R-CHOP con radioterapia de dosis atenuada podría inducir buen pronóstico en gástrico difuso de células B grandes lymphoma

R-CHOP con radioterapia de dosis atenuada podría inducir buen pronóstico en el linfoma gástrico de células B grandes Resumen Antecedentes
br> la estrategia de tratamiento para el linfoma difuso de células grandes gástrica (DLBCL) no se ha estandarizado como en los ciclos de quimioterapia, dosis de radiación, o la necesidad de la cirugía. Aunque los resultados de los tratamientos CHOP o R-CHOP han demostrado el buen pronóstico, los tratamientos han sido motivo de controversia en muchos casos.
Métodos
Se analizaron retrospectivamente 40 pacientes con DLBCL gástricos que reciben quimioterapia con o sin radiación en nuestro instituto. Los que están en estadios II-IV fueron tratados con seis ciclos de R-CHOP sin radiación; para aquellos en la etapa I, se administró tres ciclos de CHOP-R con radiación.
Resultados
Los tres años la supervivencia global (SG) y las tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) fueron 95,2 y 91,8%, respectivamente. Los que están en la etapa I obtiene el 100% de OS. La dosis de radiación prescrita fue de 30,6 Gy para CR casos y el 39,6 a la 40 Gy para PR después de la quimioterapia. Aunque las tasas de supervivencia tienden a correlacionarse con grupos de almacenamiento intermedio o clasificaciones IPI ajustadas por edad, el análisis estadístico multivariado no mostró diferencias claras. Todos los 14 pacientes con hemorragia inicial fueron manejados exitosamente sin cirugía durante el tratamiento.
Conclusión
terapia de R-CHOP era muy eficaz para LBDCG gástrico. Puede ser necesario utilizar más de 30,6 Gy de radioterapia en los casos muy quimio-sensibles. Menos deben hacerse tratamientos tóxicos a disposición de los pacientes con DLBCL gástricos.
Palabras clave
gástrico LBDCG la radiación R-CHOP Antecedentes
gástrico primario linfoma de células B grandes (DLBCL) difusa es una enfermedad relativamente común en el linfoma gástrico, así como linfoma gástrico marginal de células B de zona (MALT). En muchos informes anteriores, el pronóstico para el linfoma gástrico se considera buena; Sin embargo, estos informes involucrados MALT, linfoma indolente, y los casos de DLBCL [1, 2]. Los tratamientos fueron variadas y incluyen la resección quirúrgica, radioterapia, antibióticos contra pyroli helicobacter, y la quimioterapia [3]. Los informes que se centran sólo en DLBCL gástrico primario son muy pocos, y la estrategia de tratamiento no se ha estabilizado e individualizados a través de las instituciones. Recientemente, se ha sabido que rituximab CHOP combinado (R-CHOP) ha demostrado ser muy eficaz para DLBCL, mejorando notablemente la supervivencia global y supervivencia libre de progresión [4]. Para localizada DLBCL, radiación después de ciclos limitados de R-CHOP llevó a buen pronóstico [5-7]. En el Grupo de Oncología Estudio del Suroeste (SWOG) 0014 estudio, RCHOP con radioterapia para las primeras etapas de DLBCL gástrica demostró un buen pronóstico [8]. Ferrucci resume en su revisión con el uso de tres a cuatro ciclos de CHOP-R seguida de radioterapia dirigida al área afectada en las primeras etapas de DLBCL y el uso de seis a ocho ciclos de R-CHOP solo en estadio avanzado pacientes [9]. En nuestra
estudio, se analizaron retrospectivamente los pacientes con DLBCL gástrico primario sin resección y examinamos la posibilidad de utilizar un tratamiento menos tóxico.
pacientes y métodos
la elegibilidad del paciente y el diagnóstico
analizamos retrospectivamente 40 pacientes diagnosticados con DLBCL gástrico en nuestro instituto entre noviembre de 2003 y octubre de 2008. las muestras de tejido se obtuvieron de las biopsias de tumores gástricos mediante endoscopia digestiva alta y se diagnostica mediante tinción inmunohistoquímica y citometría de flujo por patólogos expertos hematológicas. etapas de la enfermedad se basa en la clasificación de Lugano [10], el uso de la tomografía computarizada (TC), un examen de ultrasonido (US), tomografía por emisión de positrones con o sin CT (PET /CT), y la aspiración de médula ósea y biopsia. En los casos con otras invasiones en los sitios ganglionares nodales o adicionales, si los casos tenían lesiones predominantes en el estómago, que diagnostica el linfoma gástrico primario [11]. Estrategia de tratamiento y evaluación
El tratamiento de los casos con masa gástrica que excedan más de 7 cm fueron clasificados como enfermedad voluminosa.
se clasificó depende del estadio. Los pacientes con estadio I de la enfermedad, pero no voluminosos fueron tratados con tres ciclos de CHOP-R; ocho dosis de rituximab (375 mg /m 2 por semana) y tres ciclos de CHOP (ciclofosfamida 750 mg /m 2, el día 1; vincristina de 1,4 mg /m 2, el día 1; doxorrubicina 50 mg /m 2, el día 1, y prednisolona 60 mg /m 2, 1-5 días; tri-semanal) seguida de radioterapia dirigida al área afectada. Los pacientes con estadio II-IV fueron tratados con seis ciclos de R-CHOP (ocho ciclos de rituximab semanalmente y seis ciclos de CHOP) sin radioterapia. Los pacientes con enfermedad masiva en cualquiera de las etapas fueron tratados con seis ciclos de CHOP-R seguida de radioterapia. CHOP dosis se redujo a 80 por ciento en los pacientes mayores de 75 años de edad, y en los pacientes experimentaron con grado 4-hematológicos toxicidad y /o de grado 3 o más grado de toxicidad no hematológica. soportes de G-CSF se administraron a los pacientes mayores de 70 y para los pacientes que tenían FN en ciclos anteriores. Básicamente, todos los pacientes recibieron una endoscopia después del primer ciclo de la quimioterapia y después de completar el tratamiento. La PET se realizaron después de 3 ciclos de quimioterapia en la etapa limitada. La respuesta al tratamiento se evaluó total de utilizar las TC y cuatro semanas después con una PET /CT y la endoscopia seis semanas después de los últimos tratamientos.
Radioterapia
tridimensional de planificación de radioterapia conformada (Eclipse, Varian Medical Systems, Palo Alto , CA.), basado en la TC con /sin se requiere control del movimiento respiratorio para todos los pacientes en los que se indicó radioterapia. El volumen blanco clínico de radioterapia abarcaba todo el estómago e involucró a las regiones de ganglios linfáticos abdominales perigástricos o si las lesiones ganglionares estaban presentes. También hemos añadido un margen adecuado para el volumen blanco clínico teniendo en cuenta los movimientos respiratorios gástricos. La dosis prescrita de radioterapia fue de 30,6 Gy en 17 fraccionamientos más de 3,5 semanas para los casos de CR y 39,6 Gy en 23 fraccionamientos más de 4,5 semanas o 40 Gy en caso de PR (Figura 1). La radioterapia se entrega con una MV acceralator 10 o 15 de haz de fotones lineal (CL2100, Varian Medical Systems, Palo Alto, CA). Figura 1 El esquema de tratamiento de DLBCL gástrico en nuestro estudio.
Ética del diseño del tratamiento
Nuestro diseño del tratamiento se basa en las directrices de la NCCN para grandes linfoma difuso [12]. Las dosis de radiación fueron seleccionados de acuerdo con las directrices de la NCCN en el que recomienda dosis fueron de 30 Gy en casos CR y 40 Gy en los casos de relaciones públicas. Las decisiones sobre el tratamiento inicial para todos los pacientes con hemorragia gástrica o que tiene riesgo de perforación fueron discutidos por un tablero de cáncer de linfoma comparación de los hematólogos, cirujanos, radiólogos y oncólogos de radiación.
Seguimiento y análisis estadístico
Todos los pacientes fueron seguidos por oncólogos médicos y oncólogos de radiación por cada tres meses durante dos años, a continuación, cada seis meses durante los próximos tres años, con repetidas exploraciones de TC y /o endoscopia análisis.
estadístico de la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (OS ) se calcularon utilizando estimadores de Kaplan-Meier. Las categorías se compararon mediante una prueba de log-rank. Como factores de riesgo, se incluyeron ajustadas por edad (aa) IPI, estadio de la enfermedad, GC vs subtipo no-GC, el nivel de hemoglobina (Hb < 12,0 g /dl), el escenario, el sangrado, el nivel de PCR, ser-ta 2 microglobulina, y IL-2 como factores de riesgo. Tomando el escenario de riesgo en el IPI calificar en consideración, se estimó Lugano-estadio IV como de alto riesgo y la I, II como de bajo riesgo. Utilizando el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox, se realizó un análisis univariante y multivariante de estos factores de riesgo.
Resultados
Características de los pacientes y los factores pronósticos
Características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. En total, 40 pacientes fueron analizados en este estudiar. La mediana de edad fue de 65,5 años (30-79 años), y 21 pacientes (52,5%) eran de sexo masculino. Por aa IPI, la baja fue de 23, intermedio bajo fue de 8, intermedio alto de 3 y con alta fue de 6 casos. Los pacientes con estadio IV involucrados lesiones extensas como el de pulmón, el hígado y los ganglios asiente mediastitial. GC y no GC tipos eran 23 (75%) y 10 (25%), respectivamente. Para el nivel de hemoglobina (Hb), inferior a 12 g /dl fue de 11, y la hemorragia o úlcera profunda casos al momento del diagnóstico fueron catorce. Treinta y cinco de 40 pacientes completaron las previstas treatment.Table 1 Características de los pacientes Características de los pacientes

No. de los pacientes
La mediana de edad de 65,5
(30-79 años)
M /F 21/19

aa-IPI
L
23 (57,5%)
LI página 8 (20%)
HI página 3 (7,5%)
H página 6 (15%)
escenifican
I (Ix)
15 (2) (37,5%)
II II 1 página 8 (20,0%)
II2 Estrellas: 3 (7,5%)
IIE página 2 (5,0%)
IV
12 (30%) *
GC /GC no
GC
23 (57,5%)
no
GC 10 (25,0%) no clasificados
página 7
Hb Hotel < 12 página 12 (30%) Hotel > 12
28 (70%)
tratamiento
3 ciclos de R-CHOP + RT (30 Gy) página 11 (27,5%) página 6 ciclos de CHOP-R
21 (52,5%) página 6 ciclos de CHOP-R + RT (30 Gy) página 3 (7,5%) guía gota salir página 5 (12,5%)
* sitio de que se trate; hígado (4) pulmonares, derrame pleural (5) LN mediastitial (3)
Abbrebiations.; GC
; germinal tipo de centro, RT
; la radioterapia.
viabilidad Tratamiento
Quince pacientes en estadio I (27,5%), incluyendo dos con enfermedad voluminosa, y 11 pacientes recibieron tres ciclos de R-CHOP (rituximab fue de 8 ciclos, semanalmente), seguida de radiación. Los dos con enfermedad voluminosa recibió 6 ciclos de CHOP-R y la radiación. Dos pacientes recibieron sólo 3 ciclos de RCHOP solo a causa de sus complicaciones y trastornos concomitantes.
Veintiún pacientes (72,5%) estaban en estadio II y IV (fase II fue de 13, IV era 12) y todos ellos fueron tratados con 6 ciclos de RCHOP (rituximab fue de 8 ciclos, semanales). Uno de los casos de fase II con enfermedad voluminosa recibió 6 ciclos de CHOP-R con radioterapia de consolidación.
De los pacientes que recibieron radioterapia, nueve pacientes con CR después de la quimioterapia recibida 30,6 Gy, y cinco pacientes con PR recibió 39,6 Gy o 40 Gy .
En los catorce pacientes con presentación inicial de la hemorragia de las lesiones ulcerosas de linfoma, no había ninguno con hemorragia gástrica o perforación repetida después de la quimioterapia.
la respuesta al tratamiento inicial y la supervivencia
La duración media de la duración de observación fue de 42,5 meses . La tasa de remisión completa (RC) fue en general el 87,5% (35/40), y en un solo paciente hizo progreso de la enfermedad (PD) durante el tratamiento con R-CHOP. Uno de los pacientes en recaída después de obtener CR. Los sitios de recaída fueron los ganglios linfáticos peritoneales para-aórtica y. No hubo invasión gástrica. Tres años SG y SLP tasas de la población de estudio fueron 95,2% y 91,8%, respectivamente (Figura 2). De acuerdo con los factores pronósticos, de tres años de SG fue de 100% y 83,3% en los estadios I-II y IV, respectivamente. Y el de la SLP fue del 100%, 92,3% y 79,5% en estadios I, II, y IV, respectivamente (Figura 3). De lo contrario, OS de tres años depende de aa-IPI fue del 100% y 68,6% en 1-3 y 4, respectivamente. La de SLP fue de 87,5% y 53,3% en AA-IPI 1-3 y 4, respectivamente (Figura 4). De acuerdo con el régimen de tratamiento, de tres años de SG y la SLP fue de 100% y 100% en los tres ciclos de R-CHOP con radiación, 91,3% y 87,0% en seis ciclos de R-CHOP, 100% y 100% en seis ciclos de R Taje con radiación, respectivamente. Figura 2 Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global (A) y la supervivencia libre de progresión (B) para todos los pacientes.
Figura 3 La supervivencia global (A) y la supervivencia libre de progresión (B) en clasificado en estadio I, II y IV.
Figura 4 La supervivencia global (A) y la supervivencia libre de progresión (B) en el clasificado con AA-IPI 1-3 y 4.
análisis estadístico univariado de IL-2, be-ta 2 microglobulina, proteína C reactiva, GC o subtipo no-GC no mostró diferencias significativas en la supervivencia. Sin embargo, hubo diferencias marginalmente significativas entre la fase I-II y IV (OS; p = 0,0328
, SLP; p = 0,0273
) (Figura 3) y entre los aa-IPI 1-3 y 4 (OS; p = 0,004
, SLP; p = 0,0238
) (Figura 4), estas diferencias de supervivencia no fueron significativas en el análisis multivariante (datos no mostrados)
tratamiento de toxicidad
Los eventos adversos son mayores que grade3. se muestra en la Tabla 2. Los principales eventos adversos fueron neutropenia de grado 4 40,0% y 17,5% neutropenia febril. Aquellos que abandonaron a partir de estos regímenes lo hicieron a causa de la psicosis, la colitis, la mielosupresión, neumonía intersticial, y daño hepático, un caso para cada uno de estos. Ambos casos con la psicosis y la colitis eran 79 años de edad, ambos eran estadios IV, y tenían el estado funcional severa en el diagnóstico. No hubo invasión del SNC o invasión intestinal. Se indujo el caso de toxicidad hepática grado 3 en el primer ciclo de R-CHOP y no tenía ninguna invasión hepática. El caso de mielosupresión severa tenía ninguna invasión de la médula ósea, pero fue en la etapa IV. Uno de los pacientes con estadio IIE tenía neumonía intersticial por Pneumocystis carinii después de 5 ciclos de R-CHOP. No hay toxicidades relacionadas con la radiación aguda y retardada, tales como úlcera gástrica crónica, disfunción hepática e insuficiencia renal, graduada 3 o superior, se documentaron durante el número 2 Tratamiento de observación period.Table y los eventos adversos
resultado
n. de los pacientes (número total de pacientes = 40) guía empresas de tratamiento completo
35
CR
35 (87,5%)
PD
1 | recaída
1
muerte
2 eventos adversos

La toxicidad hematológica (Grade4)
neutropenia página 12 (40%)
toxicidad no hematológica (grado 3 y 4)
neutropenia febril página 7 (17,5%)
toxicidad hepática (GOT /GPT elevación)
1 | 1 | colitis
Psycosis
1 | 1 | SIADH
neumonía intersticial
2 Abbrebiations; CR
; remisión completa, PD
; enfermedad progresiva.
Discusión
R-CHOP ha sido reconocida como la terapia estándar de DLBCL. En el informe de Wohrer, R-CHOP para la etapa temprana de DLBCL gástrico resultó en 87% CR, con 12 de 15 pacientes vivos a los 15 meses después de la quimioterapia [13]. Aunque nuestro estudio fue pequeño tamaño de la muestra, los pacientes toda la etapa I obtuvieron CR, tanto con SG y SLP a 100%, y también en estadio II-IV pacientes obtuvieron una supervivencia a largo. Debemos tener en cuenta los casos con sangrado y /o sangrado potencial de lesiones ulcerosas profundas, siempre prestando atención a la posibilidad de hemorragia o perforación del estómago después de la quimioterapia repetida. Aunque estos casos fueron incluidos en este estudio, hemos sido capaces de completar R-CHOP con seguridad. México La dosis de radioterapia debe ser discutido. En el estudio SWOG0014, la dosis de radiación del campo afectado fue 40-46 Gy [6]. Un japonés ensayo de fase II multicéntrico reportó el uso de 40,5 Gy de radiación [14]. En otro estudio de fase II, cuatro ciclos de CHOP con IFRT de 40 Gy se ajustó a las primeras etapas de DLBCL gástrico primario [15]. La comparación de la quimioterapia estudio IELSG4 sólo que sin el tratamiento con rituximab frente a la quimioterapia con radioterapia dirigida al área afectada. En este estudio, los casos eran limitadas a la etapa I del stageIIE, y se evaluaron después de cuatro ciclos de regímenes de tipo CHOP. Entonces, si los casos obtuvieron CR, que fueron asignados aleatoriamente a una de dos ciclos adicionales de quimioterapia y 30 Gy RT campo afectado. No hubo diferencias significativas en la SG entre los dos brazos, aunque DFS fue significativamente mejor que los grupos de radioterapia, y cuatro casos (18%) recayeron en el grupo de quimioterapia sola [16]. En nuestro estudio, se planificó la dosis de radiación que 30,6 Gy en casos CR y 39,6 a 40 Gy en los casos de relaciones públicas basadas en las directrices de la NCCN para DLBCL [12] y no hubo recaídas. Este consenso se basa en la opinión de expertos que el volumen y dosis de radioterapia deben ser lo más minimimal posible debido a que el DLBCL gástrica está rodeada de órganos en situación de riesgo, tales como el hígado, los riñones y el corazón. toxicidades agudas inducidas por la radiación, como náuseas y pérdida de apetito y la toxicidad retardada, como la úlcera gástrica y la disfunción renal o hepática podrían reducirse en dosis más baja de radiación. El riesgo de malignidad secundaria debe ser evaluado después de 10 años después de este tratamiento. Es un punto muy importante del tratamiento para LBDCG gástrica, aunque es difícil llevar a cabo un estudio aleatorizado centrándose concretamente en las dosis de radioterapia, principalmente a causa de la acumulación de pacientes.
Además, administramos ocho dosis de rituximab en el tratamiento , en comparación con cuatro dosis en el estudio SWOG0014 [6]. Para completar la infusión de ocho ciclos de rituximab durante la quimioterapia, nos decidimos por la administración semanal de rituximab. Los ocho dosis de rituximab podrían haber contribuido a los buenos resultados obtenidos.
En este nuestro presente informe, la mayoría de los pacientes que abandonaron la quimioterapia fueron el estadio IV y alta puntuación de aa-IPI, y su caso se complicaron por el estado general grave al momento del diagnóstico. Todos los pacientes que completaron R-CHOP con o sin radioterapia fueron capaces de obtener a largo SLP y la SG. contribuciones por lo que recomendamos el tratamiento con R-CHOP como un tratamiento prometedor para el linfoma gástrico, seleccionando cuidadosamente la dosis de radioterapia depende de quimio-sensibilidad.
del Autor
MI, TY, YY, SY, NN, KU, YK, KN , KS, ES y HK recogieron y analizaron los datos para compilar en el papel. TN y TK revisados ​​y aconseja a los datos patológicos. OM revisado y aconsejó a los datos radiológicos. Todos los autores revisados ​​y aprobó la versión final de este informe.
Declaraciones
Autores 'original presentado archivos de imágenes
A continuación se presentan los enlaces a los archivos de los autores presentados original para imágenes. 'archivo original para la figura 1 40164_2012_27_MOESM2_ESM.pdf autores 40164_2012_27_MOESM1_ESM.pdf Autores archivo original de la figura 2 40164_2012_27_MOESM3_ESM.pdf autores archivo original de la figura 3 40164_2012_27_MOESM4_ESM.pdf autores archivo original de la figura 4 Conflicto de intereses
Los autores declaran que tienen intereses en competencia.

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