De impact van de totale radiotherapie behandeling tijd en vertraging bij de start van de radiotherapie op de lokale controle en verre uitzaaiingen in de maag cancer

De impact van de totale radiotherapie behandeling tijd en vertraging bij de start van de radiotherapie op de lokale controle en verre uitzaaiingen bij maagkanker
Abstract
Doelstellingen
om de impact van tijd factoren op lokale en verre uitzaaiingen in maagkanker te bestuderen.
Methods
67 patiënten met maagkanker die adjuvante behandeling kregen werden beoordeeld voor de tijd aan de start van de radiotherapie, de totale duur van RT en de gebeurtenissen van de eerste lokaal recidief of verre metastase.
Resultaten
de kans kans op een lokaal recidief wordt verhoogd met 10% (HR = 1,1, p = 0,0009) in samenwerking met elke extra dag van de radiotherapie en met 3,8 % (HR = 1,038, p = 0,13) per dag toegenomen wachttijd vóór het begin van de RT. Het risico waarschijnlijkheid van metastasen op afstand geassocieerd met een toename van 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031) met elke extra dag met RT tijd en met 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) na de verlenging van een dag wachten tijd. Elke dag van verlenging van RT na 36 dagen werd geassocieerd met een verhoogd risico op lokale recidief met 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Verlenging wachttijd voor aanvang van de bestraling behouden betekenis multivariate analyse.
Conclusie
Er is een verband tussen de totale behandeltijd en, in zekere mate, de tijd tussen de operatie en de start van straling op lokale controle en metastasen op afstand.
Sleutelwoorden
Maag straling tijd Herhaling Achtergrond
het effect van langdurige totale behandelduur van radiotherapie, alsmede de gevolgen van het uitstellen van de start van de behandeling straling zijn uitgebreid in de literatuur besproken [1- 7]. In het algemeen wordt aangenomen dat versnelde repopulatie van de tumorcellen gedurende deze langdurige intervallen verantwoordelijk voor inferieure resultaten van de behandeling [1]. Verhoogde lokale fouten werden gedetecteerd na een langdurige radiotherapiekuur in hoofd en nek tumoren, longkanker en blaaskanker [4, 8, 9]. Wij hebben geprobeerd om de relatie tussen het interval beschrijven vóór het begin van de straling en de totale radiotherapie tijde op lokale controle en metastasen.
Methods
Zevenenzestig patiënten met primaire maagkanker behandeld met adjuvante chemoradiotherapie na curatieve chirurgie in 2003 -2008 volgens de richtlijnen protocol van INT0116 [10]. Er waren 31 vrouwen en 36 mannen. De mediane leeftijd was 59,8 (18-79) jaar. Patiëntkenmerken zijn weergegeven in tabel 1. De mediane follow-up was 60 maanden. Volledige gegevens beschikbaar waren op de 49 patiënten. Een totaal van zesenzestig patiënten maakten het voorgeschreven adjuvante behandeling tussen de jaren 2003 en 2008. Eén patiënt niet wilde radiotherapie voort te zetten na twee fracties en weigerde een reden voor zijn beslissing. Chemotherapie werd toegediend in overeenstemming met het regime bepaald in INT-0116 met onvoldoende afwijking zorgwekkend voor verstorende van onze conclusions.Table 1 Patiënt en tumor kenmerken (N = 67)
Kenmerk
No. van de patiënten
%
Sex
36
54
Man
31
46
Female
Primaire plaatsen
80
Proximal
54
20
distale
13
Pathologie differentiatie
Nou verhuur 4
6
Matige
11
16
Slechte
46
69
Onbekend
6
9
Leeftijd, jaren
Median
59,8
Range
18-78
Stage
1 1
1.5 2
40
60
3
17
25 | Onbekend
9
13.5
lymfeklieren status van
n0-1 (0-6)
39
58
N2 (15/07)
12
18
N3 (> 15)
7
10 | Onbekend
9
14
De gemiddelde behandelingsduur was 37 dagen (bereik 8-80) SD 10,8 dagen). De gemiddelde tijd tot initiatie van RT was 93,8 dagen (SD24.5). De totale bestraling tijd en het interval van een operatie om de opening van de straling werden elk gecorreleerd met de snelheid van een lokaal recidief en metastasen op afstand. Het secundaire doel van de studie was de relatie tussen de tijd karakteriseren verschijnen van de eerste plek of metastasen als functie van de totale behandelingstijd en de periode tussen de operatie en bestraling.
Regressieanalyse overleven gegevens op basis van de Cox proportionele hazards model werd gebruikt om het effect van de tijd om de inleiding van RT en de algehele RT tijd op de lokale en verre gevaar voor herhaling tarieven te verklaren. De patiënten werden gegroepeerd in dagen van RT of dagen tot de opening van RT in overeenstemming met hun evenredige vertegenwoordiging in de studiepopulatie. De verdeling van de totale behandelingstijd was als volgt: minder dan 36 dagen (57,1%) en groter dan of gelijk aan 36 dagen (42,9%). Wat de tijd inleiding van RT de verdeling was als volgt: minder dan of gelijk aan 76 dagen (eerste 25%), 76-107 (50%) en boven 107 dagen (boven 25% van de bevolking). Logistische regressieanalyse werd toegepast om de odds ratio lokaal recidief en metastasen als functie van de tijd aan de behandeling en de totale tijd radiotherapie openbaren.
Ook toegepast Cox regressie analyse om de mogelijke interactie tussen de waargenomen resultaten van timing onthullen en herhaling met andere co factoren:.. leeftijd, aantal betrokken lymfeklieren en stadium van de ziekte
goedkeuring werd verkregen van de institutionele review board van Tel Aviv Medical Center deze analyse uit te voeren
Resultaten
Documentatie van relatieve intervallen
voor de vijf patiënten die een lokaal recidief en 44 die dat niet deden ervaren, was de mediane totale radiotherapie bedroeg 52,6 dagen (bereik, 32-80; SD 24,7) en 34,8 dagen (range 31-56 SD 5 dagen), respectievelijk (HR 1,09, 95% CI p 0,01). Met betrekking tot dezelfde vergelijkende subgroepen, de tijd tussen de operatie instelling van de radiotherapie was 108,3 dagen (spreiding 88-142; SD 29,4) versus 88,4 dagen (bereik 24-146; SD 23,3) respectievelijk (HR 1,04, 95% CI p- 0,134)
Impact op verre mislukking
Voor de 19 patiënten met metastasen op afstand ervaren en de 30 personen die dat niet deden, de totale radiotherapie bedroeg 38,1 dagen (range 31-80;. SD 12.4) versus 35,6 dagen (range 32-79; SD 8,6), respectievelijk (HR 1,07, p 0,003). Met betrekking tot dezelfde vergelijkende subgroepen, de tijd tussen de operatie en de start van radiotherapie was 93,8 dagen (SD 23,6) versus 87 dagen (SD 24,1) respectievelijk (HR 1,02, p 0,059).
Gevolgen lokaal recidief
Cox regressie analyse bleek dat elke extra dag dat tijdens bestraling werd uitgebreid na de geplande tijd, was geassocieerd met een verhoogd risico kans op lokaal recidief met 10% (HR = 1,1 (1,04-1,016), p = 0,0009). Een verhoging van een dag in de periode tussen de operatie en de start van straling ging gepaard met een toegenomen (hoewel niet significant) risico kans op lokaal recidief met 3,8% (HR = 1,038 (0,989-1,09), p = 0,13) (Tabel 2, figuur 1) .table 2 lokaal recidief (Cox regressie-analyse)
Parameter
P-waarde
Hazard ratio
95% hazard ratio betrouwbaarheidsgrenzen

Duur van de RT dagen
0,0009
1.101
1.040
1.165
Wachttijd
0,1341
1.038
0,989
1.090
Figuur 1 Kaplan Meier curves van tijd tot lokaal recidief (vergelijking van 3 groepen van tijd om de behandeling).
risico waarschijnlijkheid van metastasen op afstand in de volgende periode wordt geassocieerd met een toename van 7,4% (HR = 1,074 (1,0124-1,125), p = 0,0031) voor elke dag dat de levering van RT wordt verlengd (figuur 2) en geassocieerd met een toename van 2,3% (HR = 1,023 (0,999-1,048), p = 0,0598) voor elke dag dat de duur tussen de operatie en de start van RT verlengd (tabel 3, figuur 2). Figuur 2 Kaplan Meier curves tijd om metastasen op afstand (vergelijking 3 groepen van tijd tot behandeling).
Tabel 3 Distant uitzaaiingen (Cox regressie-analyse)
Parameter
P-waarde
Hazard ratio
95% betrouwbaarheidsinterval hazard ratio grenzen
duur van de RT dagen
0,0031
1.074
1.024
1.125
Wachttijd
0,0598
1,023
0,999
1.048
Met behulp van logistische regressie-analyse, we ontdekte een statistisch significant verhoogd odds ratio in lokaal recidief als functie van de totale behandeling tijd. Specifiek, elke dag verlenging radiotherapie na 36 dagen werd geassocieerd met een verhoogd risico op lokale recidief met 10% (OR = 1,1, p = 0,015). De odds ratio van metastasen op afstand als functie van de wachttijd was 10% (p = 0,035).
In logistische regressie-analyse was er geen statistisch significante correlatie tussen de wachttijd en de snelheid van een lokaal recidief (OR- 1037, p = 0,169) en de algehele RT tijd en de snelheid van metastasen op afstand (OR- 1.024, p = 0,42).
leeftijd, aantal lymfeklieren (gegroepeerd om 3 categorieën volgens knobbel enscenering van TNM) en het podium zelf hebben geen invloed op de HR lokaal recidief (p = 0,54, 0,99, 0,83 respectievelijk).
het lijkt erop dat de HR leeftijd van metastasen (HR 0,99, p = 0,83) niet beïnvloedt.
univariate analyse van de invloed van het aantal van betrokken lymfeklieren en het podium op de snelheid van metastasen op afstand toonde de interessante observaties. N3 fase (15 of meer lymfklieren) vergeleken met minder knobbel fase gekoppeld HR van 7,2 (p = 0,0011) samen met wachttijd aan de start van radiotherapie. Fase 3 van de ziekte vergeleken met een en twee samen met TBD lijkt het risico van metastasen op afstand (HR = 2,7, p = 0,056).
Van multivariate analyse van het effect van de totale behandeltijd en wachttijd vergroten het starten van de radiotherapie blijft sterk na correctie voor het aantal betrokken lymfeknopen en het stadium van de ziekte (HR = 1,09, p = 00.006 en HR = 1,034, p = 0,004, respectievelijk) (Tabel 4) .table 4 Univariate en multivariate analyse van de risicofactoren voor een lokaal recidief en metastasen op afstand
HR van risicofactoren voor LR en DM (univariate Cox regressie-analyse)
Factor
HR voor LR (95% CI)
HR voor DM (95% CI)
Tijd om de behandeling (dagen)
1.038 (0,99, 1,09)
1.023 (1.0,1.04)
leeftijd bij diagnose
0,98 (0,91, 1.05)
0,996) 0.96,1.04)
LN-groep (3 vs (1 + 2))
1 (0,0)
7,183 (2.2,23.4)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,081 (0.11,10.40)
2.703 (0.97,7.5)
Totale behandeltijd (dagen)
1.101 (1.04,1.17)
1.074 (1.02,1.13)
Multivariate analyse van de risicofactoren voor DM
Factor
HR (95% CI)
Factor
HR (95% CI)
Totale behandeltijd (dagen)
1.090 (1,04 , 1.14)
Tijd om de behandeling (dagen)
1,03 (1.00,1.07)
LN-groep (3 vs (1 + 2))
5,093 (1.12,23.25)
LN-groep ( 3 vs (1 + 2))
5,17 (1.12,23.92)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,72 (0.43,6.94)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,14 (0.29,4.43)
Discussie
de laatste jaren zijn twee standaarden ontstaan ​​in het adjuvans beheer van maagkanker. Cunningham et al. gemeld dat een pre-operatieve behandeling met epirubicine, cisplatine en 5-fluoruracil verbetert resultaat in vergelijking met patiënten behandeld met chirurgie alleen [11]. De resultaten van de INT 0116 studie toonde aan dat de mediane overleving maagkanker patiënten in de chirurgie alleen groep 27 maanden, in vergelijking met 36 maanden in de groep chemoradiotherapy [10]. Smalley et al. publiceerde onlangs 10-jaar follow-up voor het leven patiënten die deelnamen aan de INT 0116 studie. Totale overleving en RFS blijven dramatische voordeel aan te tonen voor patiënten die adjuvante radiochemotherapie ontvangen. Hazard ratio blijft nagenoeg ongewijzigd ten opzichte van het eerste rapport [12]. In het oorspronkelijke rapport van INT 0116 was er geen sprake van een langdurige behandeling de totale tijd die worden toegeschreven aan de toxiciteit was. We zijn ons bewust van geen gepubliceerde secundaire analyses van INT 0116 dat de invloed van tijdelijke factoren op resultaat te beschrijven. In feite, ondanks de recente trend om de impact van deze factoren op de resultaten van de behandeling straling voor een reeks van kwaadaardige tumoren te bestuderen, waren we niet in staat om primaire papers te identificeren (in een uitgebreid zoeken van databases van PubMed, EMBASE, Medline en de Cochrane Database), die deze parameter voor adenocarcinoom van de maag getoetst.
in de meeste radiobiologische modellen [1] is het vanzelfsprekend dat traineerde de loop van de straling verhoogt clonogen regeneratie in menselijke tumoren. Het effect van de totale behandelingstijd voor lokale controle en metastasen waren goed bestudeerd in verschillende kwaadaardige ziekten die bestraling als primaire modaliteit is [3, 4, 8].
Het verschijnsel van vertragingen bij het initiëren bestraling ook uitvoerig besproken. Wyatt RM et al. toonde aan dat de vertragingen in de inleiding van radiotherapie afname tumor controle voor het hoofd en de nek, evenals borstkanker. Overeenkomstig operatie, de groei in de residuele tumor maximaal zijn vanwege een relatief veel oxische cellen en een verminderde celverlies factor. In hoofd en hals tumoren, kan er een vermindering van de lokale tumor controle van maximaal 1,5% per week vertraging na de ingreep zijn. Ook voor borstkanker behandeld na chirurgie, kan er een vermindering van tumorcontrole tussen 0,3% en 1,4% per week vertraging [5] zijn. Doe et al. [13] beschreef een daling van 2% in de totale overleving per dag in verband met vertragingen bij de start van de behandeling straling voor glioblastoma multiforme. Fortin [14] nota genomen van een daling van de overleving van patiënten met een vroeg stadium hoofd-halskanker als RT werd gestart 40 dagen na de diagnose. Langere werden radiotherapie wachttijden in verband gebracht met een verminderde overleving resultaten voor patiënten die werden behandeld met definitieve radiotherapie voor baarmoederhalskanker [15].
In tegenstelling is er bewijs dat de lengte van de periode voorafgaand aan het begin van de bestraling niet significant beïnvloeden de resultaten van de behandeling. Bijvoorbeeld, Barton et al. gesloten, na het uitvoeren van een multivariate analyse van de factoren die tot 581 patiënten, die wachttijd voor radiotherapie voor de vroege strottenhoofdkanker is niet geassocieerd met een verhoogd lokaal recidief [7]. Evenzo Brouha et al. heeft een correlatie tussen de wachttijd en de uitkomst van de vroege glottisch kanker [8]. niet vinden
Blumenthal en collega's gepresenteerd contra-intuïtief bevindingen duiden op een directe correlatie tussen overleving en verlenging
van het interval tussen de operatie en de start van de bestraling . Deze afwijking werd toegeschreven aan onvoldoende tijd voor herstel na chirurgisch geïnduceerde hersentrauma [2]. Ondernemingen De resultaten van deze studie toonden een verband tussen de totale behandeltijd en, in zekere mate, de tijd tussen de operatie en bestraling op lokale controle en metastasen op afstand. Moderne radiotherapie technieken (bijvoorbeeld IMRT, IGRT) worden ontworpen dat afzetting dosis binnen het doelgebied te optimaliseren en tegelijkertijd sparen aangrenzende normale weefsels. Dergelijke technologieën kan een gunstig effect op niet alleen chronische maar ook acute symptomen. Indien inderdaad radiotherapie verdragen met minimale acute ziekte, dan is het waarschijnlijk dat TBD daardoor niet wordt verlengd verbetering van de lokale en verre bestrijding van de ziekte. Erkend moet worden dat een van de beperkingen op zodanige retrospectieve analyse het feit kan zijn dat patiënten die waren "sicker" leed meer acute ziekte en de verlaagt lokale en verre control eigenlijk afhankelijk van hun inherente ziekte in plaats van een uitvloeisel van tijdelijke vertragingen in de levering straling.
We zagen ook een correlatie tussen het tijdstip van de operatie om de inleiding van radiotherapie en de snelheid van metastasen op afstand (HR 1,02, p 0,059), dat is zeer prominent in patiënten met lokaal gevorderde ziekte. Deze bevinding lijkt een impuls bieden aan de post-op interval voordat wordt begonnen adjuvant bestraling verkorten. Kwesties in verband met de impact van herstel van de patiënt na de operatie vallen buiten het bestek van dit rapport.
Er zijn natuurlijk meerdere beperkingen van deze retrospectieve studie van een relatief klein aantal patiënten en derhalve de bevindingen zijn meer verkennend dan sluitend . Multivariate analyse van de impact van verschillende co-varianten op de eindpunten van lokale controle, vrijheid van metastasen op afstand en zelfs de algehele overleving bij maagkankerpatiënten ontbreekt in de wetenschappelijke literatuur.
Toch artsen moeten zich bewust van de mogelijke invloed van de tijdelijke factoren besproken en daarom wordt geadviseerd om de inspanningen om de efficiëntie te maximaliseren in het leveren van behandeling zonder onnodige vertragingen en onderbrekingen te verdubbelen. origineel ingediende dossiers verklaringen
Authors 'voor afbeeldingen
hieronder staan ​​de links naar originele ingediende dossiers van de auteurs voor afbeeldingen. 'Originele bestand voor figuur 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif Authors' 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif Auteurs originele bestand voor figuur 2 Competing belangen
Alle auteurs hebben geen concurrerende belangen te onthullen. Er zijn geen financiële onthullingen van een auteur. Bijdrage
Authors '
Alle auteurs gelezen en goedgekeurd het definitieve manuscript. VS deel aan de opzet van het onderzoek, studie coördinatie, data-acquisitie, data-analyse, het opstellen van het manuscript. RG deelgenomen aan de opzet van het onderzoek, de verwerving van de gegevens, herziene het manuscript kritisch voor intellectuele inhoud. MM deelgenomen aan de verwerving van de data, data-analyse en een herziening van de manuscript kritisch voor intellectuele inhoud. MI nam deel aan de data-analyse, studie coördinatie en herzag het manuscript kritisch voor intellectuele inhoud. ESS deelnamen aan studie coördinatie, data-analyse en een herziening van de manuscript kritisch voor intellectuele inhoud. BWC deelgenomen aan de opzet van het onderzoek, verwerving en interpretatie van de gegevens, het opstellen van het manuscript en herzag het manuscript kritisch voor intellectuele inhoud.

• Familiegeschiedenis van kanker en het risico van slokdarmkanker en maagkanker in Shanxi, China
• Postoperatieve chemoradiatie voor weggesneden maagkanker - is het Macdonald regime Aanvaardbaar? een retrospectieve multi-institutionele studie