Virkningen av samlede strålebehandling tid og forsinkelse i oppstart av strålebehandling på lokal styring og fjernmetastaser i mage cancer

Virkningen av samlede strålebehandling tid og forsinkelse i oppstart av strålebehandling på lokal styring og fjernmetastaser i magekreft
Abstract
Mål
for å studere effekten av tid faktorer på lokale og fjernmetastaser i magekreft.
Metoder
67 pasienter med magekreft som fikk adjuvant behandling ble anmeldt for tid til oppstart av strålebehandling, samlet varighet RT og hendelsene i første lokalt tilbakefall eller fjernmetastaser.
Resultater
risiko sannsynlighet for lokalt tilbakefall er økt med 10% (HR = 1,1, p = 0,0009) i forbindelse med hver ekstra dag med strålebehandling og med 3,8 % (HR = 1,038, p = 0,13) per økt dag for å vente tid før oppstart av RT. Risikoen sannsynlighet for fjernmetastaser var assosiert med en økning på 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031) med hver ekstra dag i RT tid og med 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) etter økningen av en dag med venting tid. Hver dag i forlengelse av RT utover 36 dager, var forbundet med en økt risiko for lokalt tilbakefall med 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Forlengelse av ventetid før oppstart av bestråling beholdt betydning i multivariat analyse.
Konklusjon
Det er en sammenheng mellom totale behandlingstiden og til en viss grad, tiden mellom kirurgi og igangsetting av stråling på lokal kontroll og fjernmetastaser.
nøkkelord
Mage Radiation tid Gjentagelse Bakgrunn
effekten av forlenget samlet behandlingstid på strålebehandling, så vel som virkningen av å forsinke igangsettingen av strålebehandlingen har blitt grundig diskutert i litteraturen [1- 7]. Generelt er det tenkt at akselerert repopulation av tumorcellene i løpet av disse intervallene langvarige er ansvarlig for dårlig resultat av behandlingen [1]. Økt lokal feil ble oppdaget etter en langvarig behandling med stråleterapi i hode og nakke maligniteter, lungekreft og blærekreft [4, 8, 9]. Vi har søkt å beskrive forholdet mellom intervallet før initiering av stråling og den totale radioterapi tid etter lokal kontroll og fjerne metastaser.
Methods
Seksti-syv pasienter med primær magekreft ble behandlet med adjuvant chemoradiation etter kurativ kirurgi i 2003 -2008 i henhold til protokoll retningslinjer INT0116 [10]. Det var 31 kvinner og 36 menn. Median alder var 59,8 (spredning 18-79) år. Pasientkarakteristika er presentert i tabell 1. Median oppfølgingstid var 60 måneder. Fullstendige data var tilgjengelige på 49 pasienter. Totalt seksti-seks pasienter fullførte på normert adjuvant behandling mellom årene 2003 og 2008. En pasient ønsket ikke å fortsette strålebehandling etter to fraksjoner, og nektet å gi en begrunnelse for sin avgjørelse. Kjemoterapi ble administrert i samsvar med regimet spesifisert i INT-0116 med utilstrekkelig avvik til å forårsake bekymring for confounding av våre conclusions.Table 1 pasient og tumor egenskaper (N = 67)
Karakteristisk
No. av pasientene
%
Sex
36
54
male 31
46
Kvinnelige
Primære nettsider
80
Proximal
54
20
Distal
13
Pathology differensiering
Vel
4
6
Moderat
11
16
Dårlig
46
69
Unknown
6
9
Alder, år
Median
59,8
Range
18-78
Stage
1 1
1,5
2
40
60
3
17
25
Unknown
9
13,5
lymfeknuter status
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7
10
Unknown
9
14
gjennomsnittlig behandlingstid var 37 dager (variasjons 8-80) SD 10,8 dager). Gjennomsnittlig tid til oppstart av RT var 93,8 dager (SD24.5). Den totale strålingsbehandlingstiden og intervallet fra kirurgi til initiering av strålingen ble hver korrelert med frekvensen av lokale tilbakefall og fjernmetastaser. Den sekundære Målet med studien var å karakterisere forholdet mellom tid til opptreden av den første lokalt eller fjernmetastaser som en funksjon av den totale behandlingstiden og perioden mellom kirurgi og strålebehandling.
Regresjonsanalyse av overlevelsesdata, basert på Cox modellen ble brukt til å forklare effekten av tid til igangsetting av RT og generell RT tid på lokale og tilbakefall fare priser. Pasientene ble gruppert i dager RT eller dager til initiering av RT i samsvar med sin forholdsmessige representasjon i studiepopulasjonen. Fordelingen av den totale behandlingstiden var som følger: mindre enn 36 dager (57,1%) og større enn eller lik 36 dager (42,9%). Når det gjelder tid til initiering av RT var fordelingen som følger: mindre enn eller lik 76 dager (første 25%), 76-107 (50%) og over 107 dager (øvre 25% av populasjonen). Logistisk regresjonsanalyse ble benyttet for å avdekke odds forholdet mellom lokale tilbakefall og fjernmetastaser som en funksjon av tid til start av behandling og den totale radioterapi tid.
Vi har også anvendt Cox regresjonsanalyse for å avdekke den mulige interaksjon mellom de observerte resultatene av timing og tilbakefall med andre co faktorer:.. alder, antall involverte lymfeknuter og stadium av sykdommen
Godkjenning ble innhentet fra Institutional Review board of Tel Aviv Medical Center for å gjennomføre denne analysen
Resultater
Dokumentasjon relative intervaller
for de fem pasientene som opplevde lokalt tilbakefall og 44 som ikke gjorde det, var median total strålebehandling behandlingstiden var 52,6 dager, (range, 32-80, SD 24,7) og 34,8 dager (range 31-56 SD 5 dager), henholdsvis (HR 1,09, 95% KI p- 0,01). Med hensyn til de samme sammenlignings undergrupper, tiden fra operasjonen til oppstart av strålebehandling var 108,3 dager (range 88-142, SD 29,4) versus 88,4 dager, (range 24-146, SD 23,3), henholdsvis (HR 1,04, 95% KI p- 0,134)
Konsekvenser fjernt svikt
For de 19 pasientene som opplevde fjernmetastaser og 30 personer som ikke er den totale strålebehandling tid var 38,1 dager (range 31-80;. SD 12,4) versus 35,6 dager (range 32-79, SD 8.6), henholdsvis (HR 1,07, p-0,003). Med hensyn til de samme sammenlignings undergruppene, er tiden fra kirurgi til initiering av strålebehandling var 93,8 dager (SD 23,6) sammenlignet med 87 dager (SD 24,1), henholdsvis (HR 1,02, p-0,059).
Virkning på lokalt tilbakefall
Cox regresjonsanalyse viste at hver ekstra dag at i løpet av bestråling ble utvidet utover den beregnede tid, var assosiert med en økt risiko sannsynlighet for lokalt tilbakefall med 10% (HR = 1,1 (1,04 til 1,016), p = 0,0009). En økning av en dag i varigheten mellom kirurgi og initiering av stråling var forbundet med en øket (om enn ikke-signifikant) risiko sannsynlighet for lokalt tilbakefall med 3,8% (HR = 1,038 (0,989 til 1,09), p = 0,13) (tabell 2, figur 1) .table to lokale tilbakefall (Cox regresjonsanalyse)
Parameter
P-verdi
Hazard ratio
95% fareforhold konfidensintervall

Varighet av RT dager
0,0009
1,101
1.040
1.165
Ventetid
0,1341
1,038
0,989
1.090
Figur 1 Kaplan Meier kurver tid til lokalt tilbakefall (sammenligning av 3 grupper av tid til behandlings).
risiko sannsynlighet for fjernmetastaser i neste periode er assosiert med en økning på 7,4% (HR = 1,074 (1,0124 til 1,125), p = 0,0031) for hver dag som levering av RT utvides (figur 2) og forbundet med en økning på 2,3% (HR = 1,023 (0,999 til 1,048), p = 0,0598) for hver dag som varigheten mellom kirurgi og initiering av RT er forlenget (tabell 3, figur 2). Figur 2 Kaplan Meier kurver tid til å fjerne metastaser (sammenligning av 3 grupper av tid til behandlings).
Tabell 3 Distant metastaser (Cox regresjonsanalyse)
Parameter
P-verdi
Hazard ratio
95% hasardratio konfidensintervall
Varighet av RT dager
0,0031
1,074
1,024
1.125
Ventetid
0,0598
1,023
0,999
1,048
Bruke logistisk regresjonsanalyse, vi påvist en statistisk signifikant økt odds-forholdet i lokalt tilbakefall som en funksjon av den totale behandlingstiden. Spesielt ble hver dag i forlengelse av strålebehandling utover 36 dager forbundet med økt risiko for lokalt tilbakefall med 10% (OR = 1.1, p = 0,015). Den odds forholdet mellom fjernmetastaser som en funksjon av ventetiden var 10% (p = 0,035).
I logistisk regresjonsanalyse det ikke var noen statistisk signifikant sammenheng mellom ventetiden og frekvensen av lokale tilbakefall (ELLER- 1037, p = 0,169) og den generelle RT tid og frekvensen av fjernmetastaser (eller- 1,024, p = 0,42).
Age, antall lymfeknuter (gruppert i 3 kategorier etter nodule iscenesettelse av TNM) og iscenesette seg selv påvirker ikke HR på lokalt tilbakefall (henholdsvis p = 0,54, 0,99, 0,83).
det synes som alder ikke påvirker HR på fjernmetastaser (HR 0,99, p = 0,83).
Univariat analyse av påvirkning av antall involverte lymfeknuter og scene på frekvensen av fjernmetastaser viste interessante observasjoner. N3 trinn (15 eller flere lymfeknuter) sammenlignet med mindre nodul trinn er forbundet med HR på 7,2 (p = 0,0011) i assosiasjon med ventetiden til initiering av strålebehandling. Trinn 3 av sykdommen sammenlignet med en og to i forbindelse med total behandlingstid ser ut til å øke risikoen for fjernmetastaser (HR = 2,7, p = 0,056).
På multivariat analyse effekten av den totale behandlingstiden og ventetid oppstart av strålebehandling er fortsatt sterk etter justering for hvor mange av de involverte lymfeknuter og stadium av sykdommen (HR = 1,09, p = 00006 og HR = 1,034, p = 0,004, henholdsvis) (tabell 4) .table 4 Univariat og multivariat analyse av risikofaktorer for lokale tilbakefall og fjernmetastaser
HR av risikofaktorer for LR og DM (univariat cox regresjonsanalyse)
Factor HR for LR (95% CI)
HR for DM (95% CI)
Tid til behandling (dager)
1.038 (0,99, 1,09)
1.023 (1.0,1.04)
Alder ved diagnose
0,98 (0,91, 1.05)
0,996) 0.96,1.04)
LN-gruppen (3 vs (1 + 2))
1 (0,0)
7,183 (2.2,23.4)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,081 (0.11,10.40)
2,703 (0.97,7.5)
Samlet behandling tid (dager)
1,101 (1.04,1.17)
1,074 (1.02,1.13)
multivariat analyse av risikofaktorer for DM
Factor
HR (95% CI)
Factor
HR (95% CI)
Samlet behandling tid (dager)
1.090 (1,04 , 1,14)
Tid til behandling (dager)
1,03 (1.00,1.07)
LN-gruppen (3 vs (1 + 2))
5,093 (1.12,23.25)
LN gruppe ( 3 vs (1 + 2))
5,17 (1.12,23.92)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,72 (0.43,6.94)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,14 (0.29,4.43)
diskusjon
i de senere årene har to standarder dukket opp i adjuvant behandling av magekreft. Cunningham et al. rapportert at en pre-operativ diett av Epirubicin, Cisplatin og 5-Fluoruracil forbedrer resultatet sammenlignet med pasienter behandlet med kirurgi alene [11]. Resultatene av INT 0116 studien viste at median total overlevelse for mage kreftpasienter i kirurgi-gruppen som bare var 27 måneder, sammenlignet med 36 måneder i kjemoradioterapi gruppe [10]. Smalley et al. nylig publisert 10-års oppfølging for levende pasienter som deltar i INT 0116 studien. Total overlevelse og RFS fortsette å demonstrere dramatisk fordel for pasienter som fikk adjuvant radiochemotherapy. Hazard ratio forblir tilnærmet uendret fra den første rapporten [12]. I den opprinnelige rapporten fra INT 0116 var det ingen omtale av langvarig totale behandlingstiden som skyldtes toksisitet. Vi er klar over ingen publiserte sekundære analyser av INT 0116 som beskriver virkningen av tidsmessige faktorer på utfallet. Faktisk, til tross for den siste trenden for å studere virkningen av slike faktorer på utfallet av strålebehandling for en rekke kreftformer, var vi ikke i stand til å identifisere eventuelle primære papirer (i et omfattende søk av databaser fra PubMed, EMBASE, MEDLINE, og Cochrane database) som vurderte denne parameteren for adenokarsinom i magen.
i de fleste strålebiologisk modeller [1] det er aksiomatisk at protracting løpet av stråling øker clonogen regenerering i humane tumorer. Effekten av den totale behandlingstiden på lokal kontroll og fjernmetastaser var blitt godt undersøkt i flere ondartede sykdommer som krever bestråling som det primære modalitet [3, 4, 8].
Fenomenet med forsinkelser i å initiere strålebehandling har også vært mye diskutert. Wyatt RM et al. viste at forsinkelser i oppstart av strålebehandling nedgang tumorkontroll for hode og nakke samt brystkreft. I henhold til kirurgi, vekstratene i resttumor er maksimal på grunn av en relativt høy andel av oksiske celler og en redusert celletapsfaktor. I hode og nakke svulster, kan det være en reduksjon i lokal tumorkontroll av opp til 1,5% per ukes opphold etter operasjonen. Tilsvarende for brystkreft behandlet etter kirurgi, kan det være en reduksjon i tumorkontroll på mellom 0,3% og 1,4% per uke forsinkelse [5]. Gjør et al. [13] er beskrevet en 2% reduksjon i total overlevelse per dag i forbindelse med forsinket initiering av strålebehandling av glioblastoma multiforme. Fortin [14] noterte en nedgang i overlevelse av pasienter med tidlig stadium-hode-og-hals kreft hvis RT ble igangsatt 40 dager etter diagnosen. Lengre strålebehandling ventetider ble funnet å være assosiert med nedsatt overlevelse utfall for pasienter som behandles med definitive strålebehandling for livmorhalskreft [15].
I kontrast, er det bevis for at lengden på perioden før oppstart av bestråling ikke signifikant forringe resultatet av behandlingen. For eksempel, Barton et al. konkluderte, etter å ha utført en multivariat analyse av faktorer knyttet til 581 pasienter, at ventetiden for strålebehandling for tidlig strupehode kreft ikke er assosiert med økt lokalt tilbakefall [7]. Tilsvarende Brouha et al. fant ikke en sammenheng mellom ventetid og utfallet av tidlig glottic kreft [8].
Blumenthal og kolleger present bakvendt funn som innebærer en direkte sammenheng mellom overlevelse og forlengelse
av intervallet mellom kirurgi og initiering av bestråling . Denne uregelmessighet ble tilskrevet utilstrekkelig tid for restitusjon etter kirurgisk indusert hjerneskade [2].
Resultatene av denne studien viste en sammenheng mellom totale behandlingstiden og, til en viss grad, tiden mellom kirurgi og strålebehandling på lokal styre og fjernmetastaser. Moderne teknikker strålebehandling (f.eks imrt, IGRT) er utformet for å optimalisere dosen avsetning inne i målet og å samtidig spare tilstøtende normale vev. Slike teknologier kan ha en gunstig innvirkning på ikke bare kroniske men også akutte symptomer. Hvis ja strålebehandling tolereres med et minimum av akutt sykelighet, så er det sannsynlig at den totale behandlingstiden ikke vil bli forlenget og derved forbedre lokal og fjernt kontroll av sykdom. Det må erkjennes at en av begrensningene i et slikt retrospektiv analyse kan være det faktum at pasienter som var "sikler" led mer akutt sykdom og at svekkelser i lokal og fjernt kontroll var faktisk en funksjon av deres iboende sykdom, i motsetning til en utvekst av tidsmessige forsinkelser i stråling levering.
Vi har også observert en sammenheng mellom tiden fra operasjonen til oppstart av strålebehandling og frekvensen av fjernmetastaser (HR 1,02, p- 0,059), som er ekstremt fremtredende hos pasienter med lokalt avansert sykdom. Dette funnet synes å tilby en drivkraft til å forkorte post-op intervall før oppstart av adjuvant bestråling. Problemstillinger knyttet til effekten av pasientens bedring etter operasjonen er utenfor rammen av denne rapporten.
Det er selvfølgelig flere begrensninger i denne retrospektive studien av et relativt lite antall pasienter og følgelig funnene er mer utforskende enn konkluder . Multivariat analyse av virkningen av ulike co-varianter på endepunktene av lokal kontroll, frihet fra fjernmetastaser og selv samlet overlevelse mellom magekreftpasienter mangler i den vitenskapelige litteraturen. Likevel leger bør være oppmerksom på mulig påvirkning av tidsmessige faktorer diskutert og derfor rådes til å fordoble innsatsen for å maksimere effektiviteten i å levere behandling uten unødvendige forsinkelser og avbrudd.
Erklæringer
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images nedenfor er linker til forfatternes originale innsendte filer for bilder. 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif Forfatteroriginalfilen for figur 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif Forfatteroriginalfilen for figur 2 konkurrerende interesser
Alle forfatterne har ingen konkurrerende interesse å avsløre. Det er ingen økonomiske avsløringer fra enhver forfatter.
Forfatter bidrag
Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet. VS deltatt i utformingen av studien, studere koordinering, datainnsamling, dataanalyse, utarbeidelse av manuskript. RG deltok i utformingen av studien, oppkjøpet av data, revidert manuskriptet kritisk for intellektuelle innhold. MM deltatt i anskaffelsen av data, dataanalyse og revidert manuskriptet kritisk for intellektuelle innhold. MI deltatt i dataanalysen, studere koordinering og revidert manuskriptet kritisk for intellektuelle innhold. ESS deltok i studien koordinering, dataanalyse og revidert manuskriptet kritisk for intellektuelle innhold. BWC deltatt i utformingen av studien, innsamling og tolkning av data, utarbeidelse av manuskript og revidert manuskriptet kritisk for intellektuelle innhold.

• Familie historie av kreft og risiko for esophageal og magekreft i Shanxi, Kina
• Postoperativ chemoradiation for resected magekreft - er Macdonald Regimen Tålelig? en retrospektiv multi institusjonelle studie