Влияние общего времени обработки и лучевой терапии задержки начала лучевой терапии на местном контроле и отдаленных метастазов при раке желудка

Влияние общего времени обработки и лучевой терапии задержки начала лучевой терапии на местном контроле и отдаленных метастазов при раке желудка
Аннотация
Цели
Изучить влияние временных факторов на местных и отдаленных метастазов при раке желудка.
Методы
67 пациентов с раком желудка, которые получали лечение адъювантной были рассмотрены в течение времени до начала лучевой терапии, общая продолжительность РТ и событий первого местного рецидива или отдаленных метастазов.
Результаты
вероятность риска местного рецидива увеличивается на 10% (HR = 1,1, р = 0,0009) в сочетании с каждым дополнительным днем ​​лучевой терапии и на 3,8% (HR = 1,038, р = 0,13) за увеличенной день время ожидания до начала РТ. Вероятность риска отдаленного рецидива был связан с увеличением на 7,4% (HR = 1,074 р = 0,0031) с каждым дополнительным днем ​​времени RT и на 2,3% (HR = 1,023, р = 0,0598) после повышения день ожидания время. Каждый день продления РТ за 36 дней было связано с повышенным риском местного рецидива на 10% (OR = 1,1, р = 0,015). Удлинение времени ожидания до начала облучения сохраняется значение в многомерном анализе.
Заключение
Существует связь между общим временем лечения и, в некоторой степени, время между операцией и началом излучения на местного управления и отдаленные метастазы.
Ключевые слова
Желудок Лучевая время Рецидив фона
эффект длительного общего времени лечения лучевой терапии, а также влияния отсрочка начала лучевой терапии широко обсуждались в литературе [1- 7]. В общем, считается, что ускоренные репопуляция опухолевых клеток в течение этих длительных интервалов отвечает за худшие результаты [1] лечения. Повышенные локальные провалы были обнаружены после длительного курса лучевой терапии головы и шеи злокачественных опухолей, рака легких и рака мочевого пузыря [4, 8, 9]. Мы стремились описать взаимосвязь между интервалом до начала облучения и общее время лучевой терапии при местном контроле и отдаленных метастазов.
Методы
Шестьдесят семь пациентов с первичным раком желудка были обработаны с адъювантной химиолучевой после радикальной операции в 2003 году -2008 в соответствии с рекомендациями протокола о INT0116 [10]. Существовали 31 женщин и 36 мужчин. Средний возраст составил 59,8 (диапазон 18-79 лет). Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Медиана наблюдения составила 60 месяцев. Полные данные были доступны на 49 пациентов. В общей сложности шестьдесят шесть пациентов завершили предписанного адъювантной терапии между 2003 и 2008. Один пациент не желает продолжать курс лучевой терапии после двух фракций и отказался дать причину своего решения. Химиотерапия в соответствии с режимом, указанным в INT-0116 с недостаточным отклонением, чтобы вызвать беспокойство по смешению наших conclusions.Table 1 пациента и характеристик опухоли (N = 67)
Характеристика

No. пациентов

%

Секс
36
54
Мужской
31
46
Женский
Первичные сайты
80
Проксимальный
54
20
дистального
13
Патология дифференцировка
Ну 4
6
Умеренный
11
16 <бр> Poor
46
69
Неизвестный
6
9
Возраст, лет
Медиана
59,8
Диапазон
18-78
Этап
1
1
1.5 страница 2 из 40
60 страница 3 из 17
25
Неизвестный
9
13,5 <бр> Лимфодренаж Вершины статус
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7
10
Неизвестный
9
14
среднее время лечения составила 37 дней (диапазон 8-80) SD 10,8 дней). Среднее время до начала РТ был 93,8 дней (SD24.5). Общее время лучевой терапии, а интервал от операции до начала радиации каждый коррелировала с частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов. Вторая цель исследования состояла в том, чтобы охарактеризовать зависимость между временем до появления первого локального или отдаленными метастазами в зависимости от общего времени обработки и периода между хирургии и лучевой терапии.
Регрессионный анализ данных по выживаемости, основанный на Кокса модель была использована для объяснения эффекта времени до начала РТ и общего времени RT на локальных и удаленных ставок опасности рецидива. Пациенты были сгруппированы в дни РТ или дней до начала РТ в соответствии с их пропорционального представительства в исследуемой популяции. Распределение общего времени обработки был следующим: менее чем за 36 дней (57,1%) и больше или равно 36 дней (42,9%). Что касается времени до начала RT распределение было следующим: меньше или равно 76 дней (первые 25%), 76-107 (50%) и выше 107 дней (верхняя 25% населения). Логистический регрессионный анализ был применен, чтобы выявить отношение шансов рецидивов и отдаленных метастазов в зависимости от времени начала лечения и общее время лучевой терапии.
Мы также применили Регрессионный анализ Кокса, чтобы выявить возможное взаимодействие между наблюдаемыми результатами времени и повторения с другими факторами: Co.. возраст, число пораженных лимфатических узлов и стадии заболевания
Одобрение было получено от этическими комитетами Тель-Авивском медицинском центре, чтобы провести этот анализ

Результаты Документация относительных интервалов
Для пяти пациентов, которые пережили местный рецидив и 44, которые не делали, медиана общее время лечения лучевой терапии было 52,6 дней, (диапазон, 32-80; SD 24,7) и 34,8 дней (диапазон 31-56 SD 5 дней) соответственно (HR 1,09, 95% ДИ р 0,01). Что касается тех же сравнительных подгруппах, время от операции до начала лучевой терапии составила 108,3 дней (диапазон 88-142; SD 29,4) по сравнению с 88,4 дней, (диапазон 24-146; SD 23,3) соответственно (HR 1,04, 95% ДИ p- 0,134)
Влияние на далеком отказа
Для 19 пациентов, которые испытали отдаленные метастазы 30 лиц, которые не сделали и, общее время лучевой терапии составил 38,1 дней (диапазон 31-80;. SD 12.4) по сравнению с 35,6 дней (диапазон 32-79; SD 8,6), соответственно (HR 1,07, р 0,003). Что касается тех же сравнительных подгрупп, время от операции до начала лучевой терапии составила 93,8 дней (SD 23,6) по сравнению с 87 дней (SD 24,1) соответственно (HR 1,02, р 0,059).
Воздействие на местный рецидив
Cox регрессионный анализ показал, что каждый дополнительный день, что курс облучения был продлен за пределы прогнозируемого времени, было связано с увеличением вероятности риска местного рецидива на 10% (HR = 1,1 (1.04-1.016), р = 0,0009). Увеличение в день в период между операцией и началом излучения было связано с повышенным (хотя и не-значительно) вероятность риска местного рецидива на 3,8% (HR = 1,038 (0.989-1.09), р = 0,13) (таблица 2, Рисунок 1) .table 2 Местные рецидивы (регрессионный анализ Кокса)
Параметр

P значение
отношение
опасности

95% Коэффициент опасности доверительных пределов

Длительность RT дней
время 0.0009
1,101
1,040
1,165
Ожидание
0,1341
1,038
0,989
1,090
Рисунок 1 Каплан Мейера времени для местного рецидива (сравнение 3 групп времени для лечения).
Вероятность риска отдаленного рецидива в следующем периоде связан с увеличением на 7,4% (HR = 1,074 (1.0124-1.125), р = 0,0031) за каждый день, что поставка RT расширяется (рисунок 2) и связано с увеличением на 2,3% (HR = 1,023 (0.999-1.048), р = 0,0598) за каждый день, что продолжительность между операцией и началом РТ продлевается (таблица 3, рисунок 2). Рисунок 2 Каплан Мейера времени до отдаленных метастазов (сравнение 3 групп время лечения).
Таблица 3 Отдаленные метастазы (регрессионный анализ Кокса)
Параметр

P значение

отношение опасности

95% предельных величин коэффициент опасности доверия

Продолжительность дней RT
0,0031
1,074
1,024
1,125
Время ожидания
0,0598
1,023
0,999
1.048
Использование логистического регрессионного анализа, мы обнаружено статистически значимое отношение повышенной вероятности в местном рецидиве в зависимости от общего времени обработки. В частности, каждый день продления лучевой терапии за 36 дней было связано с повышенным риском местного рецидива на 10% (OR = 1,1, р = 0,015). Отношение шансов отдаленных метастазов в зависимости от времени ожидания составила 10% (р = 0,035).
В логистическом регрессионном анализе не было выявлено статистически значимой корреляции между временем ожидания и скорости местного рецидива (OR- 1037, р = 0,169) и общее время RT и скорость отдаленных метастазов (OR- 1,024, р = 0,42).
Возраст, количество лимфатических узлов (сгруппированных в 3 категории в зависимости от узелка постановки TNM) и стадии себя не влияют на HR местного рецидива (р = 0,54, 0,99, 0,83 соответственно).
Оказалось, что возраст не влияет на ЧСС отдаленных метастазов (HR 0,99, р = 0,83).
анализ Одномерный влияния числа вовлеченных лимфатических узлов и стадии на скорость отдаленных метастазов показал интересные наблюдения. N3 стадия (15 или более лимфатических узлов) по сравнению с меньшей стадии узелков связан с HR 7,2 (р = 0,0011), в сочетании с время ожидания до начала лучевой терапии. 3-й этап заболевания по сравнению с одним и двумя в сочетании с общим временем обработки, кажется, увеличивает риск отдаленных метастазов (ОР = 2,7, p = 0,056).
Многофакторного анализа влияния общего времени обработки и времени ожидания до начала лучевой терапии остается сильным после регулировки количества вовлеченных лимфатических узлов и стадии заболевания (HR = 1,09, р = 00006 и HR = 1,034, р = 0,004, соответственно) (таблица 4) .table 4 Одномерный и многомерный анализ факторов риска для местных рецидивов и отдаленных метастазов
HR факторов риска для LR и DM (одномерный регрессионный анализ Кокса)


Фактор
HR для LR (95% ДИ)
HR для DM (95% ДИ)
Время лечения (дни)
1,038 (0,99, 1,09)
1.023 (1.0,1.04)
Возраст на момент постановки диагноза
0,98 (0,91, 1,05)
0,996) 0.96,1.04)
LN группа (3 против (1 + 2))
1 (0,0)
7.183 (2.2,23.4)
Stage (3 против 1 + 2)
1,081 (0.11,10.40)
2,703 (0.97,7.5)
общее время лечения (дни)
1.101 (1.04,1.17)
1.074 (1.02,1.13)
Многофакторный анализ факторов риска для DM
Factor
HR (95% ДИ)
Factor
HR (95% ДИ)
общее время лечения (дни)
1,090 (1,04 , 1.14)
Время лечения (дни)
1,03 (1.00,1.07)
LN группа (3 против (1 + 2))
5.093 (1.12,23.25)
группы LN ( 3 против (1 + 2))
5,17 (1.12,23.92)
этап (3 против 1 + 2)
1,72 (0.43,6.94)
Stage (3 против 1 + 2) <бр> 1,14 (0.29,4.43)
Обсуждение
в последние годы два стандарта появились в адъювантной лечения рака желудка. Каннингем и др. сообщил, что предоперационная режим эпирубицин, цисплатин и 5-фторурацил улучшает результаты по сравнению с пациентами, управляемых с только хирургическим лечением [11]. Результаты исследования INT 0116 показали, что медиана общей выживаемости для больных раком желудка в хирургии-только группе составила 27 месяцев, по сравнению с 36 месяцами в группе химиолучевой [10]. Смолли и др. недавно опубликовал 10-летний наблюдения для живых пациентов, участвующих в исследовании 0116 INT. Общая выживаемость и RFS продолжают демонстрировать драматическую пользу для пациентов, получавших адъювантной химиолучевой. Отношения риска остается практически неизменным от первоначального доклада [12]. В первоначальном докладе INT 0116 не было никакого упоминания о продолжительном общее время лечения, которое было связано с токсичностью. Мы отдаем себе отчет не опубликованных вторичных анализов INT 0116, которые описывают влияние временных факторов на результат. На самом деле, несмотря на недавний тренд для изучения влияния таких факторов на результатах лучевой терапии для целого ряда злокачественных новообразований, нам не удалось определить какие-либо первичные документы (в комплексном поиске баз данных из PubMed, EMBASE, MEDLINE и Cochrane Database), которые оценивали этот параметр для аденокарциномы желудка.
В большинстве радиобиологических моделей [1] аксиомой является то, что затягивают ход излучения увеличивает регенерацию clonogen в опухолях человека. Эффект от общего времени обработки на местном контроле и отдаленных метастазов были хорошо изучены в ряде злокачественных заболеваний, которые требуют облучения в качестве основного механизма [3, 4, 8].
Явление задержки в инициировании лучевой терапии имеет также широко обсуждается. Wyatt RM и др. показали, что задержки в инициации контроля опухоли уменьшение лучевой терапии для головы и шеи, а также рака молочной железы. В соответствии с операцией, темпы роста остаточной опухоли являются максимальными в связи с относительно высокой долей клеток и кислородной пониженным коэффициентом потери клеток. В опухолях головы и шеи, может быть снижение локального контроля опухоли до 1,5% за задержку недели после операции. Аналогичным образом, для рака молочной железы, получавших после операции, может быть снижение контроля опухоли от 0,3% и 1,4% задержки [5] недели. У др. [13] описали снижение общей выживаемости в день, связанных с задержками в инициации лучевой терапии для глиобластомы 2%. Фортин [14] отметили снижение выживаемости пациентов с раком головы и шеи на ранней стадии, если RT был начат через 40 дней после установления диагноза. Более длинные были найдены время лучевой терапии, ожидающих быть связаны с уменьшенными результатами выживаемости для пациентов с окончательной радиотерапии рака шейки матки [15].
В противоположность этому, есть доказательства того, что продолжительность периода до начала облучения не приводит к существенной ухудшают результаты лечения. Например, Barton и др. пришел к выводу, после проведения многофакторного анализа факторов, относящихся к 581 больных, что время ожидания для лучевой терапии для ранней диагностики рака гортани не связано с увеличением местного рецидива [7]. Точно так же, Brouha и др. не нашли корреляцию между временем ожидания и результатом раннего рака голосовой щели [8].
Блюменталь и его коллеги представили нелогичным результаты, подразумевающие прямую корреляцию между выживанием и продлением
интервала между операцией и началом облучения , Эта аномалия была приписана недостаточности времени для восстановления после вызванной хирургически черепно-мозговой травмы [2].
Результаты нашего исследования показали связь между общим временем лечения и, в некоторой степени, время между хирургии и радиации на местном контроле и отдаленные метастазы. Современные методы лучевой терапии (например, IMRT, IGRT) предназначены для оптимизации осаждения дозы в мишени и одновременно сэкономить соседние нормальные ткани. Такие технологии могут оказать благоприятное воздействие не только хронических, но и острых симптомов. Если действительно лучевая терапия переносится с минимумом острой заболеваемости, то вполне вероятно, что общее время лечения не будет продлен, таким образом, улучшая местное и дистанционное управление заболевания. Следует признать, что одним из ограничений в такой ретроспективный анализ может быть тот факт, что пациенты, которые были "больнее" пострадали более острой заболеваемости и что Декременты в местном, так и удаленного управления были на самом деле зависит от присущей им болезни, в отличие от вырост временных задержек в доставке излучения.
Мы также наблюдали корреляцию между временем от операции до начала лучевой терапии и скорость отдаленных метастазов (HR 1,02, р 0,059), что является чрезвычайно заметным у пациентов с местно-распространенным заболеванием. Эта находка, кажется, предлагает стимул сократить интервал послеоперационное до начала адъювантной облучения. Вопросы, связанные с воздействием восстановления пациента после операции выходят за рамки настоящего доклада.
Есть, конечно, многочисленные ограничения этого ретроспективного исследования относительно небольшого числа пациентов и, соответственно, результаты являются более убедительными, чем исследовательское , Многофакторный анализ влияния различных сопутствующих вариантов на концах местного управления, свобода от отдаленных метастазов и даже общей выживаемости среди больных раком желудка недостает в научной литературе. Тем не менее, врачи должны быть осведомлены о потенциальном влиянии временных факторов обсуждаются и поэтому рекомендуется удвоить усилия для максимизации эффективности в проведении лечения без ненужных задержек и перерывов.
Оригинальные файлы, представленные декларациях
авторов для изображений
Ниже приведены ссылки на оригинальные файлы представленных авторов для изображений. "Исходный файл для фигурного 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif Авторского 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif авторов исходного файла для фигурного 2 конкурирующими интересами
Все авторы не имеют конкурирующий интерес раскрывать. Там нет раскрытие финансовой информации от любого автора. Вклад
авторов
Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи. В. С. участвовал в разработке дизайна исследования, координации исследования, сбор данных, анализ данных, подготовка рукописи. RG участвовал в разработке дизайна исследования, приобретение данных, отредактировали рукопись критически для интеллектуального содержания. ММ участвовал в приобретении данных, анализ данных и отредактировали рукопись критически для интеллектуального содержания. MI участвовал в анализе данных, исследование координации и отредактировали рукопись критически для интеллектуального содержания. ESS участие в исследовании координации, анализа данных и отредактировали рукопись критически для интеллектуального содержания. BWC участвовал в разработке дизайна исследования, сбора и интерпретации данных, составление рукописи и отредактировали рукопись критически для интеллектуального содержания.

• Семейная история рака и риска для рака пищевода и желудка в провинции Шаньси, China
• Послеоперационный химиорадиотерапия для резекцию рака желудка - это Макдональд Regimen Приемлемый? ретроспекти…