Alosetron (Lotronex) wurde im Februar 2000 von der FDA zur Vermarktung zugelassen, aber im November 2000 wegen schwerwiegender, lebensbedrohlicher gastrointestinaler Nebenwirkungen vom Markt genommen. Im Juni 2002 wurde es von der FDA erneut für die Vermarktung zugelassen, jedoch in eingeschränkter Weise als Teil eines von Pharmaunternehmen gesponserten Programms zum Management der mit der Behandlung verbundenen Risiken. Die Anwendung von Alosetron ist nur bei Frauen mit schwerem Reizdarmsyndrom (IBS) mit vorherrschendem Durchfall erlaubt, die auf eine herkömmliche Behandlung von IBS nicht angesprochen haben.
Dieser Artikel wurde zum Zeitpunkt der ersten FDA-Zulassung verfasst.
--Medizinische Redakteure, MedicineNet.com
Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine komplexe Magen-Darm-Erkrankung unbekannter Ursache, die etwa einen von fünf erwachsenen Amerikanern und dreimal so viele Frauen wie Männer betrifft. Zu den Symptomen von IBS gehören Bauchschmerzen, Blähungen, Schleim im Stuhl und Durchfall und/oder Verstopfung. Häufig ist mehr als ein Symptom vorhanden. Psychische Merkmale wie Depression, Angst oder Stress können IBS begleiten. Es gibt keine Tests für IBS. Tatsächlich basiert die Diagnose von IBS auf dem Vorhandensein kompatibler Symptome und normaler Tests für Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Röntgenaufnahmen und endoskopische Untersuchung des Darms). Es wird vermutet, dass die Ursache von IBS eine Dysfunktion von Darmnerven und/oder -muskeln ist.
Da die zugrunde liegende Ursache von IBS unbekannt und daher nicht behandelbar ist, lag der Schwerpunkt der Behandlung von IBS auf der Behandlung der Symptome. Eine Reihe von Medikamenten, darunter Antidepressiva, Antispasmotika (Muskelrelaxantien), Antidiarrhoika und Abführmittel, wurden ebenso verwendet wie Ernährungsumstellungen (z. B. ballaststoffreich, fettarm). Psychiatrische Tests und Behandlungen wurden ebenfalls eingesetzt.
Alosetron (Lotronex) ist das erste speziell für Reizdarmsyndrom zugelassene Medikament. An zwei 12-wöchigen Studien nahmen mehr als 1.200 Frauen mit Reizdarmsyndrom teil, bei denen Durchfall ein vorherrschendes Symptom war. Die Patienten wurden drei Monate lang entweder mit Alosetron oder Placebo behandelt. Jede Woche wurden die Patienten gefragt, ob das Medikament, das sie einnahmen, ihnen eine ausreichende Linderung von Bauchschmerzen und -beschwerden verschafft hatte. Eine angemessene monatliche Entlastung wurde definiert als mindestens zwei Wochen von vier aufeinanderfolgenden Wochen mit angemessener Entlastung. Einundvierzig Prozent der Patienten, die Alosetron erhielten, erlebten in jedem der drei Monate (12 Wochen) der Studien eine angemessene monatliche Linderung, während nur 30 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine ähnliche Linderung erfuhren. Patienten, die Alosetron einnahmen, hatten auch weniger Tage mit Stuhldranggefühl (Abnahme von 7 von 10 Tagen auf 4 von 10 Tagen), weniger tägliche Stuhlgänge (Abnahme von drei auf zwei pro Tag) und festere Stühle. Die häufigste Nebenwirkung von Alosetron, Verstopfung, wurde bei etwa einem Drittel der Patienten beobachtet und führte dazu, dass neun bis zehn von 100 Patienten die Einnahme des Arzneimittels entweder für kurze Zeit oder auf unbestimmte Zeit abbrachen.
Der genaue Mechanismus, durch den Alosetron die Symptome von IBS lindert, ist unbekannt. Es wird angenommen, dass die Beschwerden und der Durchfall von IBS auf eine abnormale Aktivität der Darmmuskulatur und/oder der Darmnerven zurückzuführen sind, die die Muskeln kontrollieren. Einer der chemischen Botenstoffe, der wichtig ist, um die Aktivität der Darmnerven zu koordinieren, ist Serotonin. (Chemische Botenstoffe sind Chemikalien, die von Nervenzellen produziert und freigesetzt werden, die sich an Rezeptoren auf nahe gelegenen Nervenzellen anlagern und Veränderungen in den nahe gelegenen Nervenzellen verursachen.) Alosetron gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die eine Art von Serotoninrezeptor namens 5-HT3-Rezeptor blockieren. Es wird angenommen, dass Serotonin und seine Rezeptoren im Darm steuern, wie Schmerz empfunden wird (Empfindung), die Kontraktion der Darmmuskulatur und die Freisetzung von Flüssigkeit in den Darm. Diese Wirkungen von Serotonin können zu Schmerzen und Durchfall führen. Die Ursache von IBS ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass Reize wie Nahrung, Medikamente, hormonelle Veränderungen oder Stress eine übermäßige Freisetzung von oder eine übermäßige Reaktion auf Serotonin auslösen können. Dies kann Schmerzen und Durchfall verursachen, die bei Patienten mit IBS mit vorherrschendem Durchfall auftreten. Alosetron reduziert durch Blockieren von 5-HT3-Rezeptoren die Wirkung von Serotonin.
Es steht außer Frage, dass Alosetron wirksam ist. Bisher sieht es sicher aus, und verwandte Medikamente, die seit Jahren erhältlich sind, haben sich als sicher erwiesen. Es gibt jedoch einige Vorbehalte.
Erstens waren die Studien relativ kurzfristig – 12 Wochen, aber IBS ist ein chronisches Problem, das viele Jahre anhält. Einige Medikamente verlieren mit der Zeit ihre Wirksamkeit, und es ist noch nicht klar, ob Alosetron seine Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum behält. Zweitens wurde die Wirksamkeit (angemessene Linderung) von den Studienleitern definiert; Man kann sich jedoch vernünftigerweise fragen, wie angemessen eine Linderung ist, die nur für zwei von vier Wochen (50 % der Zeit) vorhanden ist? Drittens, obwohl Alosetron wirksamer als Placebo war, war der Unterschied zwischen Alosetron und Placebo gering, etwa 10 %. (Vielleicht sollten Patienten mit IBS zuerst mit Placebo behandelt werden, und nur wenn es unwirksam ist, sollten sie mit Alosetron behandelt werden!) Schließlich erzielte weniger als die Hälfte der mit Alosetron behandelten Patienten eine ausreichende Linderung.
Es wird erwartet, dass Alosetron weit verbreitet sein wird, da IBS zu den zehn am häufigsten diagnostizierten medizinischen Problemen gehört und es nur wenige, wenn überhaupt, wirksame Behandlungen gibt. Dennoch tritt bei Frauen mit Reizdarmsyndrom nur bei einer Minderheit Durchfall ohne Verstopfung auf (wie es bei den Patienten der Studien der Fall war). Verstopfung ist die häufigste Form von Reizdarmsyndrom und Alosetron kann Verstopfung verschlimmern. Daher ist Alosetron nur für eine Minderheit von Frauen mit Reizdarmsyndrom geeignet. Alosetron wurde nicht an einer großen Anzahl von Männern untersucht und ist für Männer nicht zugelassen oder empfohlen, da kleinere Studien zeigten, dass es bei Männern keinen Nutzen hatte.
Trotz der Vorbehalte stellt Alosetron einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von IBS dar. Der Nachweis seiner Wirksamkeit dürfte weitere Forschungen mit anderen Medikamenten anregen, die die Freisetzung chemischer Botenstoffe verändern oder Rezeptoren im Darm blockieren. Aufgrund des mangelnden Verständnisses der Ursache von IBS werden jedoch nur langsam Fortschritte erzielt.
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