Positive Selektion auf eine bakterielle oncoprotein mit Magen-cancer

Positive Selektion auf eine bakterielle oncoprotein mit
Magenkrebs assoziiert Hintergrund Helicobacter pylori
ist ein vertikal geerbt gut commensal, die krebserregend ist, wenn es die cag
Pathogenität besitzt Insel (cag
pai); Infektion mit H. pylori Was ist der Hauptrisikofaktor für Magenkrebs, die zweithäufigste Todesursache durch Krebs weltweit (WHO). Die cag
pAI locus das Gen
cagA kodiert, dessen Produkt Protein injiziert in den Magen-Epithelzellen über einen Typ IV-Sekretionssystem, auch durch die CAG kodiert
PAI. Dort bindet der CagA-Protein an verschiedene zelluläre Proteine, in Dysregulation der Zellteilung und Karzinogenese führt. Aus diesem Grund kann cagA als Onkoprotein beschrieben. Ein klares Verständnis des Mechanismus der Wirkung von CagA und seinen Nutzen für die Bakterien fehlt.
Ergebnis einschränken Hier zeigen wir, dass das CagA
Gen zeigt starke Signaturen der positiven Selektion in Bakterien aus amerindian Populationen isoliert, mit dem Ka /Ks Verhältnis. Schwächere Signaturen werden auch in dem Gen von Bakterien aus asiatischen Populationen isoliert erkannt wird, mit dem Ka /Ks Verhältnis und die empfindlichere Filialen-Standorte-Modell des PAML Paket. Wenn das Gen von amerindian Populationen isoliert
cagA wurde genauer untersucht wurde festgestellt, dass die Region unter positiver Selektion die Epiya Domänen enthält, die dafür bekannt sind, die Kanzerogenität des Gens zu modulieren. Dies bedeutet, dass die Kanzerogenität modulierenden Region des Gens Anpassung unterzogen wird. Die Ergebnisse werden diskutiert in Bezug auf die hohe Inzidenz von Magenkrebs in einigen lateinamerikanischen und asiatischen Bevölkerung.
Fazit
Positive Selektion auf CagA zeigt antagonistische Koevolution zwischen Wirt und Bakterien, die gegeben paradox scheint, dass CagA auf die schädlich ist menschlichen Wirt, auf dem die Bakterien abhängt. Dies legt nahe, mehrere nicht-exklusive Möglichkeiten; dass Magenkrebs ist zu einem wichtigen Selektionsdruck auf die menschliche Bevölkerung nicht gewesen, dass CagA eine unbestimmte Nutzen für den menschlichen Wirt hat, oder dass die horizontale Übertragung von H. pylori
zwischen Hosts hat in der Evolution von H. pylori wichtiger gewesen
als bisher erkannt, die Selektionsdruck die Verringerung der Pathogenität der Bakterien zu senken. Die verschiedenen Muster der Anpassung des Gens in verschiedenen menschlichen Populationen zeigt, dass es Bevölkerungsspezifische Unterschiede im menschlichen Darm-Umgebung -. Entweder aufgrund von Unterschieden in Wirts Genetik oder Ernährung und andere Lifestyle-Features
Schlüsselwörter Magenkrebs Onkogen positiv Auswahl Helicobacter pylori
cagA Introduction Helicobacter pylori
ist ein Gram negatives Bakterium, das im menschlichen Magen als Teil des normalen Magen microbiome lebt [1], und ist im allgemeinen in der Mehrheit der erwachsenen Bevölkerung [ ,,,0],2]. Das Bakterium wurde gemeinsam entwickelt mit menschlichen Populationen [3] und ist gut angepasst und an den menschlichen Wirt weitgehend spezifisch. Der Vorfahr von H. pylori
Darm war und während seiner Entwicklung in den Magen gewandert, durch die Entwicklung eines Urease erleichtert, dass der Magen sauren Bedingungen bekämpft [4, 5]. H. pylori-Stämme
kann eine cag
Pathogenitätsinsel besitzen (cag
PAE), die eine cagA
Gen enthält, die für ein 128-kDa-Protein [6, 7]. Die cag
pai zu haben scheint die H.pylori
Genom durch laterale Gentransfer eingegeben, nach H. pylori von Elternarten unterschieden
[2, 8]. Viele der Gene des cag
PAI in Translokation des CagA-Protein in Epithelzellen des Magens beteiligt sind Futter. Jedoch ist die Funktion des cagA Protein selbst unbekannt. Eine Infektion mit CagA +
H.pylori
ist stark mit Magenkarzinom [9-11] verbunden ist; Magenkarzinom ist die zweithäufigste Todesursache durch Krebs weltweit [12]. Darüber hinaus cagA
+ H. pylori
mit chronischer Gastritis und Magengeschwüren assoziiert ist [13].
Der Mechanismus der Pathogenität von CagA +
H.pylori
ist wie folgt . Die Bakterien wird an der Magenwand und der cagA Protein in einer Epithelzelle durch eine bakterielle Typ IV-Sekretionssystem injiziert wird, auch durch die CAG kodiert
pAI locus [14]. Einmal in der Zelle, ist cagA phosphoryliert an Tyrosinresten sich innerhalb Epiya Domänen von Mitgliedern der src-Kinasen wie c-src, Fyn, Yes [15], Lyn [16] und c-Abl [17]. Die CagA-Protein-Membran verbunden sind und interagiert mit zahlreichen weiteren zellulären Proteinen, einschließlich der oncoprotein Src Homologie 2-Domäne enthält Tyrosin-Phosphatase (SHP-2 [18]), Mikrotubuli-Affinität regulierenden Kinase (MARK2 [19]), Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenen 2-Protein (GRB-2 [20]), Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (c-Met [21]), C-terminale Src-Kinase (Csk [22]) und p38 (Crk [23]). Tyrosine cagA rekrutiert phosphoryliert und aktiviert SHP-2, anscheinend die Wirkung von Gab1 nachahmt [24]. In Übereinstimmung mit der Mimikry Hypothese ist cagA
Lage Gab1 defizienten Drosophila
Mutanten [25] zu retten, die gegeben ist interessant, dass CagA
hat mit Gab1 keine Sequenzähnlichkeit, in der Tat hat es keine bekannten Homologe. Die Interaktion mit SHP-2 bewirkt, dass die Hemmung der Tumor-unterdrückende Aktivität [18]. Epithelial-Zellen, die Dysregulation wurden erlassen, um den langgestreckten Kolibri Phänotyp [26]. Zusätzlich aktiviert cagA der Transkriptionsfaktor NF-kB zur Induktion von Interleukin 8 (IL-8) und die anschließende Entzündung führt [27]. Die Aktivierung von NF-kB erfolgt über SHP-2.
Variation in den Epiya Domänen cagA ergibt Variation der Virulenzen verschiedener cagA +
H.pylori
Stämme [28]. Die Epiya Motive sind in der C-terminalen Hälfte des Proteins CagA und der Typen A-D liegt. Die Epiya Motive sind die wichtigsten Sehenswürdigkeiten der Tyrosinphosphorylierung innerhalb des CagA-Protein. Der östliche Epiya-D-Motiv, in den asiatischen Populationen gefunden wird, wird im Zusammenhang mit einer stärkeren Bindung an SHP-2, während die westliche Epiya-C-Motiv ist es nicht. Die Anwesenheit des Epiya-D-Motiv in der asiatischen cagA
Sequenzen können für die hohen Raten von H. pylori
assoziierten Krankheit in den asiatischen Populationen [28].
Die Studie berichtet, hier untersucht die evolutionäre Dynamik verantwortlich die cagA
Gen aus verschiedenen menschlichen Populationen, zeigt, und dass die Gen-Displays Mengen an positiven Selektions Variieren Wirtspopulation genetische Unterschiede in der Reaktion auf H.pylori
Infektion impliziert, und welche die Vorteile des Gens zu H. pylori
. Die Region des CagA
Gen unter Auswahl enthält die Epiya Domänen. Diese Beobachtungen sind ein scheinbares Paradoxon, die schädlichen Auswirkungen des oncoprotein auf den menschlichen Wirt gegeben; verschiedene Szenarien diskutiert, die die Daten erklären können.
Methoden
Sequenzen und phylogenetische Analyse
cagA
Sequenzen von verschiedenen menschlichen Populationen Füllen Sie wurden aus der Genbank-Datenbank (NCBI) erhalten und sind in Tabelle 1 aufgelistet. Obwohl von einem weißen Amerikaner aus Tennessee isoliert, hat die USA-Sequenz eines afrikanischen Ursprungs [29], daher ist es bezeichnet afrikanischen (USA). Es gab zwei cagA
Gene im peruanischen Genom bezeichnet Peru1 und Peru2. Es gibt ein zusätzliches cagA
-Gen im Genom Venezuelan, aber dies ist wahrscheinlich ein Pseudogen wegen einer 119 Aminosäure-Deletion am N-Terminus zu sein. Die Suche der Datenbank Genbank und andere Helicobacter
Spezies keine signifikante Homolog von CagA offenbaren. DNA-Alignments wurden durch erste Ausrichtung der Proteinsequenzen konstruiert, unter Verwendung des MAFFT Programm [30] und dann mit dieser Ausrichtung als Vorlage für eine DNA-Alignment unter Verwendung des PAL2NL Programm [31]. Bayesian phylogenetischen Folgerung der DNA-Sequenzen
cagA wurde unter Verwendung des Programms mrbayes durchgeführt [32], ein GTR Substitutionsmodell und eine Gamma-Parameter von 0,84 verwendet, ausgewählt, um die jModelTest Programm [33]. Die Simulation wurde für 90000 Generationen laufen, alle 100 Generationen zu probieren. Ein Burn-in von 25% wurde durchgeführt, und der Konsens Baum wurde von der letzten 25% der in die Stichprobe einbezogenen generations.Table 1 cagA
Sequenzen verwendet in der Studie
H aufgebaut. pylori-Stamm Bei
Zugangsnummer
Herkunft
26695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Afrika (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086 Hotels Schweden Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Peru1), Frankreich YP001910294 (Peru2)
Peru
G27
GenBank: NC011333 Hotels Italien P12
GenBank: CP001217 Deutschland
V225
GenBank: CP001582
Venezuela
VietnamHP-No36
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
Central China
F28
GenBank: AB120418
Japan
3K
GenBank: DQ985738
Indien
15818
GenBank: CONTACT AF083352 Österreich
42G
GenBank: FJ389581
Partial-rRNA-Sequenzen für verschiedene Helicobacter
Spezies
Hong Kong von der Genbank erhalten wurden; diese waren H.fennelliae
(GenBank: AF348747), H.acinocychis
(GenBank: NR_025940), H. pylori
(GenBank: DQ202383), H.nemestrinae
(GenBank: AF363064), H.heilmannii
(GenBank: AF506794), H.cetorum
(GenBank: FN565164), sp Helicobacter. '
Solnick 9A1-T71' (GenBank: AF292381), H.bizzozeronii
(GenBank: NR026372), H.salomonis
(GenBank: NR026065) und H.felis
(GenBank: NR025935) . Die Sequenzen wurden unter Verwendung des MAFFT Programm ausgerichtet und phylogenetische Beziehungen bestimmt mrbayes und ein HKY Modell, das jModelTest Programm ausgewählt werden. Die Simulation wurde für 10.000 Generationen laufen, alle 100 Generationen zu probieren. Ein Burn-in von 25% wurde durchgeführt, und der Konsens Baum wurde von der letzten 25% der in die Stichprobe einbezogenen Generationen aufgebaut.
Positive Selektion Analyse
Die CagA
Gensequenzen für das Vorliegen der positiven Selektion analysiert wurden durch Likelihood Ratio Tests, verschachtelte Modelle, null und alternative Vergleich mit dem PAML Programm [34]. Drei Tests wurden durchgeführt; die Zweige Test [35, 36], Webseiten-Test [37] und Filialen-Standorte Test [38]. Ein unbewurzelten Baum ohne Zweiglängen wurde für die Analyse, die durch die phylogenetische Analyse und die Codon-Frequenztabelle Option verwendet wurde, in allen Analysen verwendet. Likelihood Ratio Test wurde durchgeführt, die signficance von 2Δl, die Unterschiede zwischen den Aufzeichnungswahrscheinlichkeiten der beiden Modelle, um zu bestimmen (wobei l die Log-Likelihood ist) unter Verwendung eines χ 2 Verteilung mit 12 Freiheitsgraden für die Zweige Modell, ein χ 2 Verteilung und 2 Freiheitsgrade für die Websites, Modell und eine χ 2 Verteilung mit 1 Freiheitsgrad für die Filialen-Standorte-Modell. Die Null-Modell für die Zweige Test verwendet wurde, war ein One-Verhältnis Modell, bei dem Ka /Ks (ω) das gleiche für alle Zweige war, während das alternative Modell der Frei Verhältnis Modell war, wo ω variieren durfte. Die Null-Modell für die Websites Test war Modell 1a (neutral; Modell = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0), und das alternative Modell war Modell 2a (Auswahl; Modell = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). Die Null-Modell für die Filialen-Standorte Test wurde nach Yang modifiziert et al. [39] (neutral; Modell = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Das alternative Modell war das Modell A (Auswahl; Modell = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0).
Ergebnisse und Diskussion
Positive Selektion auf CagA
Die Topologie des phylogenetischen Baum des kompletten H.pylori
cagA
Sequenzen reproduziert die Beziehungen zwischen den verschiedenen Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt (Abbildung 1), und steht im Einklang mit größerem Maßstab Studien verketteten Sequenzen, die zeigen, dass H. pylori
hat mit Menschen zusammen gewandert nach ihrer Ausfahrt aus Afrika [3]. Die Wiedergabe der Evolutionsgeschichte der menschlichen Populationen in der Topologie des CagA
Baum daher ist das Ergebnis der engen Assoziation von H. pylori
mit seinem Wirt [3, 40, 41]. Die CagA
von einem indischen einzelnen erhaltenen Sequenz wird von europäischen Sequenzen, im Einklang mit den Ergebnissen in der Clade gebildet liegt zeigt, dass indische cagA
Sequenzen einlagern mit europäischen Sequenzen [42] und dass die meisten H.pylori
aus Indien sind europäische Stämme im Zusammenhang mit [43]. Der Baum zeigt auch, dass die peruanische cagA
Sequenz, die ein kürzlich Genverdopplung unterzogen wurde; dies ist in der Operon-Struktur (Figur 2) zu sehen. Starke positive Selektion auf Peru2 zeigt an, dass neofunctionalization des Gens auftritt. Vermutlich werden die Gen-Duplikation Ergebnisse in Gen-Dosis-Effekte; welche Auswirkungen dies auf die Pathogenität des Stammes in unklar. Die Anwesenheit eines pseudogenized cagA
Gen in das Genom von H. pylori
von einem venezolanischen amerindian isoliert (siehe Methoden) ist interessant; der Grund für die Diskrepanz zwischen den Schicksalen der duplizierten cagA
Gene in den beiden verwandten Stämmen ist ebenfalls unklar. Die Zweiglängen auf der phylogenetischen Baum zeigen Ähnlichkeit miteinander, mit Ausnahme der vietnamesischen Abstammung; dieser Zweig zeigt erhebliche beschleunigte Evolution. Abbildung 1 Positive Selektion auf CagA aus verschiedenen H. pylori-Stämmen. Eine phylogenetische Konsens Baum wurde in Verfahren, die vollständige cagA
Gensequenzen wie beschrieben aufgebaut. Zahlen oberhalb und unterhalb Zweige geben die Werte von Ka /Ks für jede Linie berechnet die PAML Zweige Test, während Zahlen nach Schrägstrichen posterior Wahrscheinlichkeiten der jeweiligen Knoten sind. Die Skala bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Substitutionen pro Standort.
2 Schematische Darstellung der cag PAI aus dem Peru-Stamm Figur. Angegeben wird in der Figur die Position des duplizierten cagA
Gens.
2Δl als 73,6 für die Zweige Test berechnet wurde, was statistisch signifikant war. Ka /Ks-Werte von mehr als 1 wurden 5 Verzweigungen (Abbildung 1) beobachtet; diejenigen, die zu dem Venezuela (1.56), Peru1 (1,04) und Peru2 (3.10) Sequenzen, an den gemeinsamen Vorfahren der amerindian Sequenzen (1,03) und auf der Linie von dem gemeinsamen Vorfahren der asiatischen Sequenzen führen (1,29). Diese Zweige unterliegen positive Selektion, während der amerindian gemeinsamen Vorfahren ist neutral über die Länge des Gens.
2Δl als 161 zwischen den null und alternative Modelle berechnet wurde, für die Websites Test, der statistisch signifikant war. Die Schätzungen der Parameter lauten wie folgt: p 0 = 0,51, p 1 = 0,49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (neutral-Modell), p 0 = 0,47 , p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (Auswahl-Modell). Sites identifiziert, wie unter positiven Selektion mit statistischer Signifikanz zu sein entsprechend der Bayes Empirical Bayes-Test [39], waren: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, 1004. die Nummerierung wurde auf der Grundlage der Peru1 Sequenz. TÜV-Filialen-Standorte Tests auf jedem Zweig des Baumes durchgeführt wurde. Diese Linien gefunden positive Selektion anzuzeigen Tabelle in aufgeführt sind, 2. Dazu gehörten die Linien zuvor durch den Filialen Test identifiziert und zusätzlich die afrikanische, Italienisch, Schwedisch und Vietnamesisch Abstammungen. Die Ergebnisse zeigen eine positive Selektion in CagA
isoliert aus verschiedenen Populationen sind im Einklang mit einem McDonald-Kreitman Test, der zeigt, dass partielle cagA
Sequenzen aus der mexikanischen Bevölkerung isoliert sind unter positiver Selektion [44]. Parallel evolution in Resten oder verschiedenen Regionen der cagA Proteine ​​wird nicht beobachtet, obwohl Rückstände in der 900 Aminosäureregion unter stärker diversifiziert Auswahl sind, wenn die Venezuelan und Peru2 Gene in einer Gleitfenster-Analyse untersucht werden (Abbildung 3). Dies ist ein interessantes Ergebnis, da diese Region des CagA
Gens, das das Epiya kodiert wiederholt, die bei der Modulation der Kanzerogenität des CagA
Gen eine Rolle. So scheint es, dass die Auswirkungen der Diversifizierung der Auswahl eine direkte Rolle am Baum bei der Modulierung carcinogenesis.Table 2 Statistik
Lineage der Filialen-Standorte eine positive Selektion Analyse haben

2⊗ l
Rückstände vorhergesagt unter
positive Selektion zu sein (p < 0,05)
Venezuela
48.82
794, 834, 837
Vietnam
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922 Hotels Schweden 25,6
1008
Peru1
66,2
665, 799, 803
Peru2
3,24
186, 198, 667, 808
Abstammungslinie von indianischen Stämmen
30
650
Abstammungslinie der asiatischen Stämme
21,8
-
Afrika (USA)
11.42
- Italien in 9,52
- Lineages vorhergesagt werden unter positiver Selektion identifiziert wurden unter Verwendung der Filialen-Standorte zu testen. Die Reste wurden die Bayes Empirische Bayes-Statistik identifiziert unter Verwendung von [43], nur diejenigen, die statistisch signifikant waren, werden angezeigt. Die Nummerierung wird auf der jeweiligen Sequenz basiert.
Abbildung 3 Schiebefenster Analyse von zwei CagA-Genen. Gene aus dem Venezuela und peruanischen Stämme (Peru2) wurden analysiert. Schiebefenster Analyse einer paarweise cagA
Ausrichtung wurde mit der DNASP5.0 Programm durchgeführt [82], mit dem Nei und Gojobori [83] Methode zur Berechnung der Ka /Ks. Die Ausrichtung erfolgte wie in Methoden beschrieben konstruiert. Ein Schiebefenster von 100 Nukleotiden mit einem Schritt von 10 verwendet wurde. Lücken wurden ignoriert. Population spezifische Unterschiede in positiven Selektions
Positive Selektion auf cagA
ist wahrscheinlich auf die Vermeidung der adaptiven Immunantwort zu sein, IgG, oder zur Verbesserung der Bindung an zelluläre Rezeptoren, die antagonistisch co- sind weiterentwickelt. Es gibt eine starke Immunantwort gegen das CagA-Protein (CagA ist immuno-); Dies könnte zu einem "Wettrüstens" zwischen Wirt und Bakterien geführt und damit die Unterzeichnung der positiven Selektion. Dies ist häufig der Fall bei extrazelluläre Proteine ​​von Krankheitserregern, entweder auf der Zelloberfläche befindet oder abgesondert. Es gibt einen Präzedenzfall in Bakterien, mit dem PORB
Porin-Gen von Neisseria gonorrhoeae
und meningitidis
[45], und eine Vielzahl von extrazellulären Proteinen aus Escherichia coli
[46]. Abgesonderte slr Proteine ​​von H. pylori
auch Unterschriften der positiven Selektion zeigen [47]. Dieses Szenario würde bedeuten, dass die Regionen von CagA
unter positiver Selektion sind immunogen
H.pylori cagA
aus einer Reihe von Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt zeigen, Beweise für eine positive Selektion (unter Verwendung der Filialen-Standorte-Test). Dazu gehören Sequenzen aus Venezuela, Vietnam, Schweden, Peru, Afrika und Italien. Jedoch, wie Mensch und H. pylori-Stämme
haben gemeinsam entwickelt haben cagA
Gene von einigen Stämmen stärker positive Selektion unterzogen, insbesondere die Stämme mit Herkunft in den Gruppen von Menschen, die zuletzt migriert, die Asiaten und die Amerindians [48, 49]. Die Ursache für die Unterschiede in der Stärke der Auswahl auf der cagA
Genen liegt vermutlich in genetischen Unterschieden auf Host-Ebene, sondern auch vermittelt möglicherweise durch unterschiedliche Antworten durch die CagA-Protein induziert wird, die aus funktionalen Unterschiede zwischen verschiedenen cagA Proteinen. Die innerpopulationsgenetische Abstände kleiner sind in Gruppen von Menschen wie sie nach Osten aus Afrika [50] migriert. Host-spezifische Unterschiede können Unterschiede in der Immunantwort oder Unterschiede in den Aktivitäten der zellulären CagA-bindenden Proteine ​​enthalten. Codonverwendung Analyse (Tabelle 3) zeigt an, dass die Kodonadaptionsindex für verschiedene cagA
Gene ähnlich ist, was darauf hindeutet, dass es keine starken Unterschiede in der translationalen Auswahl zwischen CagA
Genen verschiedener H.pylori
Stämme, die kann darauf hindeuten, spiegeln keine wesentlichen funktionalen Unterschiede zwischen den Genen oder einfach den Mangel an translationalen Auswahl an stark exprimierte Gene genomweite [51]. Diese Daten helfen das Schiebefenster Analyse zu informieren; translationale Auswahl in falsche Anzeigen der positiven Selektion [52] zu führen gezeigt: Das ist wahrscheinlich nicht der Fall sein hier aufgrund des Fehlens der translationalen Auswahl an diesen genes.Table 3 Codonverwendung Analyse der CagA
Gene
Gene
H. pylori-Stamm
CAI
UK
26695
0.699
Afrika (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42G
0.701
Der Kodonadaptionsindex (CAI) wurde wie folgt berechnet. Ein Codonverwendungstabelle für die komplette H.pylori
Genom von Stamm HPAG-1, die 1544 ORFs umfasste, wurde aus der Codonverwendung Datenbank http erhalten. //Www. Kazusa oder jp /Codon. . Damit wurde das CAI für jeden einzelnen ORF zu berechnen.
Polymorphismen im IL-1-Gen-Cluster Magenkrebsrisiko modifizieren [53]. Die Induktion von IL-8-Sekretion durch die cag
pai ist ein großer Reiz der Immunantwort [49]. Somit können Unterschiede in der Host-Interleukin-Genotypen auf Unterschiede in den Ergebnissen für den Krankheitsverlauf und die Unterschiede in der selektiven Druck auf die Gene in verschiedenen Populationen
cagA führen. Amerindians unterzog sich während der Migration ihrer Vorfahren aus Asien eine Bevölkerung Engpass [48]. Die phänotypische Beweis dafür ist die Universalität der O Blutgruppe unter Amerindians [54], kann dies zu einer Homogenität der Immunantwort geführt haben. Dies könnte die Stämme Kapazität zu binden, nicht O menschlichem Blut Antigene betroffen; die meisten H.pylori
Stämme sind in der Lage, die A, B und O-Antigene über die BABA Adhäsin, während amerindian Stämme aus Südamerika binden am besten O-Antigene zu binden [55]. Es ist interessant, dass die ostasiatischen Bevölkerung zu beachten Sie auch, relativ genetisch homogen ist [49].
Sowohl commensal und pathogene Bakterien besitzen Mechanismen zur Vermeidung der das Immunsystem des Wirts. Mehrere Mechanismen wurden in Vermeidung des Immunsystems durch H.pylori
beteiligt werden gezeigt. Allerdings cagA
+ Stämme rufen eine verstärkte Immunantwort und erhöhte Entzündung [56-58]. Die Entzündung kann ein Mechanismus sein, Nährstoffe zu erhalten [59], aber wenn cagA
entwickelt sich weiter um das Immunsystem zu vermeiden, während zur gleichen Zeit es anregend, dann scheint dies widersprüchlich.
Distribution von Magenkrebs weltweit und seine Beziehung mit die Stärke der positiven Selektion auf cagA
Es gibt große Unterschiede in der Häufigkeit von Magenkrebs ist weltweit mit Teilen Ost-Asien und Lateinamerika hohe Inzidenz zeigt, während in anderen Teilen der Welt wie Afrika und Teilen Europas niedrige Inzidenz zeigt (Tabelle 4). Die Inzidenzraten korrelieren nicht mit Infektionsraten mit H. pylori
. Zum Beispiel gibt es hohe Raten von H. pylori
assoziiert Pathogenität in Japan, Korea und Teilen von China, aber niedrig in Thailand und Indonesien, obwohl sie hohe Infektionsraten haben; dies ist das "Asian Paradox" [60]. Stattdessen wird Einfall auf die Frequenz und Genotyp von cagA
[61] verbunden zu werden, während auch andere Faktoren geeignet sind, eine Rolle, wie Höhe, Ernährung und Host-Genotyp zu spielen. Darüber hinaus wurden in der Einleitung führte jüngsten Arbeiten zeigt, dass die jüngsten Migrationen und Bevölkerungsbewegungen von "non-native" H.pylori
Stämme mit unterschiedlichen cagA
Allele in etablierten menschlichen Populationen [42, 62], das gibt ein zusätzliches Maß an complexity.Table 4 Mortalitätszahlen von Magenkrebs in dieser Studie untersuchten Populationen
Region
Inzidenz von Magenkrebs (pro 100.000)

Die Häufigkeit von Speiseröhrenkrebs (pro 100.000)
Peru
21,2
1.1
Venezuela
10.4
1.5
Japan
31,1
5.7
Central China
29,9
16,7
Hong Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
Die Daten wurden aus dem GLOBOCON Projekt abgeleitet, Internationale Agentur für Krebsforschung, der Weltgesundheitsorganisation und Zentrum für Gesundheitsschutz, Gesundheitsministerium, der Regierung der Hong Kong Special Administrative Region (Hong Kong).
Dass amerindian gegeben und der Ahnen asiatische cagA
Sequenzen zeigen stärkere Anzeichen für eine positive Selektion, und dass die asiatischen und lateinamerikanischen Bevölkerung kann eine hohe Inzidenz von Magenkrebs aufweisen, könnte dies einen Zusammenhang zwischen der Stärke der positiven Selektion auf das Gen
cagA bedeuten und die Onkogenizität von das Gen. Die Ergebnisse des Schiebefensters Analyse, wo die cagA Region die Epiya Domänen enthalten unter positive Selektion ist, sind mit dieser Hypothese konsistent. Weitere Arbeiten sind erforderlich. Wenn überprüft, kann diese Form der Sequenzanalyse helfen bei Risikogruppen zu identifizieren. Evolutionary Nutzen von CagA auf H.pylori
Die Signatur der positiven Selektion auf das Gen
cagA beobachtet
zeigt an, dass das CagA-Protein adaptive evolution ist Stämmen in einigen unterziehen, und ist gegenüber den Bakterien vorteilhaft. Die Unterschiede in der Rate der Anpassung bedeuten spezifische Unterschiede Host. Der Vorteil für die Bakterien wird über die Rolle von CagA
innerhalb der Pathogenität Insel vermittelt; die spezifische Rolle von CagA
, und dass der pai, bleiben bestimmt werden. In der Regel haben Pais eine Rolle Überleben von bakteriellen Krankheitserregern bei der Förderung von [63]. Die positive Selektion auf das Onkogen
cagA beobachtet wurde, ist ungewöhnlich, da es der erste Fall beobachtet der positiven Selektion auf ein Onkogen in einer vertikal übertragene Krankheitserreger ist. Positive Selektion ist ein Merkmal der antagonistische Koevolution, die schädliche Auswirkungen auf den Wirt schon sagt, sondern auch mutualistic Koevolution, die Vorteile bringt. Positive Selektion wurde auf dem Epstein-Barr-Virus beobachtet worden - codiert Onkogen LMP1 [64] und die humanen Papillomvirus Typ 16 Onkogen [65, 66], aber diese sind horizontal Erreger übertragen, wo ein Gleichgewicht zwischen Virulenz und die Übertragungsfähigkeit zu erwarten ist [67]. Dies kann bedeuten, dass H. pylori
hat horizontal in einem größeren Ausmaß übertragen worden ist als bisher angenommen.
Virulenz ist ein Ergebnis der verstärkten Wiedergabe eines Erregers. Frühe Modelle vorgeschlagen, dass ein Parasit reduzierter Virulenz zu entwickeln geneigt wäre, da die Sterblichkeit der Wirt ist ein Nachteil. Allerdings hat diese Ansicht als die sich auf Gruppenselektion kritisiert [68]. Allerdings vertikal vererbt sie Krankheitserreger weniger pathogen im Laufe der Zeit zu werden; wenn der Erreger auf dem Host zur Übertragung abhängt und das Getriebe sehr leistungsfähig, dann ist es nicht im Interesse des Erregers erheblich die Brauchbarkeit des Host [69] zu reduzieren. H.pylori
zeigt zwei Funktionen, zusätzlich zu der positiven Selektion auf CagA
beobachtet, die dieses Paradigma zu widersprechen scheinen. Zum einen gibt die Akquisition der cag
pai während Speziation von verwandten nicht-pathogenen Darm helicobacters (Abbildung 4a), dass H. pylori
eine anfängliche Steigerung der Pathogenität unterzog. Zweitens ist die Entwicklung der pathogener Epiya-D-Motive in der CagA
Gen in einigen asiatischen Stämmen (4b) zeigt, dass einige CagA +
H.pylori
hat eine neuere zusätzliche Steigerung der Pathogenität erfahren . Bis zu einem gewissen Grad, könnte dieser Widerspruch durch den Vorschlag zu erklären, dass es tatsächlich eine Host - vorteilhaft Komponente CagA, oder dass es eine ausreichend eilige Wirkung auf den Wirt nicht ausgeübt hat. Eine Frage, die Beantwortung erfordert ist, ob diese Stämme, die ein höheres Maß an positiver Selektion durchlaufen werden mehr pathogen werden. Abbildung 4 Genetische Faktoren zu einer Zunahme der Virulenz von Helicobacter pylori führt. a) kleine Untereinheit rRNA phylogenetischen Konsens Baum von Bakterienarten im menschlichen Verdauungssystem zu H.pylori
im Zusammenhang mit der kürzlich erfolgten Akquisition von CagA
zeigt; b) sind die Epiya Domänen, die im Gen
cagA vorhanden sind und die Entwicklung der Epiya-D-Domänen in den asiatischen Abstammungen. Baum (a) konstruiert wurde, wie in Methoden beschrieben, Ziffern posterior Wahrscheinlichkeiten, Baum (b), wie in Abbildung 1
Zusätzlich möglichen positiven Auswirkungen von CagA
auf Bevölkerungsebene über Beseitigung der älteren Menschen hat vorgeschlagen [13] (diese Erklärung auf der Theorie der inklusiven Fitness beruht [70]). Diese sieht im Wesentlichen cagA
als ein Gen, das intrinsische Sterblichkeit bei alten Menschen verbessert, jedoch ist unklar, ob intrinsische Sterblichkeit in einer Untergruppe der Bevölkerung jemals für ausgewählt wurde. Während H.pylori
weitgehend ein Erreger in Betracht gezogen wurde, wird es Beweise für seine positiven Auswirkungen auf die Gesundheit des Menschen zu erhöhen. Zum Beispiel hat
H.pylori eine positive Rolle bei der Verhinderung von Speiseröhrenkrebs, durch Säurereflux Reduktions [71, 72], jedoch in der Vergangenheit dies unwahrscheinlich war zu viel evolutionären Nutzen für die menschliche Bevölkerung bereitgestellt gegeben haben, dass mehr als 90 % der Patienten sind über 55 [73], während vor dem 20 Jahrhundert die durchschnittliche Lebenserwartung der menschlichen Bevölkerung war weniger als 40. die stärkste inverse Korrelation zwischen Speiseröhrenkrebs Auftreten und eine Infektion mit H. pylori
in ist Ost-Asien, in die interaktive (Ost) Form von cagA
zugeschrieben, die schwenk- und corpus- vorherrschende Gastritis verursacht und verringert die Säureproduktion [13]. Es gibt auch eine inverse Beziehung zwischen H.pylori Karten und Asthma und Allergien [74-76], Fettleibigkeit [77] und infant Diarrhoe [78]. Asthma und Adipositas sind moderne Krankheiten, sind so unwahrscheinlich, dass eine Rolle in der evolutionären Dynamik der Bakterien gespielt haben.
Ulzera sind eine moderne Krankheit [79], während Magenkrebs ist seit der Antike zu verzeichnen. Es ist jedoch am häufigsten in 55-Jährigen und älter, bedeutet dies, dass historisch gesehen ist es unwahrscheinlich, dass ein starker Selektionsdruck ausgeübt haben, da vor dem 20 Jahrhundert die durchschnittliche Lebenserwartung war deutlich geringer. Diese Überlegungen führen zu dem Schluss, dass das CagA
Gen ist entweder nicht ausreichend schädlich für den menschlichen Wirt, dass das CagA-Protein eine positive Komponente an den Host hat, oder dass die horizontale Übertragung war ein wichtiges Merkmal von H. pylori
in der jüngsten Vergangenheit. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass in den Entwicklungsländern, die horizontale Übertragung von H. pylori
aufgrund der schlechten hygienischen Bedingungen erfolgt [80, 81].

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