L'impatto del tempo di trattamento di radioterapia complessivo e ritardo nell'inizio della radioterapia per il controllo locale e metastasi a distanza in cancer

gastrica L'impatto del tempo di trattamento di radioterapia complessivo e ritardo nell'inizio della radioterapia per il controllo locale e metastasi a distanza di cancro gastrico
Abstract
Obiettivi
per studiare l'impatto dei fattori temporali sulle metastasi locali e distanti nel cancro allo stomaco.
Metodi
67 pazienti con cancro gastrico che hanno ricevuto un trattamento adiuvante sono stati esaminati per il tempo di iniziare la radioterapia, la durata complessiva di RT e gli eventi prima recidiva locale o di metastasi a distanza.
Risultati
La probabilità rischio di recidiva locale è aumentata del 10% (HR = 1.1, p = 0,0009), in associazione con ogni ulteriore giorno di radioterapia e del 3,8 % (HR = 1.038, p = 0,13) per una maggiore giorno di tempo in attesa prima dell'inizio della RT. La probabilità di rischio di recidiva a distanza è stato associato ad un incremento del 7,4% (HR = 1.074 p = 0,0031), con ogni giorno in più di tempo RT e del 2,3% (HR = 1.023, p = 0,0598) a seguito dell'aumento di una giornata di attesa tempo. Ogni giorno di prolungamento della RT oltre 36 giorni era associato ad un aumentato rischio di recidiva locale del 10% (OR = 1.1, p = 0,015). Il prolungamento del tempo di attesa prima dell'inizio di irradiazione mantenuto significatività all'analisi multivariata.
Conclusione
Esiste una correlazione tra il tempo totale di trattamento e, in una certa misura, il tempo tra la chirurgia e l'apertura di radiazione sul controllo locale e metastasi a distanza.
stomaco
Parole radiazioni tempo Ricorrenza Sfondo
l'effetto del tempo prolungato trattamento globale di radioterapia, così come l'impatto di ritardare l'inizio del trattamento con radiazioni sono stati ampiamente discussi in letteratura [1- 7]. In generale, si ritiene che ripopolamento accelerata delle cellule tumorali durante questi intervalli prolungati è responsabile per i risultati inferiori del trattamento [1]. L'aumento dei fallimenti locali sono stati individuati dopo un corso prolungato di radioterapia della testa e del collo tumori maligni, cancro del polmone e cancro della vescica [4, 8, 9]. Abbiamo cercato di descrivere la relazione tra l'intervallo prima dell'inizio della radiazione e tempo complessivo di radioterapia su controllo locale e metastasi a distanza.
Metodi
Sessantasette pazienti con cancro gastrico primaria sono stati trattati con adiuvante chemoradiation dopo l'intervento chirurgico curativo nel 2003 -2008 secondo le linee guida del protocollo di INT0116 [10]. C'erano 31 donne e 36 uomini. L'età media era 59,8 (18-79) anni intervallo. Le caratteristiche dei pazienti sono riportati in tabella 1. follow-up mediano è stato di 60 mesi. I dati completi sono disponibili su 49 pazienti. Un totale di sessantasei pazienti ha completato il trattamento adiuvante prescritta tra gli anni 2003 e 2008. Una paziente non ha voluto continuare la terapia di radiazioni dopo due frazioni e ha rifiutato di dare una ragione per la sua decisione. La chemioterapia è stata somministrata in conformità con il regime specificato nel INT-0116 con deviazione insufficiente a causare preoccupazione per confusione dei nostri conclusions.Table 1 paziente e del tumore caratteristiche (N = 67)
Caratteristica
No. dei pazienti
%
Sex
36
54
maschi | 31
46
femminili
siti primari
80
prossimale
54
20
distale
13 differenziazione
Patologia
ben 4
6
Moderato
11
16
Poveri
46
69
sconosciuta
6
9
Età, anni
mediana
59,8
Gamma
18-78
fase
1 1
1.5 2
40
60 3
17
25
sconosciuta
9
13,5
stato linfonodi
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7 10
sconosciuta
9
14
Il tempo di trattamento medio è stato di 37 giorni (range 8-80) SD 10,8 giorni). Il tempo medio di iniziare la RT era 93,8 giorni (SD24.5). Il tempo totale di trattamento con radiazioni e l'intervallo da un intervento chirurgico per l'avvio di radiazioni sono stati ciascun correlati con il tasso di recidiva locale e metastasi a distanza. L'obiettivo secondario dello studio era di caratterizzare la relazione tra il tempo di comparsa della prima metastasi locali oa distanza in funzione del tempo complessivo di trattamento e il periodo tra l'intervento chirurgico e la radioterapia.
Analisi di regressione dei dati di sopravvivenza basato sulla rischi proporzionali di Cox modello è stato utilizzato per spiegare l'effetto del tempo per l'avvio di RT e RT tempo complessivo sui tassi di rischio di recidiva locale e distanti. I pazienti sono stati raggruppati in giorni di RT o giorni per l'avvio di RT secondo la loro rappresentanza proporzionale nella popolazione in studio. La distribuzione del tempo complessivo di trattamento è la seguente: meno di 36 giorni (57,1%) e maggiore o uguale a 36 giorni (42,9%). Per quanto riguarda il tempo di avvio di RT distribuzione era la seguente: minore o uguale a 76 giorni (prima 25%), 76-107 (50%) e superiore 107 giorni (superiore 25% della popolazione). analisi di regressione logistica è stata applicata per rivelare alla probabilità di recidiva locale e metastasi a distanza in funzione del tempo per l'inizio del trattamento e tempo complessivo radioterapia.
Abbiamo anche applicato Cox analisi di regressione per rivelare la possibile interazione tra i risultati osservati di temporizzazione e la ricorrenza con altri fattori co:.. età, numero di linfonodi coinvolti e stadio della malattia
Soddisfazione è stata ottenuta dal Comitato Etico di Tel Aviv Medical center di effettuare questa analisi
Risultati
Documentazione di intervalli relativi Compra di cinque pazienti che hanno sperimentato recidiva locale e il 44 che non ha fatto, il tempo totale medio di trattamento di radioterapia era 52,6 giorni, (range, 32-80; SD 24.7) e 34.8 giorni (range 31-56 SD 5 giorni), rispettivamente (HR 1.09, 95% CI p 0,01). Per quanto riguarda gli stessi sottogruppi di confronto, il tempo da un intervento chirurgico di iniziare la terapia di radiazioni era 108,3 giorni (range 88-142; SD 29.4) rispetto a 88,4 giorni, (range 24-146; SD 23.3), rispettivamente (HR 1,04, 95% CI para- 0,134)
Impatto sulla lontana fallimento
Per i 19 pazienti che hanno avuto metastasi a distanza e le 30 persone che non hanno, il tempo totale di radioterapia era 38,1 giorni (range 31-80;. SD 12.4) rispetto a 35,6 giorni (range 32-79; SD 8.6), rispettivamente (HR 1,07, p 0.003). Per quanto riguarda gli stessi sottogruppi di confronto, il tempo da un intervento chirurgico per l'inizio della terapia radiante era 93,8 giorni (SD 23.6) rispetto a 87 giorni (SD 24.1), rispettivamente (HR 1,02, p 0,059).
Impatto sulla recidiva locale
analisi di regressione di Cox ha mostrato che ogni giorno in più che il corso di irradiazione è stato esteso al di là del tempo previsto, è stato associato ad una maggiore probabilità rischio di recidiva locale del 10% (HR = 1,1 (1,04-1,016), p = 0,0009). Un aumento di un giorno nella durata tra la chirurgia e l'avvio di radiazione è stata associata ad un aumento (anche se non in modo significativo) probabilità di rischio di recidiva locale del 3,8% (HR = 1.038 (0,989-1,09), p = 0,13) (Tabella 2, Figura 1) .table 2 recidiva locale (analisi di regressione di Cox)
Parametro
P valore
Hazard ratio
95% limiti di confidenza hazard ratio

Durata della RT giorni
tempo 0,0009
1.101
1.040
1.165
attesa
0,1341
1.038
0.989
1.090
figura 1 Kaplan curve Meier del tempo alla recidiva locale (confronto 3 gruppi di tempo di trattamento).
La probabilità rischio di recidiva a distanza nel prossimo periodo è associato ad un incremento del 7,4% (HR = 1.074 (1,0124-1,125), p = 0,0031) per ogni giorno che la consegna di RT è esteso (figura 2) e associato ad un aumento del 2,3% (HR = 1.023 (0,999-1,048), p = 0,0598) per ogni giorno che la durata tra la chirurgia e apertura di RT è prolungata (Tabella 3, Figura 2). Figura 2 curve di Kaplan Meier del tempo di metastasi a distanza (confronto di 3 gruppi di tempo al trattamento).
Tabella 3 metastasi a distanza (analisi di regressione di Cox)
Parametro
valore P
Hazard ratio
95% limiti di confidenza hazard ratio
durata di giorni RT
0,0031
1.074
1.024
1.125
Tempo di attesa
0,0598
1.023
0,999
1.048
Utilizzando l'analisi di regressione logistica, abbiamo rilevato un aumento statisticamente significativo rapporto è aumentato probabilità a recidiva locale in funzione del tempo complessivo di trattamento. In particolare, tutti i giorni di prolungamento della radioterapia al di là di 36 giorni era associato ad un aumentato rischio di recidiva locale del 10% (OR = 1.1, p = 0,015). L'odds ratio di metastasi a distanza in funzione del tempo di attesa era del 10% (p = 0,035).
All'analisi di regressione logistica non vi era alcuna correlazione statisticamente significativa tra il tempo di attesa e il tasso di recidiva locale (OR- 1.037, p = 0,169) e il tempo complessivo RT e il tasso di metastasi a distanza (or- 1.024, p = 0,42).
età, numero di linfonodi (raggruppati a 3 categorie in base al nodulo messa in scena di TNM) e si è in scena non influenzano il HR di recidiva locale (p = 0.54, 0.99, 0.83, rispettivamente).
sembra che l'età non influenza l'HR di metastasi a distanza (HR 0,99, p = 0,83).
analisi univariata dell'influenza del numero di linfonodi coinvolti e stage sul tasso di metastasi a distanza ha mostrato le osservazioni interessanti. N3 fase (15 o più linfonodi) rispetto al minore stadio nodulo è collegato con HR di 7.2 (p = 0,0011), in associazione con il tempo di attesa per l'inizio della terapia di radiazioni. Fase 3 della malattia rispetto a uno e due in associazione con il tempo complessivo di trattamento sembra aumentare il rischio di metastasi a distanza (HR = 2.7, p = 0,056).
All'analisi multivariata l'effetto del tempo di trattamento totale e il tempo di attesa di iniziare la terapia di radiazioni rimane forte dopo aver regolato il numero dei linfonodi coinvolti e stadio della malattia (HR = 1.09, p = 00006 e HR = 1.034, p = 0.004, rispettivamente) (Tabella 4) .table 4 univariata e analisi multivariata dei fattori di rischio di recidiva e di metastasi a distanza locali
HR di fattori di rischio per LR e DM (analisi di regressione univariata di Cox)
Factor
HR per LR (95% CI)
HR per DM (95% CI)
tempo al trattamento (giorni)
1.038 (0.99, 1.09)
1.023 (1.0,1.04)
età alla diagnosi
0.98 (0.91, 1.05)
0,996) 0.96,1.04) gruppo
LN (3 vs (1 + 2))
1 (0,0)
7,183 (2.2,23.4)
stage (3 vs 1 + 2)
1.081 (0.11,10.40)
2.703 (0.97,7.5)
tempo totale di trattamento (giorni)
1.101 (1.04,1.17)
1.074 (1.02,1.13)
L'analisi multivariata dei fattori di rischio per DM
Factor
HR (95% CI)
HR Factor
(95% CI)
tempo totale di trattamento (giorni)
1.090 (1,04 , 1.14)
tempo al trattamento (giorni)
1.03 (1.00,1.07)
LN gruppo (3 vs (1 + 2))
5.093 (1.12,23.25)
gruppo LN ( 3 vs (1 + 2))
5.17 (1.12,23.92)
stage (3 vs 1 + 2)
1.72 (0.43,6.94)
stage (3 vs 1 + 2)
1.14 (0.29,4.43)
Discussione
Negli ultimi anni, due standard sono emersi nella gestione adiuvante del cancro gastrico. Cunningham et al. ha riferito che un regime di pre-operatorio di epirubicina, cisplatino e 5-fluoruracile migliora il risultato rispetto ai pazienti gestiti con la sola chirurgia [11]. I risultati dello studio INT 0116 hanno mostrato che la sopravvivenza globale mediana per i pazienti affetti da cancro gastrico nel gruppo chirurgico-solo è stato di 27 mesi, rispetto ai 36 mesi nel gruppo chemioradioterapia [10]. Smalley et al. recentemente pubblicato 10 anni di follow-up per i pazienti che vivono partecipano al 0116 studio INT. La sopravvivenza globale e RFS continuano a dimostrare drammatico beneficio per i pazienti che hanno ricevuto radiochemotherapy adiuvante. Gli hazard ratio rimane praticamente invariato dal rapporto iniziale [12]. Nella relazione iniziale di INT 0116 non vi era alcuna menzione del tempo di trattamento complessiva prolungata che è attribuibile a tossicità. Siamo consapevoli di non analisi secondarie pubblicati su INT 0116 che descrivono l'impatto dei fattori temporali su risultato. Infatti, nonostante la recente tendenza di studiare l'impatto di tali fattori sui risultati del trattamento con radiazioni per una serie di tumori maligni, siamo stati in grado di identificare eventuali documenti primari (in una ricerca completa di database da PubMed, EMBASE, MEDLINE, e la Cochrane Database) che ha valutato questo parametro per adenocarcinoma dello stomaco.
nella maggior parte dei modelli radiobiologici [1] è assiomatico che protrarre il corso della radiazione aumenta rigenerazione clonogen nei tumori umani. L'effetto del tempo di trattamento globale sul controllo locale e metastasi distanti stato ben studiato in diverse malattie maligne che richiedono irraggiamento come modalità primaria [3, 4, 8].
Il fenomeno dei ritardi nell'avvio radioterapia ha anche stato ampiamente discusso. Wyatt RM et al. ha dimostrato che i ritardi nel l'avvio di controllo del tumore diminuzione radioterapia per testa e del collo, così come tumori al seno. Ai sensi di un intervento chirurgico, i tassi di crescita del tumore residuo sono il massimo a causa di una percentuale relativamente elevata di cellule ossiche e un fattore di perdita di cellule ridotto. Nei tumori della testa e del collo, ci può essere una riduzione del controllo locale del tumore fino al 1,5% per ogni settimana di ritardo dopo l'intervento. Analogamente, per i tumori della mammella trattati dopo l'intervento, ci può essere una riduzione del controllo del tumore tra 0,3% e 1,4% per ritardo [5] settimana. Fare et al. [13] ha descritto una diminuzione del 2% nella sopravvivenza generale al giorno associata a ritardi nel l'inizio del trattamento con radiazioni per glioblastoma multiforme. Fortin [14] ha rilevato una diminuzione della sopravvivenza dei pazienti con tumore testa-e-collo in stadio precoce se RT è stata avviata 40 giorni dopo la diagnosi. Più volte la radioterapia di attesa sono stati trovati per essere associate a esiti di sopravvivenza diminuita per i pazienti trattati con la radioterapia definitiva per il cancro della cervice [15].
Al contrario, ci sono prove che la durata del periodo prima dell'inizio di irradiazione non lo fa in modo significativo compromettere i risultati del trattamento. Per esempio, Barton et al. ha concluso, dopo aver eseguito un'analisi multivariata di fattori relativi a 581 pazienti, che il tempo di attesa per la radioterapia per il tumore della laringe precoce non è associata ad un aumento recidiva locale [7]. Analogamente, Brouha et al. non ha trovato una correlazione tra il tempo di attesa e l'esito della precoce del cancro della glottide [8].
Blumenthal e colleghi hanno presentato i risultati contro-intuitivo che implicano una correlazione diretta tra la sopravvivenza e prolungamento
dell'intervallo tra la chirurgia e l'avvio di irradiazione . Tale anomalia è stata attribuita a tempo insufficiente per il recupero dopo trauma cerebrale chirurgicamente indotta [2].
I risultati del nostro studio mostrano un'associazione tra tempo di trattamento totale e, in una certa misura, il tempo tra la chirurgia e radiazioni su controllo locale e metastasi a distanza. tecniche di radioterapia moderni (ad esempio, IMRT, IGRT) sono progettati per ottimizzare la deposizione della dose all'interno del bersaglio e contemporaneamente per risparmiare i tessuti normali adiacenti. Tali tecnologie possono avere un impatto favorevole sulla non solo i sintomi cronici, ma anche acuti. Se infatti la radioterapia è tollerato con un minimo di morbilità acuta, allora è probabile che il tempo complessivo di trattamento non sarà prolungata migliorando così il controllo locale e distante della malattia. Va riconosciuto che una delle limitazioni in tale analisi retrospettiva potrebbe essere il fatto che i pazienti che erano "malato" sofferto morbilità più acuto e che i decrementi di controllo locale e distante erano in realtà una funzione della loro malattia intrinseca al contrario di un conseguenza di ritardi temporali nella consegna di radiazione.
Abbiamo anche osservato una correlazione tra il tempo da un intervento chirurgico per l'inizio della terapia radiante e il tasso di metastasi a distanza (HR 1,02, p 0,059), che è estremamente prominente nei pazienti con localmente avanzato della malattia. Questa scoperta sembra offrire un impulso per ridurre l'intervallo post-operatorio prima di iniziare l'irradiazione adiuvante. Le questioni legate all'impatto di recupero del paziente dopo l'intervento sono oltre la portata di questo rapporto.
Ci sono, naturalmente, più limitazioni di questo studio retrospettivo di un numero relativamente piccolo di pazienti e di conseguenza, i risultati sono più esplorativo di conclusivo . L'analisi multivariata dell'impatto delle diverse co-varianti sugli endpoint di controllo locale, la libertà da metastasi a distanza e la sopravvivenza complessiva, anche tra i pazienti affetti da cancro gastrico manca nella letteratura scientifica. Tuttavia i medici devono essere consapevoli del potenziale influenza dei fattori temporali discussi e, pertanto, si consiglia di raddoppiare gli sforzi per massimizzare l'efficienza nella fornitura di trattamento senza ritardi e interruzioni inutili.
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Contributo degli autori
Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale. VS partecipato alla progettazione dello studio, coordinamento studio, l'acquisizione dei dati, l'analisi dei dati, stesura del manoscritto. RG partecipato alla progettazione dello studio, l'acquisizione dei dati, ha rivisto il manoscritto critica per contenuto intellettuale. MM ha partecipato l'acquisizione dei dati, analisi dei dati e rivisto il manoscritto critica per contenuto intellettuale. MI ha partecipato alla analisi dei dati, il coordinamento di studio e rivisto il manoscritto critica per contenuto intellettuale. ESS ha partecipato in coordinamento studio, l'analisi dei dati e rivisto il manoscritto critica per contenuto intellettuale. BWC partecipato alla progettazione dello studio, l'acquisizione e l'interpretazione dei dati, la stesura del manoscritto e rivisto il manoscritto critica per contenuto intellettuale.

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