Effekterna av den totala tid strålbehandling och förseningar i inledningen av strålbehandling på lokal styrning och fjärrmetastaser i magcancer

Effekterna av den totala tid strålbehandling och förseningar i inledningen av strålbehandling på lokal styrning och fjärrmetastaser i magcancer Bild Sammanfattning
Mål
att studera effekterna av tidsfaktorer på lokala och fjärrmetastaser i magcancer.
Metoder sälja 67 patienter med magcancer som fick adjuvant behandling granskades för tiden till initiering av strålbehandling, sammanlagda tiden för RT och händelserna i första lokalt återfall eller fjärrmetastaser.
Resultat
risk sannolikhet av lokalt återfall ökar med 10% (HR = 1,1, p = 0,0009) i samband med varje ytterligare dag av strålbehandling och med 3,8% (HR = 1,038, p = 0,13) per ökad dag väntetid före inledningen av RT. Risken sannolikheten för fjärrmetastas associerades med en ökning på 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031) med varje ytterligare dag av RT tid och med 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) efter en ökning av en dag av väntan tid. Varje dag av förlängning av RT än 36 dagar var associerad med en ökad risk för lokalt återfall med 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Förlängning av väntetiden innan initiering av strålning behöll betydelse i multivariat analys.
Slutsats Review Det finns ett samband mellan den totala behandlingstiden och i viss mån, tiden mellan kirurgi och inledandet av strålning på lokal styrning och fjärrmetastaser.
Nyckelord
mage Radiation Time Återkommande bakgrund
effekten av långvarig totala behandlingstiden av strålterapi samt effekten av att fördröja initieringen av strålbehandling har diskuterats ingående i litteraturen [1- 7]. I allmänhet är det tänkt att accelererad återinsättning av tumörcellerna under dessa utdragna intervall är ansvarig för de sämre resultat av behandlingen [1]. Ökade lokala fel upptäcktes efter ett långdraget förlopp av strålbehandling i huvud och nacke maligniteter, lungcancer och blåscancer [4, 8, 9]. Vi försökte beskriva förhållandet mellan intervallet före inledandet av strålning och övergripande strålbehandling tid på lokal styrning och fjärrmetastaser.
Metoder
sextiosju patienter med primär magsäckscancer behandlades med adjuvant chemoradiation efter kurativ kirurgi 2003 -2008 enligt riktlinjerna i INT0116 [10] protokoll. Det fanns 31 kvinnor och 36 män. Medianåldern var 59,8 (intervall 18-79) år. Patientkarakteristika presenteras i Tabell 1. Median uppföljning var 60 månader. Fullständiga uppgifter fanns tillgängliga på 49 patienter. Totalt sextiosex patienter fullföljde föreskrivna adjuvant behandling mellan åren 2003 och 2008. En patient inte vill fortsätta strålbehandling efter två fraktioner och avböjde att ge en anledning till sitt beslut. Kemoterapi gavs i enlighet med regimen som anges i INT-0116 med otillräcklig avvikelse att ge anledning till oro för confounding av våra conclusions.Table 1 patient och tumöregenskaper (N = 67) katalog Karakteristiskt
Nej av patienterna
%
Sex
36 54
Man
31
46
Kvinna
Primära platser
80
Proximal
54
20
Distal
13
patologi differentiering
Väl
4 6
Måttlig
11
16
Poor
46 69
Okänd
6
9
Ålder, år
Median
59,8
Range
18-78
Stage 1
en
1,5
två 40
60
3
17
25
Okänd
9
13,5
lymfkörtlar status
N0-1 (0-6) katalog 39
58
N2 (7-15) katalog 12
18
N3 (> 15)
7
10
Okänd
9
14
Den genomsnittliga behandlingstiden var 37 dagar (intervall 8-80) SD 10,8 dagar). Den genomsnittliga tiden till initieringen av RT var 93,8 dagar (SD24.5). Den totala strålnings behandlingstiden och intervallet från operation till inledandet av strålning var och korrelerade med graden av lokalt återfall och avlägsna metastaser. Den sekundära Målet med studien var att karakterisera sambandet mellan tiden till uppträdandet av den första lokala eller avlägsna metastaser som en funktion av totala behandlingstiden och perioden mellan operationen och radioterapi.
Regressionsanalys av överlevnadsdata baserat på den Cox proportional hazards modell användes för att förklara effekten av tiden för inledandet av RT och övergripande RT tid på lokala och avlägsna återkommande risk priser. Patienterna grupperades i dagar RT eller dagar till inledandet av RT i enlighet med deras proportionell representation i studiepopulationen. Fördelningen av totala behandlingstiden var följande: mindre än 36 dagar (57,1%) och större än eller lika med 36 dagar (42,9%). När det gäller tiden till initiering av RT fördelningen var enligt följande: mindre än eller lika med 76 dagar (första 25%), 76-107 (50%) och däröver 107 dagar (övre 25% av befolkningen). Logistisk regressionsanalys användes för att avslöja oddskvoten av lokalt återfall och avlägsna metastaser som en funktion av tiden till påbörjad behandling och övergripande strålbehandling tid.
Vi ansökte också Cox regressionsanalys för att avslöja eventuell samverkan mellan de observerade resultaten av timing och återkommande med andra co faktorer:.. ålder, antal inblandade lymfkörtlar och stadium av sjukdomen
godkännande erhölls från Institutional Review board i Tel Aviv Medical Center för att utföra denna analys
Resultat
Dokumentation relativa intervall Hus till de fem patienter som drabbats lokalt återfall och 44 som inte gjorde det, var medianen totala strålbehandling behandlingstid 52,6 dagar, (intervall 32-80, SD 24,7) och 34,8 dagar (intervall 31-56 SD 5 dagar), respektive (HR 1,09, 95% CI p- 0,01). När det gäller samma jämförelseundergrupper, tiden från operation för att initiering av strålbehandling var 108,3 dagar (intervall 88-142, SD 29,4) jämfört med 88,4 dagar, (intervall 24-146, SD 23,3), respektive (HR 1,04, 95% CI p- 0,134) Impact
avlägsna fel Hus till de 19 patienter som upplevde fjärrmetastaser och 30 personer som inte, den totala strålbehandling tiden var 38,1 dagar (intervall 31-80,. SD 12,4) mot 35,6 dagar (intervall 32-79, SD 8,6) respektive (HR 1,07, p 0,003). När det gäller samma jämförelseundergrupper, tiden från operation till initieringen av strålbehandling var 93,8 dagar (SD 23,6) jämfört med 87 dagar (SD 24,1) respektive (HR 1,02, p 0,059).
Påverkan på lokalt återfall
Cox regressionsanalys visade att varje ytterligare dag som loppet av bestrålning förlängdes utöver den beräknade tidpunkten, var associerad med en ökad risk sannolikhet för lokalt återfall med 10% (HR = 1,1 (1,04-1,016), p = 0,0009). En ökning av en dag i längd mellan kirurgi och inledandet av strålning var associerad med en ökad (om än icke-signifikant) risk sannolikheten för lokalt återfall med 3,8% (HR = 1,038 (0,989 till 1,09), p = 0,13) (Tabell 2, Figur 1) .table 2 Lokalt recidiv (Cox regressionsanalys) katalog Parameter
P-värde
Hazard ratio
95% hazard ratio konfidensintervallet

varaktighet RT dagar
0,0009
1,101
1,040
1,165
Väntetid
0,1341
1,038
0,989
1.090
Figur 1 Kaplan Meier kurvor av tid att lokalt återfall (jämförelse mellan 3 grupper av tid till behandling).
risk sannolikheten för fjärrmetastas under den kommande perioden är förknippad med en ökning med 7,4% (HR = 1,074 (1,0124 till 1,125), p = 0,0031) för varje dag som leveransen av RT förlängs (Figur 2) och i samband med en ökning med 2,3% (HR = 1,023 (0,999 till 1,048), p = 0,0598) för varje dag som tiden mellan operation och initiering av RT förlängs (tabell 3, figur 2). Figur 2 Kaplan Meier kurvor tid till fjärrmetastaser (jämförelse av 3 grupper av tid till behandlings).
Tabell 3 fjärrmetastaser (Cox regressionsanalys) katalog Parameter
P-värde
Hazard ratio
95% hazard ratio konfidensintervallet
varaktighet RT dagar
0,0031
1,074
1,024
1,125
Väntetid
0,0598
1,023
0,999
1,048
Använda logistisk regressionsanalys, vi detekteras en statistiskt signifikant ökad oddskvot i lokalt återfall som en funktion av totala behandlingstiden. Specifikt varje dag förlängning av strålbehandling än 36 dagar i samband med en ökad risk för lokalt återfall med 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Oddskvoten av fjärrmetastaser som en funktion av väntetiden var 10% (p = 0,035).
Logistisk regressionsanalys fanns ingen statistiskt signifikant korrelation mellan väntetiden och graden av lokalt återfall (OR- 1037, p = 0,169) och den totala RT tid och hastighet av fjärrmetastaser (eller- 1,024, p = 0,42).
ålder, antal lymfkörtlar (grupperade till 3 kategorier beroende på knuta iscensättning av TNM) och steg själv inte påverkar HR av lokalt återfall (p = 0,54, 0,99, 0,83 respektive).
det framgår att åldern inte påverkar HR av fjärrmetastaser (HR 0,99, p = 0,83).
Univariate analys av påverkan av antalet av inblandade lymfkörtlar och scen på graden av fjärrmetastaser visade intressanta iakttagelser. N3 stadium (15 eller fler lymfkörtlar) jämfört med mindre knöl steget är kopplad till HR på 7,2 (p = 0,0011) i samband med väntetid initiering av strålterapi. Etapp 3 av sjukdomen jämfört med ett och två i association med totala behandlingstiden verkar öka risken för fjärrmetastaser (HR = 2,7, p = 0,056).
På multivariatanalys effekten av den totala behandlingstiden och väntetid initiering av strålbehandling fortsatt stark efter justering till antalet inblandade lymfkörtlar och stadium av sjukdomen (HR = 1,09, p = 00006 och HR = 1,034, p = 0,004 respektive) (tabell 4) .table 4 Univariat och multivariat analys av riskfaktorer för lokalt återfall och fjärrmetastaser
HR av riskfaktorer för LR och DM (univariat cox regressionsanalys)
Factor
HR för LR (95% CI)
HR för DM (95% CI) Review Tid till behandling (dagar) Review 1,038 (0,99, 1,09) katalog 1,023 (1.0,1.04) Review ålder vid diagnos
0,98 (0,91, 1,05) Review 0,996) 0.96,1.04) Review LN grupp (3 vs (1 + 2)) katalog 1 (0,0) Review 7,183 (2.2,23.4) Review Steg (3 vs 1 + 2) Review 1,081 (0.11,10.40) Review 2,703 (0.97,7.5) Review totala behandlingstiden (dagar) Review 1,101 (1.04,1.17) Review 1,074 (1.02,1.13)
multivariat analys av riskfaktorer för DM
Factor
HR (95% CI) katalog Factor
HR (95% CI) katalog totala behandlingstiden (dagar) Review 1,090 (1,04 , 1,14) Review Tid till behandling (dagar) Review 1,03 (1.00,1.07) Review LN grupp (3 vs (1 + 2)) Review 5,093 (1.12,23.25) Review LN-gruppen ( 3 vs (1 + 2)) katalog 5,17 (1.12,23.92) Review Steg (3 vs 1 + 2) Review 1,72 (0.43,6.94) Review Steg (3 vs 1 + 2)
1,14 (0.29,4.43) Review Diskussion
under de senaste åren har två standarder uppstått i adjuvant hantering av magcancer. Cunningham et al. rapporterade att en preoperativ regim av Epirubicin, cisplatin och 5-fluorouracil förbättrar resultatet i jämförelse med patienter som hanteras med enbart kirurgi [11]. Resultaten av INT 0116 studie visade att medianvärdet för total överlevnad för gastric patienter i kirurgi-enda grupp cancer var 27 månader, jämfört med 36 månader i kemoradioterapi gruppen [10]. Smalley et al. nyligen publicerade 10-års uppföljning för levande patienter som deltar i INT 0116 studien. Överlevnad och RFS fortsätter att visa dramatiska nytta för patienter som fick adjuvant radiokemoterapi. Hazard ratio är praktiskt taget oförändrad från den första rapporten [12]. I den ursprungliga rapporten av INT 0116 fanns ingenting om förlängd total behandlingstid som var hänförlig till toxicitet. Vi är medvetna om inga publicerade sekundära analyser av INT 0116 som beskriver effekterna av tidsfaktorer på resultatet. I själva verket, trots den senaste tidens trend att undersöka effekterna av sådana faktorer på resultatet av strålbehandling för en rad maligniteter, kunde vi inte identifiera primära papper (i en omfattande sökning av databaser från PubMed, EMBASE, MEDLINE och Cochrane databas) som bedömt denna parameter för adenocarcinom i magen.
i de flesta radiobiologiska modeller [1] det är självklart att protracting loppet av strålning ökar clonogen förnyelse i humana tumörer. Effekten av den totala behandlingstiden på lokal styrning och fjärrmetastaser hade väl studerade i flera maligna sjukdomar som kräver bestrålning som den primära modalitet [3, 4, 8].
Fenomenet förseningar i initiera strålbehandling har också har diskuterats. Wyatt RM et al. visade att förseningar i inledandet av strålbehandling minskning tumörkontroll för huvud och hals samt bröstcancer. I enlighet med kirurgi, tillväxttakten i den kvarvarande tumören är maximal på grund av en relativt hög andel av oxiska celler och en minskad cellförlustfaktor. I huvud- och halstumörer, kan det finnas en minskning av lokal tumörkontroll på upp till 1,5% per veckas fördröjning efter operation. Likaså för bröstcancer som behandlades efter operation, kan det finnas en minskning av tumörkontroll på mellan 0,3% och 1,4% per vecka försening [5]. Do et al. [13] beskrev en 2% minskning i total överlevnad per dag i samband med förseningar i inledandet av strålbehandling för glioblastoma multiforme. Fortin [14] noterade en minskad överlevnad av patienter med tidig huvud-och halscancer om RT inleddes 40 dagar efter diagnosen. Längre strålbehandling väntetider befanns vara associerad med minskade överlevnadsresultat för patienter som behandlas med slutgiltig strålbehandling för livmoderhalscancer [15].
Däremot finns det belägg för att längden på perioden före inledandet av bestrålning inte signifikant försämra resultaten av behandling. Till exempel, Barton et al. slutsatsen, efter att ha utfört en multivariat analys av faktorer som hänför sig till 581 patienter, som väntetiden för strålbehandling för tidig struphuvudet cancer inte är associerad med ökad lokalt återfall [7]. Likaså Brouha et al. hittade inte ett samband mellan väntetid och resultatet av tidig struphuvudscancer [8].
Blumenthal och kollegor presenterade mot intuitiva rön antyder en direkt korrelation mellan överlevnad och förlängning
av intervallet mellan operation och initiering av strålning . Denna anomali tillskrevs otillräckligt med tid för återhämtning efter kirurgiskt framkallad hjärntrauma [2].
Resultaten av vår studie visade ett samband mellan totala behandlingstiden och, i viss utsträckning, tiden mellan kirurgi och strålning på lokal styrning och avlägsna metastaser. Moderna radioterapitekniker (t ex IMRT, IGRT) är utformade för att optimera dosen avsättning inom målet och för att samtidigt skona intilliggande normala vävnader. Sådan teknik kan ha en positiv inverkan på inte bara kroniska men också akuta symtom. Om det verkligen strålbehandling tolereras med ett minimum av akut sjuklighet, då är det troligt att den totala behandlingstiden inte förlängs och därigenom förbättra lokal och avlägsen kontroll av sjukdomar. Det måste erkännas att en av begränsningarna på ett sådant retrospektiv analys kan vara det faktum att patienter som var "sjukare" lidit mer akut sjuklighet och att minskningar i lokal och avlägsen kontroll var faktiskt en funktion av deras inneboende sjukdom i motsats till en utväxt av tidsfördröjningar i strålnings leverans.
Vi observerade också ett samband mellan tiden från operationen till inledandet av strålterapi och graden av fjärrmetastaser (HR 1,02, p 0,059), är det extremt framträdande hos patienter med lokalt avancerad sjukdom. Denna upptäckt tycks erbjuda en impuls att förkorta postoperativa intervall innan man inleder adjuvant bestrålning. Frågor som rör effekterna av patientens återhämtning efter operation ligger utanför ramen för denna rapport.
Det finns naturligtvis flera begränsningar av denna retrospektiva studie av ett relativt litet antal patienter och därmed resultaten är mer undersökande än avgörande . Multivariat analys av effekterna av olika co-varianter på ändpunkterna lokal kontroll, frihet från fjärrmetastaser och även total överlevnad bland gastric cancerpatienter vill i den vetenskapliga litteraturen. Ändå läkare bör
vara medvetna om den potentiella inverkan av de tidsmässiga faktorer som diskuteras och därför uppmanas att fördubbla ansträngningarna för att maximera effektiviteten i att leverera behandling utan onödiga förseningar och avbrott. Deklarationer
Författarnas ursprungliga inlämnade filer för Images of nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif Författaroriginalfilen för figur 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
Alla författare har ingen konkurrerande intresse att lämna ut. Det finns inga finansiella upplysningar från någon författare.
Författar bidrag

• Familj historia av cancer och risken för esofagus och magcancer i Shanxi, Kina
• Postoperativ chemoradiation för opererande magcancer - är Macdonald Regimen tolerabla? en retrospektiv multiinstitutionellt study