Vpliv skupni čas obdelave obsevanje in zamude pri začetku radioterapijo na lokalni nadzor in oddaljenih zasevkov pri raku želodca

Vpliv skupni čas obdelave obsevanje in zamude pri začetku radioterapijo na lokalni nadzor in oddaljenih zasevkov pri raku želodca
Abstract
Cilji
Za študij vpliva časovnih dejavnikov na lokalnih in oddaljenih zasevkov v raka na želodcu.
Metode
67 bolnikov z rakom na želodcu, ki so bili zdravljeni adjuvantno so bili pregledani za čas do začetka radioterapija, skupnega trajanja RT in dogodkov prve lokalne ponovitve ali daljni metastaz.
Rezultati
verjetnost tveganja o je lokalna ponovitev poveča za 10% (HR = 1,1, p = 0,0009), v povezavi z vsako dodatno dan radioterapije in za 3,8% (HR = 1,038, p = 0,13) na povečano dan čakalno dobo pred začetkom RT. Verjetnost tveganja daljni ponovitev je bilo povezano s povečanjem 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031), z vsakim dodatnim dnem RT času in za 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) po povečanju dan čakanja čas. Vsak dan podaljšanje RT po letu 36 dni, je bila povezana s povečanim tveganjem za lokalno ponovitev za 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Podaljšanje čas čakanja pred začetkom obsevanja ohranil pomen v multivariatno analizo.
Zaključek
obstaja povezava med skupnega časa zdravljenja in do neke mere, čas med operacijo in po začetku sevanja na lokalni nadzor in oddaljene metastaze.
Ključne besede
Želodec sevanji čas Ponavljanje Ozadje
učinek daljšem celotnega časa obdelave radioterapijo v kot tudi vpliv zavlačuje začetek zdravljenja sevanja so obširno razpravljali v literaturi [1- 7]. Na splošno se smatra, da je pospešeni naselitev tumorskih celic med temi daljših intervalih odgovoren za slabše rezultate pri zdravljenju [1]. Povečano domačo napake bili odkriti po daljšem času obsevanja v glavi in ​​vratu malignosti pljučnega raka in raka na mehurju [4, 8, 9]. smo želeli opisati odnos med intervalu pred začetkom sevanja in celotnega časa radioterapijo ob lokalnega vodenja in oddaljenih zasevkov.
Metode
so sedeminšestdeset bolniki s primarnim rakom želodca, obsevanih z adjuvantno chemoradiation po kurativno operaciji leta 2003 -2008 v skladu s smernicami protokola o INT0116 [10]. Je bilo 31 žensk in 36 moških. Srednja starost je bila 59.8 (razpon 18-79) let. značilnosti bolnikov so predstavljeni v tabeli 1. Mediana spremljanja je bilo 60 mesecev. Popolni podatki so na voljo na 49 bolnikih. Skupno šestdeset in šest bolnikov je zaključilo predpisano adjuvantno zdravljenje med leti 2003 in 2008. Eden od bolnikov ni želel nadaljevati zdravljenje z obsevanjem po dveh frakcij in zavrnil, da razlog za svojo odločitev. Kemoterapija je bil uporabljen v skladu s shemo, določeno v INT-0116 z nezadostnim odklonom zaskrbljujoče za zavajajočih naših conclusions.Table 1 bolnik in tumorskih značilnosti (N = 67)
karakterističen
No. bolnikov
%
seks
36
54
Moško
31
46
Moški z
primarni strani
80
Proksimalni
54
20
distalnem
13 diferenciacija
Pathology
No
4
6
Zmerna
11
16
Poor
46
69
neznana
6
9
Age, let
Mediana
59,8
Razpon
18-78
Stage
1
1
1,5
2
40
60
3
17
25
Unknown
9
13.5
bezgavke stanje
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7
10
Unknown
9
14
je čas povprečni zdravljenje 37 dni (razpon 8-80), SD 10,8 dni). Povprečni čas do začetka RT je bila 93,8 dni (SD24.5). Skupni čas zdravljenja sevanje in interval od operacije do začetka sevanja so vsak korelaciji s stopnjo lokalne ponovitve in oddaljenih zasevkov. Sekundarni cilj študije je bil na razmerje med časom do pojava prvega lokalne ali oddaljene metastaze v odvisnosti od skupnega časa zdravljenja in v obdobju med operacijo in obsevanjem.
Regresijska analiza podatkov o preživetju, ki temelji na Cox sorazmernih tveganj model je bil uporabljen, da pojasni vpliv časa na začetku RT in splošnega RT časa na lokalnih in oddaljenih stopnje nevarnosti ponovitve. Bolniki so bili združeni v dneh RT ali dnevih na začetku RT v skladu z njihovo proporcionalno zastopanost v populaciji študije. Porazdelitev celotnega časa obdelave je bilo takole: manj kot 36 dni (57,1%) in večja ali enaka 36 dni (42,9%). Glede na čas do začetka RT razporeditev je, kot sledi: manjša ali enaka 76 dni (prva 25%), 76-107 (50%) in zgoraj 107 dni (zgornja 25% populacije). Logistična regresijska analiza je bila uporabljena, da razkrije razmerje obetov lokalnih ponovitev in oddaljenih zasevkov v odvisnosti od časa do začetka zdravljenja in skupni čas radioterapijo.
Smo uporabili tudi Cox regresijska analiza, da razkrije morebitne interakcije med opazovanimi rezultati časovno in ponovitev z drugimi sočasno dejavniki:.. starost, število vključenih bezgavke in stadij bolezni
Potrditev smo dobili od institucionalnega pregleda uprave Tel Aviv Medical Center za izvedbo te analize
rezultate
Dokumentacija od relativne intervali
Pri petih bolnikih, ki so imeli lokalno ponovitev in 44, ki se niso, je bila mediana skupni čas obsevanjem 52,6 dni (razpon, 32-80; SD 24,7) in 34,8 dni (razpon 31-56 SD 5 dni), oziroma (HR 1,09, 95% IZ p 0,01). V zvezi z istimi primerjalnih podskupin, je bil čas po operaciji na začetku zdravljenja z sevanji -108,3 dni (razpon 88-142; SD 29,4), v primerjavi z 88,4 dni, (razpon 24-146; SD 23,3), oziroma (HR 1,04, 95% CI p 0,134)
Vpliv na oddaljenem izpada
Za 19 bolnikov, ki so oddaljene metastaze in 30 posameznikov, ki niso, skupni čas obsevanja je bilo 38,1 dni (razpon 31-80;. SD 12,4) v primerjavi z 35,6 dni (razpon 32-79; SD 8,6), oziroma (HR 1,07, p 0,003). V zvezi z istimi primerjalnih podskupin, je bil čas po operaciji na začetku radioterapijo 93,8 dni (SD 23,6), v primerjavi s 87 dni (SD 24,1), oziroma (HR 1,02, p 0,059).
Vpliv na lokalno ponovitev
Cox regresijska analiza je pokazala, da vsak dodatni dan, da je bil potek obsevanja razširiti tudi izven predvidenega časa, je bila povezana z večjo verjetnostjo tveganja lokalne ponovitve za 10% (HR = 1,1 (1,04-1,016), p = 0,0009). Povečanje iz dneva v trajanju med operacijo in po začetku sevanja je bila povezana s povečanim (ceprav niso na bistveno) verjetnost tveganja lokalne ponovitve za 3,8% (HR = 1,038 (0,989-1,09), p = 0,13) (tabela 2, Slika 1) .table 2 Lokalna ponovitev (Cox regresijska analiza)
Parameter
P vrednost
razmerje ogroženosti
95% razmerje ogroženosti meje zaupanja

Trajanje RT dni
času 0,0009
1,101
1.040
1.165
Čakam
0,1341
1.038
0,989
1.090
Slika 1. Kaplan Meier krivulje časa do lokalne ponovitve (primerjava 3 skupine časa na zdravljenje).
Verjetnost tveganja na daljavo ponovitev v naslednjem obdobju je povezana s povečanjem za 7,4% (HR = 1.074 (1,0124-1,125), p = 0,0031), za vsak dan, da je dobava RT razširi (slika 2) in povezano s povečanjem za 2,3% (HR = 1,023 (0.999-1.048), p = 0.0598), za vsak dan, da je čas med operacijo in začetkom RT dolgotrajno (tabela 3, slika 2). Slika 2 Kaplan Meier krivulje časa do oddaljenih zasevkov (primerjava 3 skupine časa na zdravljenje).
Tabela 3 Oddaljeni zasevki (Cox regresijska analiza)
Parameter
P vrednost
Razmerje tveganj
95% intervali zaupanja razmerje ogroženosti
trajanje RT dni
0,0031
1.074
1,024
1.125
Čakalni čas
0.0598
1.023
0.999
1,048
Uporaba logistično regresijsko analizo smo zaznali statistično značilno razmerje se je povečalo obetov v lokalni ponovitev v odvisnosti od celotnega časa obdelave. Natančneje, smo vsak dan podaljšanje radioterapije zunaj 36 dni povezana s povečanim tveganjem za lokalno ponovitev 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Razmerje obetov oddaljenih metastaz kot funkcijo časa čakajo bila 10% (p = 0,035).
V logistično regresijsko analizo ni bilo statistično značilna korelacija med čakalnim časom in stopnjo lokalne ponovitve (ali- 1037, p = 0,169) in splošno RT čas in hitrost oddaljenih zasevkov (ali- 1,024, p = 0,42).
Starost, število bezgavk (združene 3 kategorije glede na vozlički uprizoritev TNM) in se fazi ne vplivajo na HR lokalne ponovitve (p = 0,54, 0,99, 0,83 oziroma).
zdi se, da starost ne vpliva na HR oddaljenih metastaz (HR 0,99, p = 0,83).
Univariatna analiza vpliva števila vpletenih bezgavk in stopnji na stopnjo oddaljenih zasevkov pokazala zanimive ugotovitve. faza N3 (15 ali več bezgavke) v primerjavi z manjšo stopnjo vozlički je povezan z HR 7,2 (p = 0,0011), v povezavi s čakalno dobo na začetku zdravljenja pred sevanji. Stopnja 3 bolezni v primerjavi z enim in dvema v povezavi s splošnim času zdravljenja se zdi, da poveča tveganje oddaljenih metastaz (HR = 2,7, p = 0,056).
Na Večvariantna analiza učinek celotnega časa obdelave in čakanja začetkom zdravljenja sevanja ostaja močna po prilagoditvi na število vključenih bezgavk in stadij bolezni (HR = 1,09, p = 00006 in HR = 1,034, p = 0,004, v tem zaporedju) (tabela 4) .table 4 Univariatna in multivariatna analiza dejavnikov tveganja za lokalno ponovitev in oddaljenih zasevkov
HR dejavnikov tveganja za LR in DM (univariatne cox regresijska analiza)

Factor
HR za LR (95% CI)
HR za DM (95% CI)
čas zdravljenja (dnevi)
1.038 (0,99, 1,09)
1.023 (1.0,1.04)
Starost ob diagnozi
0,98 (0,91, 1,05)
0,996) 0.96,1.04)
LN skupina (3 vs (1 + 2))
1 (0,0)
7.183 (2.2,23.4)
fazi (3 vs 1 + 2)
1.081 (0.11,10.40)
2,703 (0.97,7.5)
Skupni čas zdravljenja (dni)
1.101 (1.04,1.17)
1.074 (1.02,1.13)
Multivariatna analiza dejavnikov tveganja za DM
Factor
HR (95% CI)
dejavnik
HR (95% CI)
Skupni čas zdravljenja (dni)
1.090 (1,04 , 1.14)
čas zdravljenja (dnevi)
1.03 (1.00,1.07)
LN skupina (3 vs (1 + 2))
5.093 (1.12,23.25)
skupino LN ( 3 vs (1 + 2))
5.17 (1.12,23.92)
Stage (3 vs 1 + 2)
1.72 (0.43,6.94)
fazi (3 vs 1 + 2)
1.14 (0.29,4.43)
Razprava
v zadnjih letih je prišlo do dveh standardov ravnanja adjuvantno raka želodca. Cunningham et al. poročali, da je pre-operativni režim epirubicin, cisplatinom in 5-fluorouracil izboljša rezultat v primerjavi z bolniki, upravlja samo z operacijo [11]. Rezultati študije INT 0116 je pokazala, da je bila mediana celokupnega preživetja bolnikov, želodčne rakom na operacijo samo za skupino 27 mesecev, v primerjavi z 36 meseci v skupini kemoterapijo [10]. Smalley sod. Nedavno objavljena 10-letno spremljanje za življenjske bolnike, ki sodelujejo v 0116 študiji INT. Celokupno preživetje in RFS še naprej dokazujejo dramatično korist za bolnike, ki so prejemali adjuvantno radiokemoterapijo. razmerja ogroženosti ostaja praktično nespremenjena od prvotnega poročila [12]. V prvotnem poročilu INT 0116 ni bila omenjena podaljšanega skupni čas zdravljenja, ki je bilo mogoče pripisati strupenosti. Zavedamo se, da brez objavljenih sekundarnih analiz INT 0116, ki opisujejo vpliv časovnih dejavnikov na izid. Dejstvo je, kljub nedavnemu trendu proučevanja vpliva teh dejavnikov na rezultate zdravljenja sevanja za vrsto malignih bolezni, nismo mogli ugotoviti nobenih primarnih dokumentov (v obsežnem iskanju baz podatkov PubMed, Embase, MEDLINE in Cochrane Database), ki je ocenil ta parameter za adenokarcinom želodca.
v večini radiobiološke modelov [1], je samoumevno, da odlaša potek sevanja povečuje clonogen regeneracije v človeških tumorjih. Učinek celotnega časa obdelave na lokalni nadzor in oddaljenih zasevkov je bilo dobro raziskano, v nekaterih malignih bolezni, ki zahtevajo obsevanje kot primarnega načina [3, 4, 8].
Pojav zamud pri začetku zdravljenja z obsevanjem ima tudi je veliko razpravljalo. Wyatt RM et al. je pokazala, da zamude pri začetku zmanjšanje radioterapija nadzora tumorja za glave in vratu ter raka dojk. V skladu z operacijo, stopnje rasti v preostalega tumorja je največja zaradi relativno visokega deleža oxic celic in zmanjšano faktor izgub celic. V tumorjev glave in vratu, lahko pride do znižanja v lokalni nadzor tumorja do 1,5% na zamude teden po operaciji. Podobno je za raka dojke, zdravljenih po operaciji, lahko pride do zmanjšanja nadzora tumorja med 0,3% in 1,4% na zamude teden [5]. Storiti sod. [13] opisal 2% zmanjšanje celokupnega preživetja na dan, povezanih z zamudami pri začetku zdravljenja sevanja za glioblastoma multiforme. [14] Fortin zabeležila zmanjšanje preživetja bolnikov v zgodnji fazi raka glave in vratu, če je bila RT začela 40 dni po diagnozi. Več je bilo ugotovljeno, radioterapija čakalne dobe, da so povezani z zmanjšanih rezultate preživetja bolnikov, zdravljenih z dokončnim radioterapijo za rak materničnega vratu [15].
Nasprotno, obstajajo dokazi, da je dolžina obdobja pred začetkom obsevanja ne bistveno vplivajo negativno na rezultate zdravljenja. Na primer, Barton et al. sklenjen, po izvedbi multivariatno analizo dejavnikov, ki se nanašajo na 581 bolnikov, da se čas čakanja za radioterapijo za zgodnje rak grla, ki niso povezane s povečano lokalno ponovitvijo [7]. Podobno Brouha sod. ni našel povezavo med čakalnega časa in izid zgodnjega raka glottic [8].
Blumenthal in sodelavci predstavil nasprotno intuitivna spoznanja ki kažejo na neposredno povezavo med preživetjem in podaljšanje
intervala med operacijo in začetkom obsevanja . Ta anomalija je bila pripisana premalo časa za okrevanje naslednjo kirurško sproženo možganske travme [2].
Rezultati naše raziskave so pokazali povezavo med skupnim časom zdravljenja in, do neke mere, v času med operacijo in sevanja na lokalno kontrolo in oddaljenih metastaz. Sodobni radioterapija tehnike (npr IMRT, IGRT) so namenjeni za optimizacijo odlaganje odmerka v tarčo in hkrati prihraniti sosednjih normalnih tkiv. Te tehnologije bi lahko imelo ugoden vpliv na ne samo kroničnih ampak tudi akutne simptome. Če res radioterapijo se prenaša z najmanj akutne obolevnosti, potem je verjetno, da skupni čas obdelave ne bo podaljšala s čimer se izboljša lokalni in oddaljeni nadzor nad boleznijo. Treba je priznati, da bi lahko bila ena izmed omejitev v takem retrospektivne analize je dejstvo, da bolniki, ki so bili "sicker" trpeli bolj akutno obolevnosti in da so omejitev v lokalni in oddaljeni nadzor dejansko odvisna od njihovega prirojenega bolezni v primerjavi z izraščanja časovnih zamud pri dobavi sevanja.
opazili smo tudi korelacijo med časom od operacijo na začetku zdravljenja z sevanji in stopnjo oddaljenih zasevkov (HR 1,02, p 0,059), ki je izredno pomemben pri bolnikih z lokalno napredovalo bolezen. Ta ugotovitev se zdi, da ponudi spodbudo za skrajšanje post-op interval pred začetkom adjuvantno obsevanje. Vprašanja v zvezi z vplivom okrevanja bolnikov po operaciji presegajo okvir tega poročila.
Obstaja seveda več omejitve retrospektivni študiji relativno majhno število bolnikov in zato ugotovitve so bolj raziskovalno kot prepričljivi . Multivariatna analiza vpliva različnih sodelavcev variante na končnih točkah lokalnega nadzora, svobode iz oddaljenih metastaz in tudi celotnem preživetju med bolniki z rakom želodca je šlo v znanstveni literaturi. Kljub temu pa se morajo zdravniki zaveda potencialnega vpliva časovnih dejavnikov razpravljali, zato svetujemo, naj okrepijo prizadevanja za čim večje učinkovitosti pri zagotavljanju zdravljenja brez nepotrebnih zamud in prekinitev.
Originalni predložene datoteke deklaracij
avtorjev za slike
spodaj so povezave do originalnih predloženih spisov avtorjev za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif avtorjev 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif avtorjev prvotne datoteke za sliko 2 nasprotujočimi si interesi
Vsi avtorji nimajo konkurenčne interes za razkritje. Ni finančna razkritja iz katerega koli avtorja. Prispevek
avtorjev
Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis. VS sodelovala pri oblikovanju študije, usklajevanje študija, pridobivanje podatkov, analiza podatkov, priprava rokopis. RG je sodeloval pri oblikovanju študije, pridobivanje podatkov, popravljen rokopis kritično intelektualne vsebine. MM je sodelovala pri pridobivanju podatkov, analizo podatkov in revidirane rokopis kritično intelektualne vsebine. MI sodeloval pri analizi podatkov, usklajevanje študije in popravljen rokopis kritično intelektualne vsebine. ESS je sodelovala pri usklajevanju študije, analize podatkov in revidirane rokopis kritično intelektualne vsebine. BWC sodeloval pri oblikovanju študijskega, pridobivanja in interpretacije podatkov, pripravi rokopis in popravljen rokopis kritično intelektualne vsebine.

• Družinsko anamnezo raka in tveganja za požiralnika in raka želodca v Shanxi, China
• Pooperativno chemoradiation za odstranjenimi raka želodca - je Macdonald Režim Dopustno? retrospektivna multi-institucionalni study