L'impact du temps de traitement de radiothérapie globale et le retard dans l'initiation de la radiothérapie sur le contrôle local et les métastases à distance dans le cancer gastrique

L'impact du temps de traitement de radiothérapie globale et le retard dans l'initiation de la radiothérapie sur le contrôle local et les métastases à distance dans le cancer gastrique
Résumé de Objectifs
Pour étudier l'impact des facteurs de temps sur les métastases locales et distantes dans le cancer de l'estomac. Méthodes
le 67 patients atteints de cancer gastrique qui a reçu un traitement adjuvant ont été examinés pour le moment de l'initiation de la radiothérapie, la durée globale de la RT et les événements de la première récidive locale ou de métastases à distance.
la probabilité de risque de récidive locale est augmentée de 10% (HR = 1,1, p = 0,0009) en association avec chaque jour supplémentaire de la radiothérapie et de 3,8% (HR = 1,038, p = 0,13) par augmentation de jour du temps d'attente avant le début de RT. La probabilité de récidive à distance de risque a été associé à une augmentation de 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031) avec chaque jour supplémentaire de temps RT et de 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) suite à l'augmentation d'une journée d'attente temps. Chaque jour de prolongation de la RT au-delà de 36 jours a été associée à un risque accru de récidive locale de 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Prolongation du temps d'attente avant le début de l'irradiation a conservé une importance dans l'analyse multivariée.
Conclusion
Il existe une association entre le temps et, dans une certaine mesure, le temps écoulé entre la chirurgie et l'ouverture d'un rayonnement sur le contrôle local et traitement total métastases à distance.
de Mots-clés
estomac radiation temps Récurrence Contexte
l'effet du temps de traitement global prolongé de la radiothérapie, ainsi que l'impact de retarder le début du traitement de rayonnement ont été largement discutés dans la littérature [1- 7]. D'une manière générale, on pense que la repopulation accélérée des cellules tumorales au cours de ces intervalles prolongés est responsable des résultats inférieurs du traitement [1]. échecs locaux accrus ont été détectés après un cours prolongé de la radiothérapie dans la tête et les tumeurs malignes du cou, le cancer du poumon et le cancer de la vessie [4, 8, 9]. Nous avons cherché à décrire la relation entre l'intervalle avant le début de la radiothérapie et la durée globale de la radiothérapie sur le contrôle local et les métastases à distance.
Méthodes
Soixante-sept patients atteints de cancer gastrique primaire ont été traités avec de l'adjuvant chemoradiation après la chirurgie curative en 2003 -2008 selon les directives du protocole de INT0116 [10]. Il y avait 31 femmes et 36 hommes. L'âge médian était de 59,8 (extrêmes 18-79 ans). Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1. Le suivi médian était de 60 mois. Les données complètes étaient disponibles sur 49 patients. Un total de soixante-six patients ont terminé le traitement adjuvant prescrit entre les années 2003 et 2008. Un patient ne souhaite pas poursuivre le traitement de radiothérapie après deux fractions et a refusé de donner une raison pour sa décision. La chimiothérapie a été administrée en conformité avec le schéma indiqué dans INT-0116 avec un écart insuffisant pour susciter des inquiétudes pour la confusion de nos caractéristiques conclusions.Table 1 des patients et des tumeurs (N = 67)
Caractéristique
No. des patients
%
36
54
Homme
31
46
Femme
Les sites principaux de sexe
80
proximal
54
20
distal
13 différenciation
Pathologie
bien 4
6
Modéré
11
16
46
69
Inconnu
Poor 6
9
âge, années de Median
59,8
Gamme
18-78
Stage 1
1
1,5 2
40
60 3
17
25
Inconnu
9
13.5
état Adénopathies
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7
10
Inconnu
9
14
Le temps de traitement moyen était de 37 jours (8-80) SD 10,8 jours). Le délai moyen d'initiation de la RT était de 93,8 jours (SD24.5). Le temps de traitement par rayonnement totale et de l'intervalle d'une intervention chirurgicale à l'ouverture de rayonnement ont chacune été corrélés avec le taux de récidive locale et de métastases à distance. L'objectif secondaire de l'étude était de caractériser la relation entre le temps d'apparition de la première métastase locale ou distante en fonction du temps de traitement global et la période entre la chirurgie et la radiothérapie.
Analyse de régression des données de survie sur la base du Cox modèle des risques proportionnels a été utilisé pour expliquer l'effet du temps à l'ouverture de la température ambiante et le temps global RT sur les taux de risque de récurrence locaux et distants. Les patients ont été regroupés dans les jours de RT ou de jours à l'ouverture de RT en fonction de leur représentation proportionnelle à la population de l'étude. La répartition du temps de traitement global était la suivante: moins de 36 jours (57,1%) et supérieure ou égale à 36 jours (42,9%). En ce qui concerne le temps d'ouverture de la température ambiante de la répartition est la suivante: inférieur ou égal à 76 jours (première 25%), 76-107 (50%) et plus 107 jours (25% supérieurs de la population). Une analyse de régression logistique a été appliquée pour révéler le rapport de cotes de récidive locale et de métastases à distance en fonction du temps pour le début du traitement et le temps global de radiothérapie.
Nous avons également appliqué Cox analyse de régression pour révéler l'interaction possible entre les résultats observés de synchronisation Résultats
Documentation de l'âge, le nombre de ganglions lymphatiques impliqués et stade de la maladie
approbation a été obtenue à partir de la commission d'examen institutionnel de Tel Aviv Medical Center pour mener à bien cette analyse: et la récurrence d'autres facteurs de co.. des intervalles relatifs
Pour les cinq patients qui ont connu une récidive locale et 44 ans qui n'a pas, le temps total médian de traitement de radiothérapie a été de 52,6 jours, (intervalle, 32-80; SD 24,7) et 34,8 jours (gamme 31-56 SD 5 jours), respectivement (HR 1,09, IC à 95% 0,01 p-). En ce qui concerne les mêmes sous-groupes de comparaison, le temps de la chirurgie à l'initiation de la radiothérapie était 108,3 jours (intervalle de 88-142; SD 29,4) par rapport à 88,4 jours, (intervalle de 24-146; SD 23.3), respectivement (HR 1,04, 95% CI p- 0,134)
impact sur lointain échec
Pour les 19 patients qui ont connu des métastases à distance et les 30 personnes qui ne l'ont pas, le temps de la radiothérapie totale était de 38,1 jours (gamme 31-80;. SD 12.4) par rapport à 35,6 jours (extrêmes 32-79; SD 8.6), respectivement (HR 1,07, p 0,003). En ce qui concerne les mêmes sous-groupes de comparaison, le temps de la chirurgie à l'initiation de la radiothérapie était de 93,8 jours (SD 23,6) par rapport à 87 jours (SD 24.1), respectivement (HR 1,02, p 0,059).
Impact sur récidive locale
l'analyse de régression de Cox a montré que chaque jour supplémentaire que le cours de l'irradiation a été prolongée au-delà du temps prévu, a été associée à une probabilité de risque accru de récidive locale de 10% (HR = 1,1 (1,04 à 1,016), p = 0,0009). Une augmentation d'un jour dans la durée entre la chirurgie et le début du rayonnement a été associée à une augmentation (quoique non significative) probabilité de récidive locale du risque de 3,8% (HR = 1,038 (0,989 à 1,09), p = 0,13) (Tableau 2, Figure 1) .Table 2 récidives locales (analyse de régression de Cox)
Paramètre
valeur P
rapport Hazard
95% des limites de confiance du ratio de danger

durée du temps 0,0009
1.101
1.040
1.165
attente de RT jours
0,1341
1.038
0,989
1.090
Figure 1 Kaplan courbes Meier de temps de récidive locale (comparaison des 3 groupes de temps de traitement).
La probabilité de risque de récidive à distance dans la période suivante est associée à une augmentation de 7,4% (HR = 1,074 (1,0124 à 1,125), p = 0,0031) pour chaque jour que la livraison de RT est prolongée (Figure 2) et associée à une augmentation de 2,3% (HR = 1,023 (0,999 à 1,048), p = 0,0598) pour chaque jour que la durée entre la chirurgie et l'initiation de la RT est prolongée (tableau 3, figure 2). Figure 2 courbes de Kaplan-Meier de temps de métastases à distance (comparaison des 3 groupes de temps de traitement).
Tableau 3 métastases à distance (analyse de régression de Cox)
Paramètre
valeur P
rapport Hazard
limites hazard ratio de confiance de 95%
Durée de jours RT
0,0031
1.074
1.024
1.125
Temps d'attente
0,0598
1.023
0,999
1.048
en utilisant une analyse de régression logistique, nous détecté une augmentation statistiquement significative rapport de cotes accrues en récidive locale en fonction du temps de traitement global. Plus précisément, tous les jours de la prolongation de la radiothérapie au-delà de 36 jours a été associée à un risque accru de récidive locale de 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Le rapport de cotes de métastases à distance en fonction du temps d'attente était de 10% (p = 0,035).
En analyse de régression logistique il n'y avait pas de corrélation statistiquement significative entre le temps d'attente et le taux de récidive locale (OR- 1,037, p = 0,169) et la durée totale RT et le taux de métastases à distance (or- 1.024, p = 0,42).
âge, nombre de ganglions lymphatiques (regroupés à 3 catégories selon nodule mise en scène de TNM) et lui-même en scène ne pas affecter le HR de récidive locale (p = 0,54, 0,99, 0,83, respectivement).
Il semble que l'âge n'a pas d'influence des RH de métastases à distance (HR 0,99, p = 0,83).
analyse univariée de l'influence du nombre des ganglions lymphatiques impliqués et étape sur le taux de métastases à distance ont montré les observations intéressantes. étape N3 (15 ou plusieurs ganglions lymphatiques) par rapport à moindre stade de nodule est liée à HR de 7,2 (p = 0,0011) en association avec le temps d'attente à l'initiation du traitement par rayonnement. Etape 3 de la maladie par rapport à un et deux en association avec le temps de traitement global semble augmenter le risque de métastases à distance (HR = 2,7, p = 0,056).
En analyse multivariée l'effet du temps de traitement global et le temps d'attente le début de la radiothérapie reste forte après ajustement du nombre de ganglions lymphatiques impliqués et le stade de la maladie (HR = 1,09, p = 00006 et HR = 1,034, p = 0,004, respectivement) (tableau 4) .Table 4 univariée et analyse multivariée des facteurs de risque de récidive et de métastases distantes locales
RH des facteurs de risque pour LR et DM (analyse de régression de cox univariée) RH de
Factor pour LR (IC à 95%)
HR pour DM (IC à 95%)
Temps de traitement (jours)
1.038 (0,99, 1,09)
1.023 (1.0,1.04)
âge au moment du diagnostic
0,98 (0,91, 1.05)
0,996) 0.96,1.04) groupe
LN (3 vs (1 + 2))
1 (0,0)
7.183 (2.2,23.4)
Stage (3 vs 1 + 2)
1.081 (0.11,10.40)
2.703 (0.97,7.5)
temps global de traitement (jours)
1.101 (1.04,1.17)
1.074 (1.02,1.13)
l'analyse multivariée des facteurs de risque pour DM
Factor
HR (IC à 95%)
HR (95% de CI) de facteur
temps global de traitement (jours)
1.090 (1,04 , 1.14)
Temps de traitement (jours)
1,03 (1.00,1.07)
LN groupe (3 vs (1 + 2))
5.093 (1.12,23.25)
groupe LN ( 3 vs (1 + 2))
5,17 (1.12,23.92)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,72 (0.43,6.94)
Stage (3 vs 1 + 2)
> 1.14 (0.29,4.43) au cours des dernières années, deux normes ont vu le jour dans la gestion adjuvant du cancer gastrique. Cunningham et al. a rapporté qu'un traitement pré-opératoire de l'épirubicine, de cisplatine et le 5-fluorouracile améliore les résultats en comparaison avec les patients traités par chirurgie seule [11]. Les résultats de l'étude INT 0116 ont montré que la survie globale médiane pour les patients atteints de cancer gastrique dans la chirurgie seul groupe était de 27 mois, par rapport à 36 mois dans le groupe chimioradiothérapie [10]. Smalley et al. publié récemment 10 ans de suivi pour les patients vivant participant à l'étude INT 0116. La survie globale et RFS continuent à démontrer un avantage considérable pour les patients qui ont reçu la radiochimiothérapie adjuvante. Les ratios de risque reste pratiquement inchangé par rapport initial [12]. Dans le rapport initial de l'INT 0116 il n'y avait aucune mention de longue durée de traitement global qui est attribuable à la toxicité. Nous sommes conscients des pas des analyses secondaires publiées des INT 0116 qui décrivent l'impact des facteurs temporels sur les résultats. En fait, en dépit de la tendance récente à étudier l'impact de ces facteurs sur les résultats des traitements de radiothérapie pour une gamme de tumeurs malignes, nous avons été incapables d'identifier les documents primaires (dans une recherche exhaustive des bases de données PubMed, EMBASE, MEDLINE et Cochrane Base de données) qui a évalué ce paramètre pour adénocarcinome de l'estomac.
dans la plupart des modèles radiobiologiques [1] il est évident que prolongeant le cours de rayonnement augmente clonogen la régénération dans les tumeurs humaines. L'effet du temps de traitement global sur le contrôle local et les métastases à distance avait été bien étudié dans plusieurs maladies malignes qui nécessitent l'irradiation comme la modalité primaire [3, 4, 8].
Le phénomène des retards dans le lancement des traitements de radiothérapie a également été largement discuté. RM Wyatt et al. a montré que les retards dans l'ouverture de contrôle de la tumeur de diminution de la radiothérapie de la tête et du cou ainsi que les cancers du sein. Conformément à la chirurgie, les taux de croissance de la tumeur résiduelle sont maximale en raison d'une proportion relativement élevée de cellules oxiques et un facteur de perte de cellules réduite. Dans les tumeurs de la tête et du cou, il peut y avoir une réduction dans le contrôle local de la tumeur jusqu'à 1,5% par semaine de retard après la chirurgie. De même, pour les cancers du sein traités après une intervention chirurgicale, il peut y avoir une réduction dans le contrôle de la tumeur comprise entre 0,3% et 1,4% par semaine de retard [5]. Do et al. [13] ont décrit une diminution de 2% de la survie globale par jour associée à des retards dans le début du traitement de radiothérapie pour le glioblastome. Fortin [14] a noté une diminution de la survie des patients atteints de la tête et du cou cancer à un stade précoce si RT a été lancé 40 jours après le diagnostic. Longer fois la radiothérapie d'attente se sont avérés être associés à des résultats de survie réduites pour les patients traités par radiothérapie pour le cancer du col définitif [15].
En revanche, il existe des preuves que la durée de la période avant le début de l'irradiation ne pas significativement altérer les résultats du traitement. Par exemple, Barton et al. a conclu, après avoir effectué une analyse multivariée des facteurs se rapportant à 581 patients, que le temps d'attente pour la radiothérapie pour le cancer du larynx début est pas associée à une augmentation de récidive locale [7]. De même, Brouha et al. n'a pas trouvé une corrélation entre le temps d'attente et l'issue du cancer glottique précoce [8].
Blumenthal et ses collègues ont présenté les résultats contre-intuitifs impliquant une corrélation directe entre la survie et la prolongation
de l'intervalle entre la chirurgie et déclenchement de l'irradiation . Cette anomalie a été attribuée à suffisamment de temps pour la récupération après chirurgicalement induite par un traumatisme du cerveau [2].
Les résultats de notre étude ont montré une association entre le temps total de traitement et, dans une certaine mesure, le temps entre la chirurgie et la radiothérapie sur le contrôle local et des métastases à distance. techniques de radiothérapie modernes (par exemple, IMRT, IGRT) sont conçus pour optimiser le dépôt de dose dans la cible et d'épargner simultanément les tissus normaux adjacents. Ces technologies peuvent avoir un impact favorable sur non seulement des symptômes chroniques, mais aussi aigus. En effet, si la radiothérapie est toléré avec un minimum de morbidité aiguë, alors il est probable que le temps de traitement global ne sera pas prolongé, ce qui améliore le contrôle local et distant de la maladie. Il faut reconnaître que l'une des limites à une telle analyse rétrospective pourrait être le fait que les patients qui étaient «malades» ont subi une morbidité plus aiguë et que les décréments dans le contrôle local et distant étaient en fait une fonction de leur maladie inhérente, par opposition à une excroissance de retards temporels dans la livraison de rayonnement.
Nous avons également observé une corrélation entre le temps de la chirurgie à l'initiation du traitement par rayonnement et le taux de métastases à distance (HR 1,02, p 0,059), qui est extrêmement importante chez les patients atteints localement avancé maladie. Cette conclusion semble offrir une impulsion à raccourcir l'intervalle post-op avant de commencer l'irradiation adjuvant. Les questions liées à l'impact de la récupération du patient après la chirurgie sont au-delà de la portée de ce rapport.
Il y a, bien sûr, de multiples limites de cette étude rétrospective d'un nombre relativement restreint de patients et, par conséquent, les résultats sont plus exploratoire que concluante . L'analyse multivariée de l'impact des différents co-variantes sur les extrémités de contrôle local, l'absence de métastases à distance et à la survie même globale chez les patients atteints de cancer gastrique manque dans la littérature scientifique. Néanmoins les médecins devraient être conscients de l'influence potentielle des facteurs temporels discutés et donc sont invités à redoubler d'efforts pour maximiser l'efficacité dans la prestation de traitement sans retards et les interruptions inutiles.
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