs-Ringer-ovoj otopini na 30 min uravnoteživanja prije formalne eksperimentima. Protok je zatim izvršena je sekvencijski s tri fluida i svaki fluid za 20 minuta, u ukupnom iznosu od 60 minuta. Kontrolna skupina je dobio: 1) Krebs-Ringer otopina, 2) u serumu od normalnih kontrolnih štakora, 3) rješenja Krebs-Ringer. AP skupina dobio: 1) Krebs-Ringer otopina, 2) u serumu od AP štakora, 3) rješenja Krebs-Ringer. Skupina AP + HU dobio: 1) Krebs-Ringer + HU210 (10 ^{-7M), 2) AP serum + HU210 (10 -7M), 3) otopinu Krebs-Ringer. A grupa AP + AM dobio: 1) rješenje Krebs-Ringer + AM251 (10 -7M), 2) AP serum + AM251 (10 -7M), 3) Krebs-Ringer otopina. Želučani lumen želuca izoliranog se perfundira normalnom fiziološkom otopinom (pH 7,0). Svi perfuzijske tekućine nakon konstantnom brzinom od 1 ml /min pomoću mikro-infuzijske pumpe. U međuvremenu, otopine i izolirana organi su čuvane na 37 ° C do termostatski upravljane jedinica tijekom eksperimenta. Uzorci iz venozne efluenta ili s lumenu želuca efluent se skupe, na kraju svakih 20 minuta, na rashladno epruvete za ispitivanje koje su odmah pohranjeni na -80 ° C za kasnije mjerne eksperimente.}

amilaze i lipopolisaharid razine

eseji amilaze i lipopolisaharid razinama (LPS) u serumu od AP ili kontrolnih štakora su izvedeni na temelju proizvođač preporučuje postupke (kat: C016 za amilaza za testiranje kit, Jiancheng tehnologije, Nanjing, Kina i. . Mačka br. CE32545 za LPS testnom kit, kineski bodljaši reagens Co Ltd, Xiamen, Kina) pregled

Testovi za medijatora upale

razina interleukina-6 (IL-6 ) i citokin-inducirani neutrofilni kemoatraktant 1 (CINC1 /KK) u serumu štakora, a u venskoj izljevom iz izoliranog želuca štakora su utvrđene pomoću štakora IL-6 i KC ELISA temelju proizvođača preporučuje protokole (Kat. br : F01731D za rat interleukin 6 ELISA; Mačka br. F01723D za rat KC ELISA. H-Y Biološka Co Ltd, Šangaj, Kina). Optička gustoća je određena na 490 nm za apsorbancije u enzyme-linked immunoabsorbent za ispitivanje instrumenata (Microplate Reader, Model Elx800; BioTek, Winooski, VT, SAD). Svaki uzorak je mjerena tri puta i mjerenje je ponovljeno na 6 uzoraka štakora iz svake grupe. Podaci u venski izljevom iz izoliranog želuca štakora predstavljen je s razlikom od IL-6 ili KC razini između perfuzije i otpadne vode, koji se smatra kao oslobađanje IL-6 i KC iz želuca štakora. Pregled

gastrina i somatostatinski razine u životinjama jedinki

gastrina i razine somatostatin u životinjskom serumu i u izoliranom želucu venske efluenta su mjereni pomoću komercijalno dostupnih gastrina i somatostatina je radioimunološka Kits (gastrin Kit. Mačka No. G01PJB Sjeverna Institut za biološke tehnologije, Peking, Kina Somatostatin Kit:.. Mačka br S111013, Second Vojnomedicinsku University, Shanghai, Kina). Postupci mjerenja su na temelju preporuka proizvođača kao što je opisano ranije [21]. Isti kao gore, svaki uzorak je mjerena tri puta i mjerenje je ponovljeno na 6 uzoraka štakora iz svake grupe. Podaci u venski izljevom iz izoliranog želuca štakora je predstavljen s razlikama gastrina i somatostatina razini između perfuzije i otpadne vode, koji se smatra kao puštanje gastrina i somatostatina iz želuca štakora. Pregled

pepsin i 'H-sup> + nivoi u životinja jedinki

eseji razine pepsinskom u želučani sok štakora i u želučani lumen izljevom iz izoliranog želuca štakora su izvedena primjenom proizvođač preporučene protokole (Mačka br. A081- 1, Jiancheng Tehnologija, Nanjing, Kina), kao [H ^{+] u ovim uzorcima mjerene su delta 320 pH-metar (Mettler-Toledo Inc. Zurich, Švicarska), a očitanja su potom pretvara u [H +]. pregled}

rješenja i kemikalije pregled

HU210 [(6aR) -trans-3- (1,1-dimetilheptil) -6a, 7,10,10a-tetrahidro-1 -hidroksi -6,6-dimetil -6H-dibenzo [b, d] piran-9-metanol] AM251 [(N- (piperidin-1-il) -5- (4-jodofenil) -1- (2,4- diklorfenil) - 4-metil-1 H-pirazol-3-karboksamid)], kupljeni su od Tocris (Tocris-Bioscience, Ellisville, MO, USA). Kemikalije su otopljeni u otapalu koja se sastoji od etanola, Tween 80 i normalnoj fiziološkoj otopini (NS), volumnom 1:1:18, s koncentracijom 10 ^{-vodenim 2M, na 37 ° C pomoću ultrasonicator, a zatim su dalje razrijeđeni na NS do 10 -5 M, i opet 10 -7M s perfuzijske tekućine neposredno prije upotrebe, pod uvjetima koji su utvrđeni u pilot studiji [22]. Modificirani rješenje Krebs-Ringer je bio sastavljen od 117,5 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 2,4 mM CaClz _{2, 1,1 mM MgCl 2, 1,1 mM NaH 2PO 4, 25 mM NaHCO 3, 11,1 mM glukoze, 0,05% albumina goveđeg seruma i 4% dekstran. Ostala sredstva, ako se izvori nisu gore navedene, nabavljene su od Sigme (Shanghai, Kina). Pregled}}

Analiza podataka pregled

su svi podaci izraženi kao srednja vrijednost ± SEM. T-test ili jedan faktor analiza varijance (ANOVA) provedena je pomoću softvera SPSS 13.0 (SPSS Co Ltd, Šangaj, Kina). P-vrijednosti od 0,05 smatrane su statistički značajne pregled

Rezultati pregled

Rezultati iz eksperimenta In vivo

Patološke promjene u gušterači AP štakora. . pregled

Pod svjetlosnim mikroskopom, bilo je očito da je nakon tretmana s natrijevim taurokolata, štakori su razvili jaku akutni pankreatitis s očitom edem, vacuolization i ozbiljnih nekroza u zrnastih stanica gušterače tkiva. I histološka rezultati u AP štakora bila mnogo veća od one od kontrolnih štakora (Sl. 1). U kombinaciji s povećanom razinom amilaze aktivnosti u serumu AP štakora, rezultati su pokazali da je AP modela replikacije kod štakora bila je uspješna. Pregled

Patološke promjene u želucu AP štakora. Pregled

želuca štakora sa akutnom pankreatitisu, teške patološke promjene pojavile pokazuje sluznice edema, erozija i krvarenja kao što je pokazano kako macrography (slika 2A i 2B.) i mikroskopske ispita (Slika 2D).; i ove ozljede okupili uglavnom u želučanom antrumu. pregled

GeneChip analizom. pregled

Kao što je prikazano na slici. 3A, Scatter zemljišta zastupljena gena s dva puta i visokom ekspresijom su u gornjoj (crvena) granice, dok geni s dva puta i nižeg izraza u donjem (zeleno) granice; i izmijenjene geni usko povezane s akutnim pankreatitisom su prikazani u klastera uzoraka (sl. 3b). Bilo je očito da je u profilu ekspresije, geni sa znatno diferencijalnu izraza (≥2 puta, P < 0,05) su uglavnom one koje su se odnosile s gušterače probavnih enzima, upalnih medijatora i signalnim putovima, koji su izdvojeni i navedeni su i Gene Ime i GENEBANK ID u tablici 1.

Izmjene IL-6, KC i LPS razine u AP serumu.

i IL-6 i KC razine u serumu od AP štakori prikazan značajan porast u odnosu na one od kontrolnih štakora s upsurges od 145% i 186%, respektivno (P 0,05; Sl. 4). Sličan, ali izraženije povećanje je viđen u razini LPS u serumu AP štakora, s porastom koliko je to 231 puta od one u kontrolnoj skupini (P < 0,01; Sl. 4A) pregled

promjene. gastrina i somatostatinski razina u serumu AP štakora. pregled

serumu AP štakora, gastrina i somatostatinski razine značajno povećan u usporedbi s onima od kontrolnih štakora s upsurges od 169% i 147%, odnosno ( u oba slučaja, p < 0,05;. Sl. 4 B) pregled

promjene razine pepsin i [H ^{+] u želučanom soku od AP štakora pregled}

Da bi se procijenile promjene želuca. egzokrine funkcije, testovi za razinu pepsinom i [H ^{+] su provedena pomoću želučanog soka od AP i kontrolnih štakora. I stupanj pepsin i [H +] na želučani sok pokazali izrazit porast ap štakora u usporedbi s onima od kontrolnih štakora s upsurges od 177% i 347%, odnosno (sl. 4C). Pregled}

Izražavanje CB1 i CB2 receptora u gušterači štakora i želuca. pregled

ispitivana su karakteristike ekspresije CB1 i CB2 receptori u gušterači štakora i želuca. Rezultati su pokazali da su primjerci životinja u kontrolnoj skupini prikazani samo slabu Imunohistokemijska bojenje za CB1 i CB2 receptora u gušterači, dok su primjerci iz AP štakora su izložena povećanim izraze CB1 i CB2 receptora. Uglavnom, jaki pozitivni znakovi smeđe bojanje grupirani u pankreasa acini (Sl. 5 A strelica). Up-propisi CB1 i CB2 receptora u gušterače tkiva AP štakora dalje su pokazali Western blot analizom i predstavljeni na slici 5, B. slične karakteristike ekspresije CB1 i CB2 receptori su također naći u želucu AP štakora , kako je pokazano kako Imunohistološko bojenje i Western blot testom (Sl. 5 ° C i 5 dana). Jaki pozitivni znakovi smeđe bojenje su uglavnom u želučane sluznice (Sl. 5 ° C, strelica). Pregled

Rezultati iz eksperimenta In vitro

Učinak kanabinoida na želučani patoloških promjena i na gastrina i somatostatina oslobađanje. pregled

Da se istraži učinak na CB1 receptor agonist HU210 na endokrine funkcije izoliranog želuca štakora stimulirana sa serumom AP štakora, ispitali smo promjene gastrina i somatostatinski razine u venski efluent želuca, sa ili bez intervencije agonist HU210 CB1 receptora i antagonistom AM251. Rezultati su pokazali da je u usporedbi s kontrolnom skupinom, želuca štakora obrađena sa AP serumom izazvao povećanu oslobađanje gastrin (P 0,05), a otpuštanje smanjeni somatostatin (P 0,05), HU210 obrnuta promjena gastrina i somatostatina inducirane serumu AP štakora (P < 0,05) (sl. 6)., dok AM251 ne pokazuje mjerljivu utjecaj na oslobađanje od dva hormona pregled

Učinci kanabinoida na pepsinskom aktivnosti i [H ^{+] u želučani lumen izljev. pregled}

učinci samih sredstava HU210 i AM251 na pepsinskom aktivnost i [H ^{+] u lumenu želuca efluenta izoliranog želuca štakora su prikazani na slici. 7. usporedbi s dvojnika kontrolne skupine, AP serum stimulira lučenje pepsina i količinu kiseline u izoliranim želuca štakora (P 0,05). Intervencija CB1 /2 agonista receptora HU210 prigušuje AP promjena u serumu inducirane sekrecije pepsinom i količine kiseline (P < 0.05)., A da je antagonist receptora AM251 nije pokazuju jako vidljiv učinak na ova dva parametra}

Effects kanabinoida na razinama IL-6 i KC u želučanom venske dotoku štakora. pregled

Nakon štakori primili tretman AP seruma, IL-6 i KC razine značajno povišen u venskoj voda iz izolirani želuca štakora; HU210 preinačio IL-6 i KC promjene inducirane serumu AP štakora (P 0,05)., A AM251 imali mjerljivu utjecaj na razine citokina i kemokina u venskoj efluenta (sl. 8) pregled

Rasprava pregled

U klinici, bolesnici s akutnim pankreatitisom, posebno s teškim akutnim pankreatitisom, često pate AGML ili stres ulkus, česta komplikacija AP. Je uzročnik za ulazak želučane uključuju, ali nisu ograničeni na, stres od upalne stimulacije koji mogu izazvati aktivaciju locus ceruleus-norepinefrina /simpatičkog-srži nadbubrežne žlijezde sustava i hipotalamus-hipofiza-adrenalnog korteksa sustava. Tajnovitog povećava kateholamina i glukokortikoida hormona su najvažniji čimbenici tijela stresa, za ove komponente izazivaju želučane kiseline hiper-sekreciju i prebacivanje u krvi toka koji uzrokovati gastrointestinalne sluznice ishemije. Važno je, ishemije sekvencijalno smanjio rejting sposobnost želučane sluznice raspolagati pomoćnom difuziju kiseline, što rezultira smanjenjem intramuralnih pH i aktivaciju proteaza, i potom ulceracija [3], [4], [23]. Drugim mehanizmima, uključujući slobodne radikale kisika dobivene i neke neizvjesna faktora također igrati ulogu u gastrointestinalnom ozljeda povezanih s akutnog pankreatitisa. Pregled

Prethodna istraživanja su otkrili da AP plazme i AP povezanih ascitesa tekućina sadrži veliku količinu otrovne tvari koje su štetne za tijelo [5], [6], [8], što uzrokuje oštećenje jetre, bubrega, pluća i krvožilnog sustava, i gastrointestinalne poremećaje, itd [24] - [28]. Naša prije studija otkrila da su gušterače zrnastih stanica pretrpio preopterećenje kalcijem i smanjene vitalnosti, kao da se inkubira sa AP u serumu ili ascitesa tekućine [8]. U ovom istraživanju, prvo inducirana eksperimentalno AP kod štakora i pokazao da je indukcija AP životinjskom modelu bilo uspješno demonstrirajući patološka promjena morfologije gušterače i povećanje enzima gušterače u serumu štakora nakon indukcije. Po afirmaciju modelu, nastavili smo da se uspostavi profil ekspresije gena za ilustraciju promijenjena ekspresija gena enzima gušterače i upalnih medijatora, u pokušaju da se pronađu podcrtati gena koji igraju vrlo kritične uloge u patogenezi AGML povezane s AP. A rezultati od AP i kontrolnih štakora profilirani pomoću analize gena čip bili su u skladu s onima biokemijskim analizama. Osim toga, mi smo testirali ako su korisni učinci kanabinoidni antagonisti i /ili agonisti u životinja s eksperimentalnim akutnog pankreatitisa. Pregled

Na temelju gore navedenih rezultata, riješiti se na pitanje da li izlučivanja želučane, i endokrini ili egzokrine funkcije, bit će promijenjen u AP štakora. Poznato je da potiče gastrin kiseline proizvodnju i lučenje pepsina, kao somatostatina neutralizira učinke gastrina. Kad gastrin ili izlučivanje somatostatina ne održava osnovni ravnotežu, višak pepsin i ispuštanje kiseline neproporcionalno, što je rezultiralo štete i poremećaji u želucu tijekom akutnog pankreatitisa. Kao što je prikazano u ovom izvješću, našli smo značajno podignuta razina gastrina u serumu, te povišene razine pepsina i kiseline u želučanom soku AP štakora, koji je potvrdio da je endokrine i egzokrine funkcije želuca su poremećeni u AP modela.

Nadalje, cirkuliraju aktivirane proteolitički enzimi, proteini i vazoaktivne endotoksina specifične patogenezi akutnog pankreatitisa može biti odgovoran za AGML i. Stoga istraživali smo učinke serumu štakora AP na izoliranoj i protočne želuca štakora takav da organ može zanemariti sistemsko stresa i utjecaje. Izolirana želuca štakora stimulirana serumu AP štakora nije pokazao samo oku vidljive ozljede sluznice, ali i predstavljen je niz biokemijskih poremećaja, uključujući više razine gastrina, citokin IL-6, kemokina KC, i nižoj razini somatostatin u želuca venski efluent, i podigne pepsin i izlučivanje kiseline u lumenu želuca efluenta. Razumno je zaključiti da postoji neravnoteža između agresivnog faktora i zaštitni faktor želučane sluznice tijekom akutnog pankreatitisa. Konkretno, povećane gastrina, izlaz želučane kiseline i pepsina zajedno igraju važnu ulogu u patogenezi AGML, otegotna štetu želuca i pokreće začarani krug tijekom akutnog pankreatitisa. Pregled

Tijekom posljednjeg desetljeća, broj radovi pokazuju protuupalne učinke kanabinoida [29] - [32]. Nekoliko je studija pokazalo da kanabinoidi inhibiraju sekreciju želučane kiseline i smanjenje upalnih citokina i drugih posrednika u plazmi životinja s AP [33], [34]. Naši rezultati ne samo potvrdile ove ranije otkrića, a također pokazuju da se kemijska HU210, vjerojatno agonist receptora kanabinoida, služe funkcije na isti način kao i kanabinoida u smanjenje upalnih citokina i medijatora, a time poboljšati simptome AP-povezane AGML. Zanimljivo je da su rezultati ovog istraživanja pokazuju da HU210 može prigušiti želučanog endokrini i egzokrine promjene u izoliranom želuca štakora iritira AP serumu, obrnuti nenormalno napuhane razine gastrina, želučane kiseline i pepsina i ugušiti učinak tih štetnih faktora. S druge strane, HU210 podiže razinu somatostatina koja inhibira izlučivanje gastrina i želučane kiseline, stoga ispoljava zaštitno djelovanje na sluznicu želuca. Pregled

rezultati istraživanja daju harmoničan sklad analize gena čip i biokemijski Pokusne podataka pomoću uzorka iz životinjskog modela, što ukazuje na novi mehanizam da se početak AGML je, barem djelomično, zbog gastrina i želučane kiseline /Somatostatin neravnoteže pokreću toksina u AP serumu; i kanabinoida agonist HU210 vraća ravnotežu, otuda i zaštitu. Nalazi podržavaju da HU210 je koristan za liječenje akutnog pankreatitisa zbog svog anti-upalnog ulogu i sprječava učinak na AGML u vezi s akutnim pankreatitisom. Rezultati koje antagonista CB1 receptora AM251 ne igraju nikakvu ulogu u AP izazvanog oštećenja želuca podržati naša pretpostavka, što potvrđuje pozitivne uloge CB1 /2 receptora. Pregled

U prospektivno eksperimentu istražiti ako inhibitora protonske pumpe (IPP) može zaštite životinja s eksperimentalnim akutnog pankreatitisa, možemo davati omeprazola (OME, ip, 40 mg /kg tjelesne težine), reprezentativni PPI sredstva, u skupini štakora istovremeno kada je provedeno indukciju AP. Preliminarni rezultati su pokazali da OME povećava stopu preživljenja ap štakora (podaci nisu prikazani). Međutim, on svibanj morati multicentrično ispitivanje kako bi se razjasnila ako IPP su korisne kao terapijska opcija u akutnog pankreatitisa ljudi. Pregled

Uzimajući sve navedeno, rezultati našeg eksperimentalnog istraživanja otkrivaju da su upalne reakcije i poremećaji želuca sekrecije, i endokrine i egzokrine funkcije, su ishodi akutnog pankreatitisa, a oni su pak doprinose patogenezi AGML. Nadalje, rezultati ukazuju na to da kanabinoidni HU210 je agonist CB1 /2 receptora ima terapeutski potencijal za AGML na akutni pankreatitis stanjujući upalu i vraćanje gastrin /somatostatina ravnoteža, a zatim smanjuje sekreciju želučane kiseline i pepsina.

• PLoS ONE: Postoperativni kemoradioterapiji kombinaciji s epirubicin bazi triplet kemoterapiju za lokalno uznapredovalim karcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja
• PLoS ONE: Analiza želudac i crijevo Microbiomes Istočnog Oyster (Crassostrea virginica) iz obalnog Louisiana, SAD