Vplyv celkovej doby rádioterapie liečby a oneskorenia začiatku rádioterapie na miestne ovládanie a vzdialené metastázy v žalúdku cancer

Vplyv celkovej doby rádioterapie liečby a oneskorenia začiatku rádioterapie na miestne ovládanie a vzdialených metastáz pri karcinóme žalúdka
Abstrakt
Ciele
skúmať vplyv časových faktorov na miestnych a vzdialených metastáz v rakovine žalúdka.
Metódy
67 pacientov s rakovinou žalúdka, ktorí dostávali adjuvantnej liečbe boli preskúmané za čas potrebný k začatiu rádioterapia, celkovej doby trvania RT a udalostiach prvej lokálnej recidívy alebo vzdialených metastáz.
Výsledky
rizika pravdepodobnosť lokálnej recidívy je zvýšená o 10% (HR = 1,1, p = 0,0009) v spojení s každou ďalší deň rádioterapie a 3,8 % (HR = 1,038, p = 0,13) za zvýšenej deň čakacie doby pred začatím RT. Pravdepodobnosť, že riziko vzdialenej recidívy bolo spojené so zvýšením o 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031) sa každý ďalší deň RT čase a o 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) po zvýšení deň čakania čas. Každý deň predĺženie RT za 36 dní bol spojený so zvýšeným rizikom lokálnej recidívy o 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Predĺženie čakacej doby pred začatím ožarovanie zachovaný význam v viacrozmerné analýzy.
Záver
Existuje súvislosť medzi celkovú dobu liečby a do istej miery aj doba medzi chirurgii a začatie žiarenia na miestneho ovládania a vzdialenej metastázy.
Kľúčové
Žalúdok žiarenia čas Opakovanie pozadí
vplyv predĺženého celkovej doby liečby rádioterapiu, ako aj vplyvu oddialenie začiatku liečby žiarením boli rozsiahle diskutované v literatúre [1- 7]. Všeobecne sa predpokladá, že akcelerovaná repopulácia nádorových buniek v priebehu týchto spomalených intervaloch zodpovedá za nižšie výsledky liečby [1]. boli zistené zvýšené miestnej poruchy po dlhšom priebehu rádioterapie pri hlave a krku malígnych ochorení, rakovinu pľúc a rakovinu močového mechúra [4, 8, 9]. snažili sme sa popísať vzťah medzi intervale pred začatím žiarenia a celkovej doby rádioterapie pri miestnom ovládaní a vzdialených metastáz.
Metódy
Šesťdesiat sedem pacientov s primárnou rakoviny žalúdka boli liečení adjuvantnej chemoradiation po kuratívny operácii v roku 2003 -2008 podľa pokynov protokolom z roku INT0116 [10]. Tam bolo 31 žien a 36 mužov. Stredný vek bol 59,8 (rozmedzie 18-79) rokov. Charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Stredná hodnota sledovania bola 60 mesiacov. boli k dispozícii na 49 chorých úplné údaje. Celkom šesťdesiat šesť pacientov ukončilo predpísanú adjuvantnú liečbu medzi rokmi 2003 a 2008. Jeden pacient si neželá, aby aj naďalej rádioterapiu po dvoch frakcií a odmietol uviesť dôvod svojho rozhodnutia. Chemoterapia bola podávaná v súlade s režimom uvedeným v INT-0116 s nedostatočnou odchýlkou, aby vyvolali obavy o mätúcich našich conclusions.Table 1 pacient a charakteristiky nádoru (N = 67)
Charakteristika
No. chorých
%
sex
36
54
Muž
31
46
Žena
primárne servery
80
Proximálna
54
20
distálnej
13
patológie diferenciácie
No
4
6
Stredná
11
16
Poor
46
69
Neznámy
6
9
vek, let
Median
59,8
rozsah
18-78
Stage
1
1
1,5
2
40
60 Sims 3
17
25
Neznámy
9
13,5
lymfatické uzliny stav
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7
10
Neznámy
9
14
priemerná doba liečby bola 37 dní (rozmedzie 8-80), SD 10,8 dní). Priemerná doba pre začatie RT 93,8 dní (SD24.5). Celková doba ožarovania a interval od operácie do začatia žiarenia bola zakaždým v korelácii s rýchlosťou lokálnej recidívy a vzdialených metastáz. Sekundárnym cieľom tejto štúdie bolo charakterizovať vzťah medzi časom sa objavia prvé lokálne alebo vzdialené metastázy v závislosti na celkovej doby liečby a obdobie medzi chirurgiu a rádioterapiu.
Regresná analýzy dát prežitie založenej na Cox pomerného rizika bol použitý model vysvetliť vplyv času na začatie RT a celkového času RT na miestnych a vzdialených sadzieb nebezpečenstvo recidívy. Pacienti boli zoskupené v dňoch RT alebo dní do začatia RT v súlade s ich pomerného zastúpenia vo študovanej populácii. Rozdelenie celkovej doby liečby bol nasledujúci: menej ako 36 dní (o 57,1%) a väčší alebo rovný 36 dní (42,9%). Pokiaľ ide o čas na začatie RT distribúcia bola nasledujúca: menej než alebo rovné 76 dní (predtým 25%), 76 - 107 (50%) a nad 107 dní (horná 25% populácie). Logistická regresná analýza bola použitá na odhalenie pomer šancí lokálne recidívy a vzdialených metastáz ako funkcia času pre začatie liečby a celkovej doby rádioterapia.
Tiež použitá Cox regresná analýza odhaliť možné interakcie medzi pozorovanými výsledky časovanie a opakovanie s ďalšími spolupracovníkmi faktory: .. vek, počet zapojených lymfatických uzlín a štádiu choroby
schválenie bola získaná z inštitucionálnej etickou komisiou z Tel Aviv Medical Center vykonať túto analýzu
výsledky
Dokumentácia relatívna intervaly
U piatich pacientov, ktorí mali recidívu a 44, ktorí nemali, stredná celková doba ožarovania liečba bola 52,6 dní, (v rozmedzí od 32 do 80; SD 24,7) a 34,8 dní (rozmedzie 31 až 56 SD 5 dní), respektíve (HR 1,09, 95% CI p 0,01). S ohľadom na rovnaké porovnávacie podskupín, doba od operácie do začatia rádioterapie bola 108.3 dni (rozmedzie 88 až 142, SD 29,4) oproti 88,4 dní (v rozmedzí od 24 do 146; SD 23,3), v danom poradí (HR 1,04, 95% CI p- 0,134)
Vplyv na vzdialenom zlyhanie
U 19 pacientov, ktorí mali vzdialené metastázy a 30 jednotlivcov, ktorí nemali, celková doba ožarovania bola 38,1 dní (rozmedzie 31-80;. SD 12,4) oproti 35,6 dní (rozmedzie 32 - 79, SD 8.6), respektíve (HR 1,07, p 0,003). S ohľadom na rovnaké porovnávacie podskupín, doba od operácie k začatiu rádioterapie 93,8 dní (SD 23,6) proti 87 dní (SD 24,1), v danom poradí (HR 1,02, p 0,059). Vplyv na
lokálna recidíva
regresnej analýzy Cox ukázal, že každý ďalší deň, priebeh ožarovanie bola rozšírená nad rámec plánovaného času, bolo spojené so zvýšeným pravdepodobnosť rizika lokálnej recidívy o 10% (HR = 1,1 (1,04 až 1,016), p = 0,0009). Čo predstavuje nárast o jeden deň v trvaní medzi chirurgii a začatie žiarenia bola spojená so zvýšeným (aj keď-výrazne ne) riziká pravdepodobnosť lokálnej recidívy o 3,8% (HR = 1,038 (0,989 - 1,09), p = 0,13) (tabuľka 2, obrázok 1) .Table 2 Lokálna recidíva (regresná analýza Cox)
Parameter
hodnota P
pomer rizika
95% pomer rizika hranicou spoľahlivosti

Trvanie RT dní
0,0009
1,101
1,040 1,165
čakacia doba
0,1341
1,038
0,989 1,090
Graf 1 Kaplan Meierove krivky doby do lokálnej recidívy (porovnanie 3 skupín času na liečbu).
Pravdepodobnosť Riziko vzdialenej recidívy v budúcom období je spojené so zvýšením o 7,4% (HR = 1,074 (1,0124 až 1,125), p = 0,0031) za každý deň, že dodávka RT je rozšírený (obrázok 2) a spojená so zvýšením o 2,3% (HR = 1,023 (0.999-1.048), p = 0.0598) za každý deň, že trvanie medzi operáciou a začatie RT dôjde k predĺženiu (tabuľka 3, obrázok 2). Obrázok 2 Kaplan Meierove krivky doby do vzdialených metastáz (porovnanie 3 skupín času na liečbu).
Tabuľka 3 Vzdialené metastázy (regresná analýza Cox)
Parameter
hodnota P
Pomer rizika
95% interval spoľahlivosti pomeru rizika
doba trvania RT dní
0,0031
1,074 1,024
1,125
Čakacia doba
0.0598
1,023
0,999 1,048
for S logistickej regresnej analýzy sme zistený štatisticky významný vzrástol tento pomer rizika vo lokálnej recidívy v závislosti na celkovej dobe spracovania. Konkrétne, každý deň predĺženie rádioterapie za 36 dní bol spojený so zvýšeným rizikom lokálnej recidívy o 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Pomer kurzy vzdialených metastáz ako funkcia čakacej dobe bolo 10% (p = 0,035).
V logistickej regresnej analýzy nebol žiadny štatisticky významná korelácia medzi čakacie doby a rýchlosti lokálnej recidívy (alebo- 1037, p = 0,169) a celkový čas RT a rýchlosť vzdialených metastáz (alebo- 1,024, p = 0,42).
veku, počtu lymfatických uzlín (zoskupených do 3 kategórií podľa trámcov stagingu TNM) a fázy sa neovplyvňujú HR lokálnej recidívy (p = 0,54, 0,99, 0,83, respektíve).
Zdá sa, že vek nemá žiadny vplyv na HR vzdialených metastáz (HR 0,99, p = 0,83).
Jednorozmerná analýza vplyvu počtu zainteresovaných lymfatických uzlín a stupni na mieru vzdialených metastáz ukázal zaujímavé postrehy. N3 stupeň (15 alebo viac lymfatických uzlín), v porovnaní s menším trámcov fázy je spojený s HR 7,2 (p = 0,0011) v spojení s čakacou dobou pre začatie rádioterapie. Stupeň 3 ochorení v porovnaní s jedným a dvoma v spojení s celkovú dobu liečby Zdá sa, že zvyšuje riziko vzdialených metastáz (HR = 2,7, p = 0,056).
Na viacnásobnej analýzy za následok celkové čase spracovania a čakacia doba k začatiu rádioterapie zostáva silná po úprave počtu zúčastnených lymfatických uzlín a fáze ochorenia (HR = 1,09, p = 00006 a HR = 1,034, p = 0,004, v danom poradí) (tabuľka 4) .Table 4 Jednorozmerná a viacrozmerné analýza rizikových faktorov lokálne recidívy a vzdialených metastáz
HR rizikových faktorov LR a DM (jednorozmerné Cox regresnej analýzy)
FACTOR
HR pre LR (95% CI)
HR pre DM (95% CI)
Doba liečby (dni)
1,038 (0,99, 1,09)
1,023 (1.0,1.04)
vek v čase stanovenia diagnózy
0,98 (0,91, 1,05)
0,996) 0.96,1.04)
LN skupina (3 vs (1 + 2)) foto 1 (0,0)
7.183 (2.2,23.4)
Stage (3 vs. 1 + 2)
1,081 (0.11,10.40)
2,703 (0.97,7.5)
Celková doba liečby (dni)
1.101 (1.04,1.17)
1,074 (1.02,1.13)
Viacrozmerná analýza rizikových faktorov pre DM
Factor
HR (95% CI)
Factor
HR (95% CI)
Celková doba liečby (dni)
1.090 (1,04 , 1,14)
Doba liečby (dni)
1,03 (1.00,1.07)
LN skupina (3 vs (1 + 2))
5.093 (1.12,23.25)
skupina LN ( 3 vs (1 + 2))
5,17 (1.12,23.92)
stupni (3 vs 1 + 2)
1,72 (0.43,6.94)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,14 (0.29,4.43)
Diskusia
v posledných rokoch sa dva štandardy sa objavili vo vedení adjuvantnej karcinómu žalúdka. Cunningham et al. hlásil, že predoperačné režim Epirubicín, cisplatina a 5-fluóruracilu sú zlepšuje výsledok v porovnaní s pacientmi s chirurgiou spravované samotným [11]. Výsledky štúdie INT 0116 ukázali, že stredná doba celkového prežívania u pacientov s karcinómom žalúdka v skupine operácie iba pre bolo 27 mesiacov, v porovnaní s 36 mesiacov v skupine chemorádiotarapia [10]. Smalley et al. Nedávno publikovaná 10 rokov sledovania u žijúcich pacientov, ktoré sa zúčastňujú INT 0116 štúdiu. Celkové prežitie a RFS aj naďalej ukazujú dramatický prínos pre pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú radiochemoterapie. pomery rizík zostáva prakticky bezo zmeny od pôvodnej správy [12]. V pôvodnej správe INT 0116 tam bol žiadna zmienka o predĺženom celkovej doby liečby, ktoré bolo spôsobené toxicity. Sme si vedomí žiadnych zverejnených sekundárnej analýzy INT 0116, ktoré popisujú vplyv časových faktorov upon výsledku. V skutočnosti, napriek nedávnemu trendu študovať vplyv týchto faktorov upon výsledky radiačnej liečby pre celý rad malignít, sme neboli schopní identifikovať primárnej papiere (v komplexnom hľadaní databázam PubMed, EMBASE, MEDLINE a Cochrane databázy), ktorý posudzuje tento parameter pre adenokarcinóm žalúdka.
vo väčšine rádiobiologické modelov [1], je samozrejmé, že protracting priebeh žiarenie zvyšuje clonogen regeneráciu v ľudských nádoroch. Vplyv celkovej dobe spracovania na miestne ovládanie a vzdialených metastáz bola dobre študované v niekoľkých nádorových ochorení, ktoré vyžadujú ožiarenie ako primárny modality [3, 4, 8].
Fenomén oneskorenia začiatku ožarovania má tiež boli široko diskutované. Wyatt RM et al. ukázal, že oneskorenie pri začatí konania nádoru zníženie rádioterapia hlavy a krku, rovnako ako rakoviny prsníka. V súlade s operáciou, tempo rastu v reziduálneho nádoru sú maximálne v dôsledku relatívne vysokého podielu oxického buniek a zníženie strát buniek faktor. V nádory hlavy a krku, môže dôjsť k zníženiu miestne ovládanie nádoru až 1,5% za meškanie týždeň po chirurgickom zákroku. Podobne pre nádory prsníka, liečených po operácii, môže dôjsť k zníženiu kontrolu nádoru medzi 0,3% a 1,4% za týždeň meškanie [5]. Robiť et al. [13] popísal pokles o 2% celkového prežitia za deň spojené s oneskorením pri začatí liečby ožarovaním glioblastoma multiforme. Fortin [14] zaznamenal zníženie prežitia pacientov s včasným štádiom karcinómu hlavy a krku-RT, ak sa začala 40 dní po stanovení diagnózy. Dlhšie boli nájdené rádioterapie čakacie doby, ktoré majú byť spojené so zníženou výsledky prežitia u pacientov liečených definitívnu rádioterapiou pri liečbe karcinómu krčka maternice [15].
Na rozdiel od toho existujú dôkazy, že dĺžka obdobia pred začatím ožarovanie nijako významne narušiť výsledky liečby. Napríklad, Bartoň a kol. k záveru, po vykonaní multivariačný analýze faktorov, týkajúcich sa 581 pacientov, že čakacie doby na rádioterapiu pre skoré rakoviny hrtana nie je spojené so zvýšením lokálnej recidívy [7]. Podobne, Brouha et al. nenašla koreláciu medzi čakacie doby a na výsledok včasného karcinómu glottic [8].
Blumenthal a jeho kolegovia prezentované pult-intuitívne poznatky vyznačujúca priamu koreláciu medzi prežitím a predĺženie
intervalu medzi chirurgii a začatie ožarovanie , Táto anomália bola pripísaná nedostatočnému času na zotavenie po chirurgicky vyvolanej poranením mozgu [2].
Výsledky našej štúdie ukázala súvislosť medzi celkovú dobu liečby a do istej miery dobe medzi chirurgiou a radiácie na miestnom ovládaním a vzdialené metastázy. Moderné rádioterapia techniky (napr., IMRT, IGRT) sú navrhnuté tak, aby optimálne ukladanie dávky v cieli a súčasne šetriť priľahlé normálneho tkaniva. Tieto technológie môžu mať priaznivý vplyv na nielen chronických, ale aj akútnych príznakov. Ak vôbec rádioterapie je tolerovaný s minimálnou akútnej morbidity, potom je pravdepodobné, že celková doba liečby tým nebude predĺžená zlepšiť miestne a vzdialené ovládanie ochorenia. Treba uznať, že jedno z obmedzení v takom retrospektívnej analýze by mohol byť fakt, že pacienti, ktorí boli "horšie" trpeli viac akútnej morbidity a že úbytky v miestnom a diaľkovom ovládaní sú v skutočnosti funkcie svojej prirodzenej choroby na rozdiel od následok časové oneskorenie v dodávke žiarenia.
tiež sme pozorovali koreláciu medzi dobou od operácie na začatie rádioterapie a rýchlosťou vzdialených metastáz (HR 1,02, p 0,059), ktorý je extrémne prominentnej u pacientov s lokálne pokročilým ochorením. Toto zistenie sa zdá ponúkať podnet k skráteniu intervalu post-op pred začatím adjuvantnej ožiarenia. Otázky týkajúce sa vplyvu zotavenie pacienta po operácii sú mimo rámca tejto správy.
Existujú samozrejme viac obmedzení tejto retrospektívnej štúdii relatívne malého počtu pacientov a podľa toho, že tieto zistenia sú viac než presvedčivé prieskumné , Viacrozmerná analýza vplyvu rôznych spolupracovníkov variantov na koncových bodov miestneho ovládania, slobody zo vzdialených metastáz, a dokonca aj celkové prežívanie u pacientov s karcinómom žalúdka sa chce vo vedeckej literatúre. Napriek tomu by lekári mali byť vedomí potenciálneho vplyvu časových faktorov diskutovaný, a preto sa odporúča zdvojnásobiť úsilie s cieľom maximalizovať efektivitu pri poskytovaní liečby bez zbytočných prieťahov a prerušenie.
Deklarácia
autorov pôvodné predložené súbory pre obrazy
nižšie sú uvedené odkazy na pôvodných predložených súborov autorov pre obrazy. "Pôvodný súbor na obrázku 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif autorského 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif autorov pôvodného súboru na obrázku 2 protichodnými záujmami
Všetci autori nemajú konkurenčný záujem zverejniť. Neexistujú žiadne finančné zverejnenia od akéhokoľvek autora. Príspevok
autorov
Všetci autori čítať a schváli záverečnú rukopis. VS podieľal na dizajne štúdie, štúdie koordinácie, zber dát, analýzu dát, vypracovanie rukopis. RG podieľal na dizajne štúdie, získavanie dát, revidovaná rukopis kriticky intelektuálneho obsahu. MM podieľal na získanie údajov, ich analýza a revidoval rukopis kriticky intelektuálneho obsahu. MI sa podieľal na analýze dát, koordinácia štúdie a revidovaný rukopis kriticky intelektuálneho obsahu. ESS sa zúčastnili štúdie koordináciu, analýzu dát a revidoval rukopis kriticky intelektuálneho obsahu. BWC podieľal na dizajne štúdie, získavanie a interpretáciu dát, spísanie rukopis a revidoval rukopis kriticky intelektuálneho obsahu.

• Rodinná anamnéza rakoviny a rizikom pažeráka a rakoviny žalúdka v Shanxi, Čína
• Pooperačné chemoradiation pre resekciou rakoviny žalúdka - je Macdonald Regimen prípustný? retrospektívnu multi-inštitucionálnej štúdie