R-CHOP avec la radiothérapie dose-atténuée pourrait induire un bon pronostic gastrique diffus à grandes lymphoma

des cellules B R-CHOP avec la radiothérapie dose-atténuée pourrait induire bon pronostic dans gastrique lymphome diffus à grandes cellules B
Résumé de l'arrière-plan
la stratégie de traitement pour gastrique lymphome diffus à grandes cellules (DLBCL) n'a pas été normalisée en nature à des cycles de chimiothérapie, la dose de rayonnement, ou la nécessité pour la chirurgie. Bien que les résultats de CHOP ou R-CHOP traitements ont démontré le bon pronostic, les traitements ont été controversé dans de nombreux cas.
Méthodes
Nous avons analysé rétrospectivement 40 patients DLBCL gastriques recevant une chimiothérapie avec ou sans rayonnement dans notre institut. Ceux dans les stades II-IV ont été traités avec six cycles de R-CHOP sans rayonnement; Résultats de ceux dans la phase I, nous avons administré trois cycles de R-CHOP avec le rayonnement.
La survie globale de trois ans (OS) et la survie sans progression (PFS) les taux étaient de 95,2 et 91,8%, respectivement. Ceux qui sont en phase I obtenu 100% des OS. La dose de rayonnement prescrite était de 30,6 Gy pour CR cas et de 39,6 à 40 Gy pour PR après la chimiothérapie. Bien que les taux de survie ont tendance à corréler avec des groupes de mise en scène ou classifications IPI ajustés selon l'âge, l'analyse statistique multivariée n'a pas montré de nettes différences. Tous les 14 patients présentant un saignement initial ont été gérés avec succès sans intervention chirurgicale au cours du traitement.
Conclusion
thérapie R-CHOP était très efficace pour DLBCL gastrique. Il peut-être pas nécessaire d'utiliser plus de 30,6 Gy de la radiothérapie dans les cas hautement chimio-sensibles. Moins traitements toxiques devraient être mis à la disposition des patients DLBCL gastriques. Gastrique primaire
Mots-clés
gastrique DLBCL rayonnement R-CHOP Contexte lymphome diffus à grandes cellules B (LMNH) est une maladie relativement fréquente dans le lymphome gastrique, ainsi que gastrique marginal lymphome cellulaire zone B (MALT). Dans de nombreux rapports précédents, le pronostic pour le lymphome gastrique a été considérée comme bonne; cependant, ces rapports impliqués MALT, le lymphome indolent, et les cas DLBCL [1, 2]. Les traitements étaient variés et comprenaient la résection chirurgicale, la radiothérapie, les antibiotiques contre Helicobacter pylori, et la chimiothérapie [3]. Les rapports se concentrant uniquement sur DLBCL gastrique primaire sont très peu nombreux, et la stratégie de traitement n'a pas été stabilisée et individualisée entre les institutions. Récemment, il a été connu que le rituximab CHOP combiné (R-CHOP) a été montré pour être très efficace pour DLBCL, améliorer remarquablement la survie globale et sans progression, la survie [4]. Pour localisée DLBCL, rayonnement suivant des cycles limités de R-CHOP a mené à bon pronostic [5-7]. Dans l'étude Oncology Group Southwest (SWOG) 0014 étude, RCHOP avec la radiothérapie pour un stade précoce gastrique DLBCL a démontré un bon pronostic [8]. Ferrucci a résumé dans son examen à l'aide de trois à quatre cycles de R-CHOP suivie par la radiothérapie impliqués sur le terrain dans un stade précoce de LMNH et l'utilisation de six à huit cycles de R-CHOP seul stade avancé des patients [9]. Dans notre
étude, nous avons analysé rétrospectivement nos patients atteints de LMNH gastrique primaire sans résection et examiné la possibilité d'utiliser un traitement moins toxique.
patients et méthodes
l'admissibilité des patients et le diagnostic
Nous avons rétrospectivement analysé 40 patients diagnostiqués avec DLBCL gastrique notre institut entre Novembre 2003 et Octobre 2008. les échantillons de tissus ont été obtenus à partir des biopsies de tumeurs gastriques par endoscopie supérieure et ont été diagnostiqués en utilisant une coloration immunohistochimique et cytométrie de flux par des pathologistes hémopathies experts. les stades de la maladie ont été basées sur la classification Lugano [10], en utilisant la tomodensitométrie (CT), l'examen ultra-sons (US), la tomographie par émission de positons avec ou sans CT (PET /CT), et l'aspiration de la moelle osseuse et une biopsie. Dans les cas avec d'autres invasions dans les sites nodaux nodaux ou supplémentaires, si les cas présentaient des lésions prédominantes dans l'estomac, nous avons diagnostiqué un lymphome gastrique primaire [11]. La stratégie de traitement et d'évaluation
de traitement de cas avec gastrique de masse dépassant plus de 7 cm ont été classés comme encombrants maladie. a été classé à charge sur scène. Les patients atteints de stade I, mais pas la maladie encombrants ont été traités avec trois cycles de R-CHOP; huit doses de rituximab (375 mg /m 2 fois par semaine) et trois cycles de CHOP (cyclophosphamide 750 mg /m 2, jour 1; vincristine 1,4 mg /m 2, jour 1; doxorubicine 50 mg /m 2, jour 1, et Prednisolone 60 mg /m 2, jours 1-5; tri-hebdomadaire), suivie par la radiothérapie impliqués sur le terrain. Les patients de stade II-IV ont été traités avec six cycles de R-CHOP (huit cycles de rituximab hebdomadaire et six cycles de CHOP) sans radiothérapie. Les patients atteints de la maladie volumineuse soit stade ont été traités avec six cycles de R-CHOP suivie par la radiothérapie. doses CHOP ont diminué à 80 pour cent chez les patients âgés de plus de 75 ans, et chez les patients expérimentés avec grade 4-hématologique toxicité et /ou de grade 3 ou plus grade de toxicité non-hématologique. supports G-CSF ont été administrés à des patients âgés de plus de 70 et les patients qui avaient FN dans les cycles précédents. En gros, tous les patients ont reçu une endoscopie après le premier cycle de chimiothérapie et après avoir terminé le traitement. TEP ont été effectuées après 3 cycles de chimiothérapie au stade limité. La réponse au traitement total a été évalué à l'aide de tomodensitométrie quatre semaines après et à l'aide TEP /TDM et endoscopie six semaines après les derniers traitements.
Radiothérapie
tridimensionnelle planification de rayonnement conformationnelle (Eclipse, Varian Medical Systems, Palo Alto , CA.) basée sur CT avec /sans synchronisation respiratoire a été requise pour tous les patients pour lesquels la radiothérapie a été indiqué. Le volume cible clinique de radiothérapie englobait l'ensemble de l'estomac et a impliqué les régions des ganglions lymphatiques périgastriques ou abdominale si les lésions ganglionnaires étaient présents. Nous avons également ajouté une marge appropriée pour le volume cible clinique prenant en compte les mouvements gastriques respiratoires. La dose prescrite de la radiothérapie était de 30,6 Gy en 17 fractionnements plus de 3,5 semaines pour les cas de CR et 39,6 Gy en 23 fractionnements plus de 4,5 semaines ou 40 Gy en cas de PR (Figure 1). La radiothérapie a été livré avec un MV linéaire faisceau de photons acceralator 10 ou 15 (CL2100, Varian Medical Systems, Palo Alto, en Californie). Figure 1 Le schéma de traitement des LMNH gastriques dans notre étude.
éthique de la conception de traitement
Notre conception de traitement a été basé sur les directives du NCCN pour un grand lymphome diffus [12]. Les doses de rayonnement ont été sélectionnés selon les directives du NCCN dans lequel dose recommandée était de 30 Gy en cas de CR et 40 Gy en cas de PR. Les décisions sur le traitement initial pour tous les patients présentant une hémorragie gastrique ou présentant un risque de perforation ont été examinées par un cancer lymphome conseil comparant hématologues, des chirurgiens, des radiologues et des radio-oncologues.
Suivi et analyse statistique
Tous les patients ont été suivis par oncologues médicaux et par rayonnement oncologues tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois pour les trois prochaines années, avec des balayages répétés CT et /ou endoscopie de. les analyses statistiques de la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS ) ont été calculées en utilisant les estimateurs de Kaplan-Meier. Catégories ont été comparés au moyen d'un test du log-rank. Comme les facteurs de risque, nous avons inclus ajusté selon l'âge (aa) IPI, stade de la maladie, GC vs sous-type non-GC, le taux d'hémoglobine (Hb < 12,0 g /dl), le stade, le saignement, le niveau de CRP, soit-ta 2 microglobuline, et IL-2 en tant que facteurs de risque. Prenant stade-risque IPI score de compte, nous avons estimé Lugano-stade IV à risque élevé et I, II comme à faible risque. Utilisation de risques proportionnels de Cox analyse de régression, analyse univariée et multivariée ont été effectuées sur ces facteurs de risque.
Les caractéristiques des patients de résultats et des facteurs pronostiques
Les caractéristiques des patients sont présentés dans le tableau 1. Au total, 40 patients ont été analysés dans cette étude. L'âge médian était de 65,5 ans (vieux 30-79 ans), et 21 patients (52,5%) étaient des hommes. Pour aa IPI faible était de 23, à faible intermédiaire était 8, haute intermédiaire est de 3, et haute était de 6 cas. Les patients de stade IV impliqués lésions étendues comme les poumons, le foie, et hoche la tête lymphatiques mediastitial. types GC et GC étaient non 23 (75%) et 10 (25%), respectivement. Pour le taux d'hémoglobine (Hb), inférieur à 12 g /dl était de 11, et des saignements ou des cas d'ulcère profond au moment du diagnostic était de quatorze ans. Trente-cinq des 40 patients ont terminé les treatment.Table 1 Caractéristiques des patients prévus
caractéristiques des patients
No. des patients
âge médian
65,5 (30-79 ans)
M /F
21/19
aa-IPI
L
23 (57,5%)
LI
8 (20%)
HI
3 (7,5%)
H
6 (15%)
stade
I (Ix)
15 (2) (37,5%)
II II1
8 (20,0%)
II2
3 (7,5%)
IIE
2 (5,0%)
IV
12 (30%) *
GC /non-GC
GC
23 (57,5%)
non-GC 10 (25,0%)
non classés
7
Hb
< 12
12 (30%)
> 12
28 (70%)
traitement
3 cycles de R-CHOP + RT (30 Gy)
11 (27,5%)
6 cycles de R-CHOP
21 (52,5%)
6 cycles de R-CHOP + RT (30 Gy)
3 (7,5%)
baisse sur
5 (12,5%)
* site concerné; foie (4) du poumon, une effusion pleurale (5) NLs mediastitial Abbrebiations de (3). GC
; germinal type de centre, RT
; radiothérapie.
de faisabilité du traitement
Quinze patients étaient de stade I (27,5%), dont deux avec la maladie volumineuse, et 11 patients ont reçu trois cycles de R-CHOP (rituximab était de 8 cycles, hebdomadaire), suivie d'une radiothérapie. Les deux avec la maladie volumineuse reçu 6 cycles de R-CHOP et le rayonnement. Deux patients ont reçu seulement 3 cycles de RCHOP seuls à cause de leurs complications et les troubles concomitants.
Vingt-et-un patients (72,5%) étaient de stade II et IV (stade II était de 13, IV était de 12) et chacun d'entre eux ont été traités avec 6 cycles de RCHOP (rituximab était 8 cycles par semaine). Un cas de stade II de la maladie volumineuse a reçu 6 cycles de R-CHOP avec la radiothérapie de consolidation pour.
Parmi les patients recevant une radiothérapie, neuf patients avec CR après la chimiothérapie a reçu 30,6 Gy, et cinq patients atteints de PR a reçu 39,6 Gy ou 40 Gy .
Dans les quatorze patients avec la présentation initiale des saignements de lésions ulcéreuses de lymphome, il n'y avait pas de saignements gastriques répétées ou une perforation après la chimiothérapie.
réponse au traitement initial et la survie
La durée moyenne de la durée d'observation était de 42,5 mois . Le taux de rémission complète (CR) a été globalement 87,5% (35/40), et un seul patient a fait des progrès de la maladie (PD) pendant le traitement R-CHOP. Un patient en rechute après avoir obtenu CR. Les sites de rechute étaient para-aortique et les ganglions lymphatiques du péritoine. Il n'y avait aucune invasion gastrique. Trois ans OS et PFS taux de la population de l'étude étaient de 95,2% et 91,8%, respectivement (figure 2). Selon les facteurs pronostiques, trois ans OS a été de 100% et 83,3% dans les stades I-II et IV, respectivement. Et celui de PFS était de 100%, 92,3%, et 79,5% dans les stades I, II et IV, respectivement (figure 3). Dans le cas contraire, trois ans OS dépendant de aa-IPI était de 100% et 68,6% en 3/1 et 4, respectivement. Celle de PFS était de 87,5% et 53,3% en aa-IPI 1-3 et 4, respectivement (figure 4). Selon le schéma de traitement, trois ans d'exploitation et PFS a été de 100% et 100% dans les trois cycles de R-CHOP avec un rayonnement, 91,3% et 87,0% en six cycles de R-CHOP, 100% et 100% dans les six cycles R -CHOP avec un rayonnement, respectivement. Figure 2 Kaplan-Meier courbe de survie globale (A) et la survie sans progression (B) pour tous les patients.
Figure 3 La survie globale (A) et la survie sans progression (B) dans petite de stade I, II et IV.
Figure 4 La survie globale (A) et la survie sans progression (B) dans petite avec aa-IPI 1-3 et 4.
analyse statistique univariée de l'IL-2, est-ta 2 microglobuline, CRP, GC ou non-GC sous-type n'a pas montré de différences significatives dans la survie. Cependant, il y avait des différences marginalement significatives entre la phase I-II et IV (OS; p = 0,0328
, PFS; p = 0,0273
) (Figure 3) et entre aa-IPI 1-3 et 4 (OS; p = 0,004
, PFS; p = 0,0238
) (Figure 4), ces différences de survie ne sont pas significatives dans l'analyse multivariée (données non présentées)
traitement toxicité
événements indésirables supérieur à grade3 sont. montré dans le tableau 2. Les principaux événements indésirables ont été neutropénie de grade 4 40,0% et la neutropénie fébrile de 17,5%. Ceux qui ont abandonné de ces régimes ont fait à cause de la psychose, la colite, la myélosuppression, la pneumonie intestitial, et des dommages au foie, un cas pour chacun d'eux. Les deux cas avec la psychose et la colite étaient âgés de 79 ans, les deux étaient les stades IV, et ils avaient le statut de performance sévère au diagnostic. Il n'y avait pas l'invasion du système nerveux central ou de l'invasion intestinale. Le cas de la toxicité hépatique grade3 a été induite dans le premier cycle de R-CHOP et n'a pas eu l'invasion du foie. Le cas de myélosuppression sévère avait aucune invasion de la moelle osseuse, mais était au stade IV. Un patient avec IIE stade avait une pneumonie interstitielle à Pneumocystis Jiroveci après 5 cycles de R-CHOP. Aucune toxicité liés aux rayonnements aigus et différés, telles que l'ulcère gastrique chronique, dysfonctionnement hépatique et d'insuffisance rénale, classé 3 ou plus, ont été documentés durant le résultat 2 Traitement observation period.Table et les événements indésirables
traitement résultat

Non. des patients (nombre total de patients = 40)
35
CR de traitement complet
35 (87,5%)
PD 1
rechute
1
mort
2 événements indésirables

la toxicité hématologique (de grade4)
neutropénie
12 (40%)
toxicité non-hématologique (grade3 et 4)
neutropénie fébrile
7 (17,5%)
toxicité hépatique (GOT /GPT élévation) 1
colite 1
Psycosis 1
SIADH 1
interstitielle pneumonie 2
Abbrebiations; CR
; rémission complète, PD
; Rapport de progression de la maladie.
R-CHOP a été reconnu comme un traitement standard de LMNH. Dans le rapport de Wohrer, R-CHOP pour le stade précoce de DLBCL gastrique a donné lieu à 87% CR, avec 12 des 15 patients vivants à 15 mois après la chimiothérapie [13]. Bien que notre étude était petite taille de l'échantillon, I patients tout en scène obtenus CR, avec les deux OS et PFS à 100%, ainsi que les stades II-IV obtenus à long survie. Nous devrions examiner les cas de saignement et /ou hémorragie potentielle de lésions ulcéreuses profondes, en prêtant toujours attention à la possibilité d'hémorragie ou de perforation de l'estomac après une chimiothérapie répétée. Bien que ces cas ont été inclus dans cette étude, nous avons été en mesure de terminer R-CHOP en toute sécurité.
La dose de radiothérapie devrait être discutée. Dans l'étude de SWOG0014, la dose de rayonnement sur le terrain impliqué était 40-46 Gy [6]. Un essai de phase II multicentrique japonaise a rapporté en utilisant 40,5 Gy de rayonnement [14]. Dans une autre étude de phase II, quatre cycles de CHOP avec IFRT de 40 Gy a été ajusté à stade précoce du primaire DLBCL gastrique [15]. L'étude IELSG4 la chimiothérapie par rapport seulement sans traitement par le rituximab versus la chimiothérapie avec la radiothérapie impliqués sur le terrain. Dans cette étude, les cas étaient limités à I scène à stageIIE, et ils ont évalué après quatre cycles de schémas CHOP-like. Ensuite, si les cas obtenus CR, ils ont été randomisés pour un deux cycles supplémentaires de chimiothérapie et 30 Gy domaine concerné RT. Il n'y avait pas de différence significative entre les deux OS bras, bien que la DSV était significativement meilleure que les groupes de radiothérapie et de quatre cas (18%) ont rechuté dans le groupe de la chimiothérapie seule [16]. Dans notre étude, nous avons prévu la dose de rayonnement que 30,6 Gy en cas CR et 39,6 à 40 Gy en cas de relations publiques basé sur les directives du NCCN pour DLBCL [12] et il n'y avait pas de rechutes. Ce consensus a été basé sur l'opinion d'experts que le volume et la dose de radiothérapie devraient être aussi minimimal que possible parce que le DLBCL gastrique est entouré d'organes à risque tels que le foie, les reins et le cœur. toxicités aiguës radio-induits tels que nausées et perte d'appétit et des toxicités retardés tels que l'ulcère gastrique et une insuffisance rénale ou hépatique pourraient être réduites de plus faible dose de rayonnement. Le risque de malignité secondaire doit être évaluée après 10 années qui ont suivi ce traitement. Il est un point de traitement pour DLBCL gastrique très important, mais il est difficile de mener une étude randomisée spécifiquement axée sur les doses de radiothérapie, principalement en raison de la comptabilité d'exercice patient.
En outre, nous avons administré huit doses de rituximab dans le traitement , par rapport à quatre doses dans l'étude SWOG0014 [6]. Pour compléter la perfusion de huit cycles de rituximab pendant la chimiothérapie, nous avons décidé sur l'administration hebdomadaire de rituximab. Les huit doses de rituximab pourraient avoir contribué à nos bons résultats.
Dans ce notre rapport actuel, la plupart des patients qui abandonnent la chimiothérapie étaient au stade IV et score élevé de aa-IPI, et leur cas ont été compliquées par l'état général grave au moment du diagnostic. Tous les patients qui ont terminé R-CHOP avec ou sans radiothérapie ont été en mesure d'obtenir à long PFS et OS. Les contributions de l'auteur Nous recommandons donc R-CHOP thérapie comme prometteuse pour le traitement du lymphome gastrique, soigneusement sélectionner la dose de radiothérapie dépend de la chimio-sensibilité.
MY, TY, YY, SY, NN, KU, YK, KN , KS, FR et HK recueilli et examiné des données à compiler dans le papier. TN et TK examinés et conseillés des données pathologiques. OM a examiné et a conseillé les données radiologiques. Tous les auteurs ont examiné et approuvé la version finale de ce rapport.
Déclarations
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Les auteurs déclarent qu'ils avoir aucun conflit d'intérêts.

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