Positiv selektering på en bakteriell onkoprotein i samband med gastric cancer

positiv selektion på en bakteriell onkoprotein i samband med magcancer
Bakgrund
Helicobacter pylori
är en vertikalt ärftlig tarmkommen som är cancerframkallande, om den har CAG
patogenicitet ö (cag
PAI); infektion med H. pylori
är den viktigaste riskfaktorn för magcancer, den näst vanligaste dödsorsaken i cancer i hela världen (WHO). CAG
PAI locus kodar cagA
genen, vars proteinprodukt injiceras i magen epitelceller via en typ IV sekretionssystem, även kodas av cag
Pai. Väl där, binder cagA proteinet till olika cellulära proteiner, vilket resulterar i dysreglering av celldelning och cancer. Av denna anledning kan cagA beskrivas som ett onkoprotein. En klar förståelse av verkningsmekanismen av cagA och dess nytta för bakterierna saknas.
Resultat
Här visar vi att CagA
genen visar starka underskrifter av positiv selektion i bakterier som isolerats från indianska befolkningar, med hjälp av Ka /Ks-förhållande. Svagare signaturer också upptäckts i genen från bakterier som isolerats från asiatiska populationer med hjälp av Ka /Ks-förhållande och desto känsligare grenar platser modell av PAML paketet. När cagA
genen som isolerats från Amerindian populationer undersöktes mer i detalj visade det sig att regionen under positivt urval innehåller Epiya domänerna, vilka är kända för att modulera karcinogenicitet av genen. Detta innebär att cancerframkallande modulerande regionen av genen genomgår anpassning. Resultaten diskuteras i relation till de höga förekomsten av magcancer i vissa latinamerikanska och asiatiska populationer.
Slutsats
Positiv selektering på cagA visar antagonistisk samevolution mellan värd och bakterier, som verkar paradoxalt med tanke på att cagA skadar human värd på vilken bakterierna är beroende av. Detta tyder på flera icke-exklusiva möjligheter; att magsäckscancer har inte varit en stor selektivt tryck på befolknings att cagA har en obestämd fördel för den mänskliga värden, eller att horisontell överföring av H. pylori
mellan värdar har varit viktigare i utvecklingen av H. pylori
än tidigare redovisats, vilket minskar selektivt tryck för att sänka sjukdomsalstrande bakterierna. De olika mönster av anpassning av genen i olika befolkningsgrupper tyder på att det är befolkningsspecifika skillnader i den mänskliga tarmen miljön -. Beror antingen på skillnader i värd genetik eller kost och andra livsstils funktioner
Nyckelord
magcancer onkogen positiv urval Helicobacter pylori
cagA Introduktion
Helicobacter pylori
är en gramnegativ bakterie som lever i människans mage som en del av den normala gastric microbiome [1], och är i allmänhet närvarande i en majoritet av den vuxna befolkningen [ ,,,0],2]. Bakterien har samar utvecklats med befolknings [3] och är väl anpassad och till stor del specifika för den mänskliga värden. Förfadern av H. pylori
var tarm och under dess utveckling migrerat till magen, underlättas genom utvecklingen av en ureas som bekämpar magens sura förhållanden [4, 5]. H.pylori
stammar kan ha en cag
patogenicitet ö (cag
PAI) som innehåller en cagA
gen som kodar för ett protein 128 kDa [6, 7]. CAG
PAI verkar ha kommit in i H. pylori
genomet genom överföring i sidled gen, efter H. pylori
särskiljas från föräldra arter [2, 8]. Många av generna enligt cag
PAI är involverade i translokation av cagA proteinet in epitelceller som beklär magen. Emellertid är funktionen av cagA proteinet självt okänt. Infektion med cagA +
H. pylori
är starkt förknippad med magcancer [9-11]; gastric cancer är den näst vanligaste dödsorsaken i cancer i hela världen [12]. Dessutom cagA
+ H. pylori
är associerad med kronisk gastrit och peptiskt magsår [13].
Patogen mekanism av cagA +
H. pylori
är som följer . Bakterierna fäster magväggen och cagA proteinet injiceras i en epitelcell av en bakteriell typ IV sekretionssystem, även kodas av cag
PAI lokus [14]. Väl inne i cellen, är cagA fosforylerat på tyrosinrester ligger inom Epiya domäner av medlemmar av src-kinaser såsom c-src, Fyn, Ja [15], Lyn [16] och c-Abl [17]. Den cagA proteinet är membranassocierat och samverkar med ett flertal ytterligare cellulära proteiner, innefattande den onkoproteinet Src-homologi 2 domän innehållande tyrosin fosfatas (SHP-2 [18]), mikrotubuli affinitet reglerande kinas (MARK2 [19]), tillväxtfaktorreceptor-bundna protein 2 (Grb-2 [20]), hepatocyt tillväxtfaktorreceptor (c-Met [21]), C-terminala Src kinas (Csk [22]) och p38 (CRK [23]). Tyrosinfosforylerat CagA rekryterar och aktiverar SHP-2, uppenbarligen imitera funktionen hos Gab1 [24]. I överensstämmelse med mimikry hypotes är cagA
kunna rädda Gab1 bristfällig Drosophila
mutanter [25], vilket är intressant med tanke på att cagA
har ingen sekvenslikhet med Gab1, ja det har inga kända homologer. Interaktionen med SHP-2 orsakar hämning av dess tumörundertryckande aktivitet [18]. Epitelceller som har dysreglerad anta den långsträckta hummingbird fenotyp [26]. Dessutom cagA aktiverar transkriptionsfaktorn NF-kB som leder till induktionen av interleukin 8 (IL-8) och efterföljande inflammation [27]. Aktiveringen av NF-kB förekommer via SHP-2.
Variation i de Epiya domänerna av cagA resulterar i variation i virulences av olika CagA +
H.pylori
stammar [28]. De Epiya motiven är belägna i den C-terminala halvan av cagA proteinet och är av typerna A-D. De Epiya motiv är viktiga platser av tyrosinfosforylering inom cagA proteinet. Den östra Epiya-D motiv, som finns i asiatiska populationer, är förknippad med en starkare bindning till SHP-2, medan den västra Epiya-C motiv är inte. Närvaron av den Epiya-D motiv i asiatiska cagA
sekvenser kan vara ansvarig för de höga hastigheter av H. pylori
associerad sjukdom i asiatiska populationer [28].
Studien rapporterade här undersöker de evolutionära dynamiken i den cagA
genen från olika befolkningsgrupper, och visar att genen visar varierande mängder av positiv selektion, vilket innebär värd populations genetiska skillnader i svaret på H. pylori
infektion, och indikerar nytta av genen till H. pylori
. Regionen av cagA
genen under urvalet innehåller Epiya domäner. Dessa observationer är en skenbar paradox, med tanke på de skadliga effekterna av onkoproteinet på den mänskliga värden; olika scenarier diskuteras som kan förklara dessa data.
Metoder
Sekvenser och fylogenetisk analys
Komplett CagA
sekvenser från olika humana populationer erhölls från databasen GenBank (NCBI) och listas i Tabell 1. Även isoleras från en vit amerikansk från Tennessee, har USA-sekvensen en afrikansk ursprung [29], varför det betecknas Afrikanskt (USA). Det fanns två cagA
gener i den peruanska genomet betecknas Peru1 och Peru2. Det finns ytterligare en cagA
genen i venezuelanskt genomet, men detta är sannolikt att vara en pseudogen på grund av en 119 aminosyradeletion på N-terminalen. Genomsökning av Genbank-databasen och andra Helicobacter
arter visade inte en betydande homolog av cagA. DNA-inpassningar konstruerades genom att först rikta in de proteinsekvenser, med hjälp av MAFFT-programmet [30], och sedan använda denna anpassning som en mall för en DNA-justering, med hjälp av PAL2NL programmet [31]. Bayesian fylogenetiska slutledning av CagA
DNA-sekvenser genomfördes med hjälp av mrbayes program [32], med hjälp av en GTR substitutionsmodellen och en gamma parametern 0,84, valts med jModelTest programmet [33]. Simuleringen kördes för 90000 generationer, provtagning var 100 generationer. En burn-in på 25% genomfördes och konsensusträdet konstruerades från de sista 25% av de samplade generations.Table en CagA
sekvenser som används i studien
H. pylori-stam
anslutningsnummer
Ursprung
26695
GenBank: NC000915
Storbritannien
J99
Genbank: NC000921
Afrika (USA ) katalog HPAG1
Genbank: NC008086
Sverige
Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Peru1),
YP001910294 (Peru2) Review Peru
G27
GenBank: NC011333
Italien
P12
GenBank: CP001217
Tyskland
V225
GenBank: CP001582
Venezuela
VietnamHP-No36
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
centrala Kina
F28
GenBank: AB120418
Japan
3K
GenBank: DQ985738
Indien
15818
GenBank: AF083352
Österrike
42G
GenBank: FJ389581
Hong Kong
Partiella rRNA-sekvenser för olika Helicobacter
arter erhölls från Genbank; dessa var H.fennelliae
(GenBank: AF348747), H.acinocychis
(GenBank: NR_025940), H.pylori
(GenBank: DQ202383), H.nemestrinae
(GenBank: AF363064), H.heilmannii
(GenBank: AF506794), H.cetorum
(GenBank: FN565164), Helicobacter sp. '
Solnick 9A1-T71' (GenBank: AF292381), H.bizzozeronii
(GenBank: NR026372), H.salomonis
(GenBank: NR026065) och H.felis
(GenBank: NR025935) . Sekvenserna i linje med hjälp av MAFFT programmet och släktskapsförhållanden bestämmas med hjälp mrbayes och en HKY modell, valts med jModelTest programmet. Simuleringen kördes för 10000 generationer, provtagning var 100 generationer. En inbränning av 25% genomfördes och konsensusträdet konstruerades från den sista 25% av generationerna samplade.
Positiv selektering analys
CagA
gensekvenser analyserades med avseende på närvaron av positiv selektion genom sannolikhet förhållandet test, jämföra kapslade modeller, null och alternativ, med hjälp av PAML programmet [34]. Tre tester utfördes; grenarna test [35, 36], platser test [37] och grenar platser test [38]. En orotad träd utan grenlängder användes för analysen, som genereras av fylogenetisk analys, och kodon frekvenstabellen alternativ användes i alla analyser. Sannolikhetsförhållandet testning utfördes för att bestämma den räckvidd i förhållande av 2Δl, skillnaderna mellan de loggsannolikhet för de båda modellerna (där l är log sannolikheten), med användning av en χ 2 fördelning med 12 frihetsgrader för grenarna modellen, en χ 2 distribution och 2 frihetsgrader för platser modell och en χ 2 fördelning med en grad av frihet för grenar platser modell. Nollmodell som används för grenar testet var en engångs förhållande modell där Ka /Ks (ω) var densamma för alla grenar, medan den alternativa modellen var den fria kvoten modell där ω fick variera. Noll modell för webbplatser testet var modell 1a (neutral, modell = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0), och den alternativa modellen var modell 2a (val, modell = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). Noll modell för grenar platser testet modifierades enligt Yang et al. [39] (neutral, modell = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Den alternativa modellen var modell A (urval, modell = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0). Resultat Mössor och diskussion
Positiv selektering på cagA
topologi fylogenetiskt träd av hela H. pylori
cagA
sekvenser återger relationerna mellan olika befolkningsgrupper runt om i världen (figur 1), och är förenliga med större skala studier med sammanlänkade sekvenser som visar att H. pylori
har sammigrerade med människor efter deras utträde från Afrika [3]. Reproduktionen av evolutionära historia av de befolkningsgrupper i topologi cagA Släktträd är därför resultatet av den snäva sammanslutning av H. pylori hotell med sin värd [3, 40, 41]. Den cagA
sekvens som erhållits från en indisk individ ligger inom claden bildas av europeiska sekvenser, som överensstämmer med resultat som visar att indiska CagA
sekvenser inskjuta med europeiska sekvenser [42] och att de flesta H. pylori
från Indien är relaterade till europeiska stammar [43]. Trädet visar också att den peruanska cagA
sekvens har genomgått en nyligen genduplikation; Detta ses i operonet strukturen (Figur 2). Stark positiv selektion på Peru2 indikerar att neofunctionalization av genen sker. Förmodligen, de genduplikation resulterar i genen doseringseffekter; hur detta påverkar patogenicitet av stammen i oklar. Närvaron av en pseudogenized cagA
genen i H. pylori
genomet isolerat från en venezuelansk Amerindian (se Metoder) är intressant; Anledningen till skillnaden mellan öden de duplicerade CagA
gener i de två besläktade stammar är också oklar. Grenlängder på fylogenetiskt träd visa likheter med varandra, med undantag för den vietnamesiska härstamning; denna gren visar betydande accelererad utveckling. Figur 1 Positiv val på cagA från olika H. pylori stammar. Ett fylogenetiskt konsensusträdet konstruerades såsom beskrivits i metoder med användning av kompletta CagA
gensekvenser. Siffrorna ovanför och under grenar anger värdena för Ka /Ks beräknas för varje härstamning med hjälp av PAML grenar testet, medan siffror efter snedstreck är bakre sannolikheterna för respektive noder. Skalan avser det genomsnittliga antalet byten per plats.
Figur 2 Diagram av cag PAI från Peru-stammen. Indikeras i figuren är läget för den duplicerade cagA
genen.
2Δl beräknades som 73,6 för grenarna testet, som var statistiskt signifikant. Ka /Ks-värden som är större än 1 observerades i 5 grenar (Figur 1); de som leder till Venezuela (1,56), Peru1 (1,04) och Peru2 (3.10) sekvenser, till den gemensamma förfadern till de indianska sekvenser (1,03) och linjen som leder från den gemensamma förfadern till de asiatiska sekvenser (1,29). Dessa grenar är föremål för positiv selektion, medan den Amerindian gemensamma förfadern är neutral över längden av genen.
2Δl beräknades som 161 mellan noll och alternativa modeller för platser testet, som var statistiskt signifikant. Uppskattningar av parametrar var enligt följande: p 0 = 0,51, p 1 = 0,49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (neutral modell), p 0 = 0,47 , p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (val modell). Områden som identifierats som under positivt urval, med statistisk signifikans enligt Bayes Empirisk Bayes test [39], var: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, var 1004. numreringen baseras på Peru1 sekvensen. Review En grenar platser test utfördes på varje gren av trädet. Dessa härstamningar befunnits visa positiv selektion listas i tabell 2. Dessa inkluderade de linjer som tidigare identifierats av grenar testet, och dessutom i Afrika, italienska, svenska och vietnamesiska linjer. Resultaten visar positiv selektion i cagA
isolerats från olika populationer är förenliga med en McDonalds-Kreitman test som visar att partiella CagA
sekvenser isolerade från den mexikanska befolkningen är under positiv selektion [44]. Parallell utveckling i rester eller olika regioner i CagA proteiner inte observeras, även rester i 900 aminosyraregionen är under starkare diversifiering val, när de venezuelanska och Peru2 gener undersöks i ett glidande fönster analys (Figur 3). Detta är ett intressant resultat som denna region av cagA
genen kodar Epiya upprepar, som har en roll i att modulera cancerframkallande av cagA
genen. Således förefaller det att effekterna av diversifiering val kan ha en direkt roll i att modulera carcinogenesis.Table 2 Statistik av grenar platser positiv selektion analys
Lineage på träd

2⊗ l
Rester förutsagda att vara under
positiv selektering (p < 0,05)
Venezuela
48,82
794, 834, 837
Vietnam
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922
Sverige
25,6
1008
Peru1
66,2
665, 799, 803
Peru2
3,24
186, 198, 667, 808
Ancestral härstamning av indianska stammar
30
650
Ancestral härstamning asiatiska stammar
21,8 Omdömen -
Afrika (USA) Review 11,42 -
Italien
9,52 -
härstamningar förutspås vara under positiv selektion identifierades med hjälp av grenar platser test. Rester identifieras med användning av Bayes Empirisk Bayes statistik [43], endast de som var statistiskt signifikanta visas. Numreringen baseras på respektive sekvens.
Figur 3 Skjutfönster analys av två CagA gener. Gener från Venezuela och Peru stammar (Peru2) analyserades. Luckan analys av en parvis cagA
justering gjordes med DNASP5.0 programmet [82], med hjälp av [83] metod för att beräkna Ka /Ks Nei och Gojobori. Uppriktningen konstruerades såsom beskrivits i Methods. Ett glidande fönster på 100 nukleotider, med ett steg med 10 användes. Luckor ignorerades.
Population specifika skillnader i positiv selektion
Positiv selektion på cagA
sannolikt är på grund av undvikande av det adaptiva immunsvaret, IgG, eller för att förbättra bindning till cellulära receptorer som är antagonistiskt co- evolving. Det finns ett starkt immunsvar mot cagA proteinet (cagA är immun); Detta kan ha lett till en "kapprustning" mellan värd och bakterier, och därmed undertecknandet av positiv selektion. Detta är ofta fallet med extracellulära proteiner av patogener, antingen belägna på cellytan eller utsöndras. Det finns ett prejudikat i bakterier, med PorB
Porin genen av Neisseria gonorrhoeae Mössor och meningitidis
[45], och en mängd extracellulära proteiner från Escherichia coli
[46]. Utsöndrade slr proteiner från H. pylori
också visa underskrifter positiv selektion [47]. Detta scenario skulle innebära att regionerna cagA
under positivt val är immunogena
H. pylori cagA
en rad befolkningar runt om i världen visar tecken på positiv selektion (med hjälp av grenar platser test). dessa inkluderar sekvenser från Venezuela, Vietnam, Sverige, Peru, Afrika och Italien. Men som mänskliga och H. pylori
stammar har samar utvecklats, har CagA
gener från vissa stammar genomgått starkare positiv selektion, särskilt stammar med anor i mänskliga grupper som senast migrerat, asiater och indianer [48, 49]. Orsaken till skillnaderna i styrka val på CagA
gener förmodligen ligger i genetiska skillnader på värdnivå, men också potentiellt förmedlas av olika svar inducerade av cagA protein till följd av funktionella skillnader mellan olika CagA proteiner. De inom populationsgenetiska avstånden är mindre i människogrupper som de migrerade öster ut från Afrika [50]. Värdspecifika skillnader kan inkludera skillnader i immunsvaret, eller skillnader i verksamhet cellulära CagA bindande proteiner. Kodonanvändning analys (tabell 3) visar att index kodonet anpassning är liknande för olika cagA
gener, vilket tyder på att det inte finns några stora skillnader i translationell val mellan CagA
gener från olika H. pylori
stammar, som kan tyda på några större funktionella skillnader mellan gener eller helt enkelt återspeglar bristen på translationell val på mycket uttryckta gener Genomvid [51]. Dessa data bidrar till att informera skjutfönstret analys; translationella val har visat sig resultera i falska indikationer på positiv selektion [52]: det är inte troligt att så är fallet här på grund av bristen på translationell val på dessa genes.Table 3 Kodonanvändning analys av CagA
gener
Gene
H. pylori Strain
CAI
UK
26695
0,699
Afrika (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42G
0,701
kodonet anpassning index (CAI) beräknades enligt följande. En kodonanvändning tabellen för den fullständiga H.pylori
genomet hos stammen HPAG-1, som bestod av 1544 ORF, erhölls från kodonanvändningen Database http:.. //Www Kazusa eller jp /kodonet. . Detta användes för att beräkna den CAI för varje enskild ORF.
Polymorfismer i IL-1-genklustret modifiera magcancer risk [53]. Induktionen av IL-8-utsöndring av cag
PAI är en viktig stimulus av immunsvaret [49]. Således kan skillnader i värd interleukin genotyper leda till skillnader i utfall för sjukdomsprogression och skillnader i selektionstryck på CagA
gener i olika populationer. Indianer gick en flaskhalseffekten under migreringen av deras förfäder från Asien [48]. Fenotypisk bevis på detta är den universella O blodgrupp bland indianer [54], vilket kan ha lett till en homogenitet av immunsvar. Detta kan ha påverkat stammar förmåga att binda icke O humana antigener blod; de flesta stammar H. pylori
kan binda A, B och O-antigener via Baba adhesin, medan indianstammar från Sydamerika binder bäst till O antigener [55]. Det är intressant att notera att den östasiatiska befolkning är också relativt genetiskt homogen [49].
Både kommen och patogena bakterier har mekanismer för undvikande av värdimmunsystemet. Flera mekanismer har visat sig vara involverade i undvikande av immunsystemet genom H. pylori
. Men CagA
+ stammar framkalla en förstärkt immunsvar och ökad inflammation [56-58]. Inflammation kan vara en mekanism för att erhålla näringsämnen [59], men om cagA
utvecklas för att undvika immunsystemet medan samtidigt stimulera den, då det verkar motsägelsefullt.
Fördelning av magcancer i världen och dess relation med styrkan i positiv selektion på cagA
det finns stora variationer i förekomsten av magsäckscancer i världen, med delar av östra Asien och Latinamerika visar höga förekomster, medan andra delar av världen som Afrika och delar av Europa visar låga förekomsten (tabell 4). Incidensen inte korrelerar med hastigheter av infektion med H. pylori
. Till exempel finns det en hög grad av H. pylori
tillhörande patogenicitet i Japan, Korea och delar av Kina, men låg i Thailand och Indonesien, trots att de har höga infektionhastigheter; detta är den "asiatiska paradox" [60]. Istället tycks förekomsten vara kopplad till frekvensen och genotyp cagA
[61], medan andra faktorer är också sannolikt att spela en roll, såsom höjd, kost och värd genotyp. Dessutom visar de senaste arbete som de senaste migration och befolkningsrörelser har resulterat i införandet av "främmande" H. pylori
stammar med olika cagA
alleler i etablerade befolknings [42, 62], ger en extra nivå av complexity.Table 4 dödlighetstal från magcancer för populationer som undersöktes i denna studie
Region
Förekomst av magcancer (per 100000) katalog
Förekomsten av matstrupscancer (per 100000)
Peru
21,2
1,1
Venezuela
10,4
1,5
Japan
31,1
5,7
centrala Kina
29,9 16,7
Hong Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
Data härrör från GLOBOCON projektet International Agency for Research on Cancer, Världshälsoorganisationen och Center for Health Protection, Department of Health, regeringen i Hong Kong Special Administrative Region (Hong Kong).
Tanke på att indiansk och släkt- asiatiska cagA
sekvenser visar starkare tecken på positiv selektion, och att asiatiska och latinamerikanska populationer kan uppvisa höga förekomsten av magcancer, kan detta innebära en länk mellan styrkan i positiv selektion på cagA
genen och onkogenicitet av genen. Resultaten av det glidande fönstret analys, där cagA region innehållande de Epiya domänerna är under positiv selektion, är i överensstämmelse med denna hypotes. Ytterligare arbete krävs. Om kontrollerat, kan denna form av sekvensanalys hjälpa till att identifiera riskgrupper populationer.
Evolutionär fördel av cagA till H. pylori
tecknandet av positiv selektion observeras på cagA
genen indikerar att cagA proteinet är genomgår adaptiv evolution i vissa stammar, och är till fördel för bakterierna. Skillnader i andelen anpassning innebär värd specifika skillnader. Fördelen för bakterierna förmedlas via roll cagA
inom patogenitet ön; specifika roll cagA
, och det av PAI, återstår att fastställa. I allmänhet, pais har en roll för att främja överlevnaden av bakteriella patogener [63]. Den positiva val observeras på cagA
onkogen är ovanligt eftersom det är det första fallet observeras av positiv selektion på en onkogen i en vertikalt överförd patogen. Positiv selektion är en funktion i antagonistisk samevolution, vilket innebär skadliga effekter på värden, men också mutualistisk samevolution, vilket innebär fördelar. Positiv selektering har observerats på Epstein-Barr-virus - kodad onkogen LMP1 [64] och humant papillomvirus typ 16 onkogen [65, 66], men dessa överförs horisontellt patogener där en balans förväntas mellan virulens och överförbarhet [67]. Detta kan innebära att H. pylori
har horisontellt överföras till en större utsträckning än tidigare redovisats.
Virulens är ett resultat av förbättrad reproduktion av en patogen. Tidiga modeller föreslog att en parasit skulle vara benägna att utveckla reducerad virulens, med tanke på att dödligheten av värd är en nackdel. Emellertid har denna uppfattning kritiserats som förlitar sig på grupp val [68]. Men vertikalt ärvda patogener förväntas bli mindre patogena tiden; om patogenen beror på värd för sändning och sändningen är effektiv så är det inte av intresse för patogenen att avsevärt minska lämplighet värden [69]. H.pylori
visar två funktioner, förutom den positiva selektions observeras på cagA
, som förefaller motsäga denna paradigm. För det första förvärvet av CAG
PAI under artbildning från närstående icke-patogena tarm helicobacters (Figur 4A), tyder på att H. pylori
genomgick en initial ökning av patogenicitet. För det andra, utvecklingen av de mer patogena Epiya-D motiv i cagA
genen i vissa asiatiska stammar (Figur 4b), anger att vissa cagA +
H.pylori
har genomgått en senare ytterligare ökning av patogenicitet . Till viss del kan denna motsättning förklaras av förslaget att det faktiskt finns en värd - välgörande komponent till cagA, eller att den inte har utövat ett tillräckligt skadlig effekt på värden. En fråga som kräver svars är om dessa stammar som genomgår en högre grad av positiv selektion blir mer patogena. Figur 4 Genetiska faktorer som leder till en ökning av virulensen av Helicobacter pylori. a) lilla subenheten rRNA fylogenetiska konsensus träd av bakteriearter i den mänskliga matsmältningssystemet i samband med H. pylori
, visar det senaste förvärvet av cagA
; b), de Epiya domäner som är närvarande i cagA
genen och utvecklingen av de Epiya-D-domäner i de asiatiska linjerna. Träd (a) konstruerades såsom beskrivits i Methods, siffror anger bakre sannolikheter, träd (b) som i Figur 1.
Dessutom potentiella positiva effekterna av cagA
på populationsnivå via eliminering av de äldre har varit föreslagits [13] (denna förklaring bygger på teorin om inkluderande fitness [70]). Detta ser i huvudsak cagA
som en gen som ökar inneboende dödlighet i gamla individer, men det är oklart om inneboende dödlighet i en undergrupp av befolkningen har någonsin valts ut för. Medan H.pylori
har i stor utsträckning ansetts vara en patogen är det allt fler bevis på dess positiva effekter på människors hälsa. Till exempel, H. pylori
har en positiv roll för att förebygga matstrupscancer genom att minska sura uppstötningar [71, 72], men i det förflutna har detta varit osannolikt att ha mycket evolutionära fördelar för den mänskliga befolkningen med tanke på att över 90 % av patienterna är över 55 [73], medan före 20 -talet har medellivslängden för befolknings var mindre än 40. den starkaste omvänd korrelation mellan matstrupscancer förekomst och infektion med H. pylori
är i Östasien, tillskrivs den interaktiva (östra) formen av cagA
, vilket orsakar pan- och corpus- dominerande gastrit och minskar syraproduktionen [13]. Det finns också ett omvänt samband mellan H. pylori
och astma och allergier [74-76], fetma [77] och spädbarnsdiarré [78]. Astma och fetma är moderna sjukdomar, så är det osannolikt att ha spelat en roll i de evolutionära dynamiken av bakterierna.
Sår är en modern sjukdom [79], medan magcancer har registrerats sedan urminnes tider. Det är dock vanligast i 55-åringar och äldre, tyder detta på att historiskt sett är det osannolikt att ha utövat en stark selektionstryck, med tanke på att före 20 -talet medellivslängden var betydligt lägre. Dessa överväganden leder till slutsatsen att den cagA
genen är antingen otillräckligt skadlig för den mänskliga värden, att den cagA proteinet har en välgörande beståndsdel till värden, eller att horisontell överföring har varit en viktig del av H. pylori
under den senaste tiden. Det finns allt fler bevis för att i utvecklingsländer sker horisontell överföring av H. pylori
på grund av dåliga sanitära förhållanden [80, 81].

• Gastric lipom yttrar sig som en gigantisk utbuktande massa i en oligosymptomatic patienten: en fallrapport
• Anslutning slangar orsakar Tunntarmsobstruktioner och kolon erosion som en sällsynt komplikation efter laparoskopisk gastric banding: en fallrapport