Utmaningarna att hitta genen som är ansvarig för en sällsynt, autosomalt dominant magcancer känslighet syndrom

Utmaningarna att hitta genen som är ansvarig för en sällsynt, autosomalt dominant magcancer känslighet syndrom
magcancer och Proximal Polyposis i magen (GAPPS) är en nyligen beskriven, sällsynt autosomalt dominant syndrom, som kännetecknas av fundic körtel polypos med enstaka hyperplastisk och adenomatösa polyper. Vi diagnostiserade GAPPS i en stor Australian (Familj 1) och två mindre nordamerikanska familjer (familj 2 och 3). Mutationer i APC
, MUTYH
, CDH1
, Smad4
, BMPR1A
, STK11 Mössor och PTEN
uteslöts i alla familjer genom sekvensanalys av exon och flankerande regioner, liksom genom analyser för deletion eller dubblering av exoner. Vi kartlade GAPPS genen i familj en av kopplingsanalys (LOD score 4.21) till en 20 Mb region som innehåller cirka 60 gener. Kort tandemupprepnings genotypning visade att de drabbade medlemmarna i familj 2 delar en haplotyp i denna 20Mb region, men analys av Affymetrix SNP 6,0 data från tre berörda medlemmar i familj 2 visade att de delade också flera andra regioner i genomet. Men både familj 2 och 3 är för små för definitiv kopplingsanalys.
Vi har genomfört fullt exome sekvense tre drabbade individer i familj 1 (och riktad sekvensering av den länkade regionen i en annan individ), och av tre drabbade medlemmar av Family 2. Vi hittade inte någon sällsynt kodning eller splitsställe varianter i den länkade region som delades av alla berörda medlemmar av familjen 1; eller någon från samma region i både angripna medlemmar av Familj 2. Alla kodande exoner och MIR gener i den länkade regionen har sekvenserats minst 30X vid varje bas, eller av Sånger-sekvensering, med undantag för sju exoner för vilka Sanger-sekvensering är ännu inte slutföras. Vi kommer också att använda Sanger-sekvensering för att förbättra täckningen av exoner i den länkade regionen i familj 2.
Men vår nuvarande hypotes att icke-kodande mutationer i den länkade regionen ansvarar för GAPPS syndrom i båda familjerna 1 och 2 och så hela genomet sekvensanalys för två drabbade medlemmar i familj 1 har utförts och analys pågår.

• De Chek 2 genmutationer och risken för Gastric cancer
• Genetisk screening för Familial Gastric Cancer