selezione positiva su un oncoprotein batterica associata a cancro gastrico

selezione positiva su un oncoprotein batterica associata a cancro gastrico
Sfondo
Helicobacter pylori
è un budello commensale verticale ereditaria che è cancerogeno se possiede il cag
patogenicità isola (CAG
PAI); l'infezione da H. pylori
è il principale fattore di rischio per il cancro gastrico, la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo (OMS). Il cag PAI
locus codifica il cagA
gene, il cui prodotto proteico viene iniettato nelle cellule epiteliali gastriche tramite un sistema di secrezione di tipo IV, codificato anche dalla cag
PAI. Una volta lì, la proteina cagA si lega alle varie proteine ​​cellulari, con conseguente disregolazione della divisione cellulare e carcinogenesi. Per questo motivo, cagA può essere descritto come un oncoproteina. Una chiara comprensione del meccanismo d'azione di cagA ed il relativo beneficio ai batteri è carente.
Risultati
Qui, ci rivelano che le firme del CagA
display gene di forza della selezione positiva di batteri isolati da popolazioni amerindie, utilizzando il rapporto Ka /Ks. le firme più deboli sono anche rilevati nel gene dai batteri isolati da popolazioni asiatiche, utilizzando il rapporto Ka /Ks e rami siti più sensibili del modello del pacchetto PAML. Quando il cagA
gene isolato da popolazioni amerindie è stata esaminata in maggiore dettaglio si è constatato che la regione sotto selezione positiva contiene i domini Epiya, che sono noti per modulare la cancerogenicità del gene. Ciò significa che la regione cancerogenicità modulante del gene è in fase di adattamento. I risultati vengono discussi in relazione agli alta incidenza di cancro allo stomaco in alcune popolazioni dell'America Latina e dell'Asia.
Conclusione
selezione positiva sul cagA indica coevoluzione antagonistica tra host e batteri, che appare paradossale, dato che cagA è dannoso per la ospite umano su cui i batteri dipende. Questo suggerisce diverse possibilità non esclusivi; che il cancro gastrico non è stato un grande pressione selettiva sulle popolazioni umane, che cagA ha un vantaggio indeterminato per l'ospite umano, o che la trasmissione orizzontale di H. pylori
tra gli host è stato più importante nell'evoluzione di H. pylori
quanto precedentemente riconosciuto, riducendo la pressione selettiva per abbassare la patogenicità dei batteri. I diversi modelli di adattamento del gene in diverse popolazioni umane indica che ci sono differenze specifiche popolazione nell'ambiente nell'intestino umano -. Dovute a differenze nella genetica di accoglienza o la dieta e altre caratteristiche dello stile di vita
Parole
cancro gastrico oncogene positivo selezione Helicobacter pylori
cagA Introduzione
Helicobacter pylori
è un batterio Gram negativo che vive nello stomaco umano come parte del normale microbioma gastrica [1], ed è generalmente presente nella maggior parte della popolazione adulta [ ,,,0],2]. Il batterio è co-evoluta con le popolazioni umane [3] ed è ben adattato e in gran parte specifici per l'ospite umano. L'antenato di H. pylori
era intestinale e nel corso della sua evoluzione migrato allo stomaco, facilitata dall'evoluzione di un'ureasi che combatte le condizioni acide dello stomaco [4, 5]. H. pylori
ceppi possono possedere una cag
patogenicità isola (CAG
PAI) che contiene un cagA
gene che codifica per una proteina di 128 kDa [6, 7]. Il cag PAI
sembra siano entrati nel H. pylori
genoma mediante trasferimento genico laterale, dopo H. pylori
differenziato da specie parentali [2, 8]. Molti dei geni della cag
PAI sono coinvolti nella traslocazione della proteina cagA in cellule epiteliali che rivestono lo stomaco. Tuttavia, la funzione della proteina cagA stessa è sconosciuta. L'infezione da H. pylori cagA +

è fortemente associato con carcinoma gastrico [9-11]; Il carcinoma gastrico è la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo [12]. Inoltre, cagA
+ H. pylori
è associato con gastrite cronica e ulcera peptica [13].
Il meccanismo di patogenicità di cagA +
H.pylori
è la seguente . I batteri si attacca alla parete dello stomaco e la proteina cagA viene iniettato in una cellula epiteliale da un sistema di secrezione di tipo IV batterica, codificato anche dalla cag PAI
locus [14]. Una volta all'interno della cellula, cagA è fosforilata in tirosina residui si trovano all'interno dei domini Epiya da membri delle chinasi src, come c-Src, Fyn, Yes [15], Lyn [16] e c-Abl [17]. La proteina cagA è di membrana associati e interagisce con numerose proteine ​​cellulari aggiuntive, inclusa la oncoproteina Src omologia 2 domini contenenti tirosina fosfatasi (SHP-2 [18]), microtubuli affinità di regolazione chinasi (MARK2 [19]), il fattore di crescita recettore-bound protein 2 (Grb-2 [20]), il fattore di crescita degli epatociti recettore (c-Met [21]), C-terminale Src chinasi (Csk [22]) e p38 (Crk [23]). Tirosina fosforilata reclute CagA e attiva SHP-2, a quanto pare mimando l'azione di Gab1 [24]. Coerentemente con l'ipotesi mimetismo, cagA
è in grado di salvare Gab1 carenti di Drosophila
mutanti [25], il che è interessante, dato che cagA
ha alcuna somiglianza sequenza con Gab1, anzi non ha omologhi noti. L'interazione con SHP-2 provoca l'inibizione della sua attività tumorale soppressione [18]. Le cellule epiteliali che sono state deregolazione adottano il colibrì fenotipo allungata [26]. Inoltre, cagA attiva il fattore di trascrizione NF-kB porta alla induzione di interleuchina 8 (IL-8) e successiva infiammazione [27]. L'attivazione di NF-kB avviene tramite SHP-2.
Variazione nei domini Epiya di cagA si traduce in una modifica dei virulenze di CagA diverse +
H. pylori
ceppi [28]. I motivi Epiya sono posizionati nella parte C-terminale della proteina cagA e sono di tipo A-D. I motivi Epiya sono i maggiori siti di fosforilazione della tirosina all'interno della proteina cagA. Il motivo Epiya-D orientale, che si trova nelle popolazioni asiatiche, è associata a più forte legame con SHP-2, mentre il motivo occidentale Epiya-C non è. La presenza del motivo Epiya-D in asiatico sequenze cagA
può essere responsabile per gli alti tassi di H. pylori
malattie associate nelle popolazioni asiatiche [28].
Lo studio riportato qui indaga le dinamiche evolutive il cagA
gene da diverse popolazioni umane, e dimostra che i display gene quantità variabili di selezione positiva, il che implica popolazione ospitante differenze genetiche nella risposta di H. pylori
infezione, e indicando il beneficio del gene di H. pylori
. La regione del cagA
gene sotto selezione contiene i domini Epiya. Queste osservazioni sono un apparente paradosso, visti gli effetti negativi della oncoproteina sull'host umana; diversi scenari vengono discussi che possono spiegare i dati.
Metodi
sequenze e analisi filogenetica
completare eseguire CagA
sequenze provenienti da diverse popolazioni umane sono stati ottenuti dal database GenBank (NCBI) e sono elencate nella Tabella 1. Anche se isolato da un bianco americano del Tennessee, la sequenza USA è di origine africana [29], quindi è indicato africana (USA). C'erano due geni cagA
nel genoma peruviano, indicati Peru1 e Peru2. Vi è un ulteriore gene cagA
nel genoma venezuelana, tuttavia questo è probabilmente un pseudogene causa di una delezione di acido amino 119 sul terminale N. Ricerca del database GenBank, e altre Helicobacter
specie non hanno rivelato un omologo significativo di cagA. allineamenti di DNA sono stati costruiti prima allineando le sequenze di proteine, utilizzando il programma MAFFT [30], e quindi utilizzando questo allineamento come modello per un allineamento del DNA, utilizzando il programma PAL2NL [31]. Bayesiano inferenza filogenetica del CagA
sequenze di DNA è stato condotto utilizzando i MrBayes programma [32], utilizzando un modello di sostituzione GTR e un parametro di gamma di 0,84, selezionata utilizzando il programma jModelTest [33]. La simulazione è stata eseguita per 90000 generazioni, campionamento ogni 100 generazioni. Un burn-in del 25% è stata condotta e l'albero di consenso è stato costruito dal l'ultimo 25% dei generations.Table 1 CagA
sequenze campionate utilizzati nello studio
H. pylori ceppo
numero di adesione
origine
26695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Africa (Stati Uniti d'America )
HPAG1
GenBank: NC008086
Svezia
Shi470
GenBank: NC010698;
YP001910308 (Peru1),
YP001910294 (Peru2) Peru
G27
GenBank: NC011333
Italia

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