Positiv utvelgelse på en bakteriell oncoprotein forbundet med mage cancer

positiv utvelgelse på en bakteriell oncoprotein forbundet med magekreft
Bakgrunn
Helicobacter pylori
er et vertikalt arvet gut commensal som er kreftfremkallende hvis det besitter CAG
patogenitet island (CAG
PAI); infeksjon med Helicobacter pylori
er den viktigste risikofaktoren for magekreft, den nest største årsaken til død av kreft på verdensbasis (WHO). Den cag
PAI-locus koder for CagA
gen, hvis proteinproduktet blir injisert i magen epitelceller via en type IV sekresjon system, som også kodet for av CAG
Pai. Når du er der, binder CagA protein til ulike cellulære proteiner, noe som resulterer i feilregulering av celledeling og kreftutvikling. Av denne grunn kan CagA beskrives som et oncoprotein. En klar forståelse av virkningsmekanismen til CagA og dens fordel for bakterier mangler. Search Results
Her avslører vi at CagA
genet viser sterke signaturer av positiv utvelgelse i bakterier isolert fra indianer populasjoner, bruker Ka /Ks ratio. Svakere signaturer er også påvist i genet fra bakterier isolert fra asiatiske populasjoner, ved hjelp av Ka /Ks ratio og mer følsomme grener-sider modell av PAML pakken. Når CagA
-genet isolert fra Amerindian populasjoner ble undersøkt i større detalj ble det funnet at det område under positiv seleksjon inneholder Epiya domenene, som er kjent for å modulere den kreftfremkallende genet. Dette betyr at den kreftfremkallende modulerende region av genet er under tilpasning. Resultatene er diskutert i forhold til den høye forekomst av magekreft i enkelte latinamerikanske og asiatiske populasjoner.
Konklusjon
Positiv utvelgelse på CagA indikerer antagonistisk koevolusjon mellom vert og bakterier, som synes paradoksalt gitt at CagA er skadelig for menneskelig vert hvorpå bakteriene avhenger. Dette tyder på flere ikke-eksklusive muligheter; at magekreft har ikke vært et stort seleksjonspress på menneskelige befolkninger, som CagA har en ubestemt fordel for menneskelige verten, eller at horisontal overføring av H.pylori
mellom vertene har vært viktigere i utviklingen av H.pylori
enn tidligere anerkjent, redusere seleksjonspress for å senke patogenitet av bakterier. De ulike mønstre av tilpasning av genet i ulike befolkningsgrupper viser at det er befolkningen spesifikke forskjeller i den menneskelige tarmen miljø -. Enten skyldes forskjeller i verts genetikk eller diett og andre livsstils funksjoner
nøkkelord
magekreft onkogen positiv utvalg Helicobacter pylori
CagA Innledning
Helicobacter pylori
er en Gram-negativ bakterie som lever i magesekken hos mennesket som en del av den normale gastriske mikrobiomer [1], og er generelt tilstede i de fleste av den voksne befolkning [ ,,,0],2]. Bakterien har utviklet seg sammen med befolknings [3] og er godt tilpasset og i stor grad bestemt av menneskelig vert. Stamfar H.pylori
var tarm og under dens utvikling migrert til magen, tilrettelagt av utviklingen av en urease som motvirker magens sure forhold [4, 5]. H.pylori
stammer kan ha en CAG
patogenitet øya (CAG
PAI) som inneholder en CagA
gen som koder for et 128 kDa protein [6, 7]. CAG
Pai synes å ha kommet inn i h.pylori
genomet ved lateral genoverføring, etter h.pylori
differensiert fra foreldrearter [2, 8]. Mange av genene i den cag
PAI er involvert i translokasjon av den CagA proteinet inn i epitelceller som magen. Imidlertid er funksjonen av CagA protein i seg selv kjent. Infeksjon med CagA +
h.pylori
er sterkt assosiert med magekreft [9-11]; gastrisk karsinom er den nest største årsaken til død av kreft over hele verden [12]. I tillegg CagA
+ h.pylori
er assosiert med kronisk gastritt og magesår [13].
Mekanisme patogenitet CagA +
h.pylori
er som følger . Bakteriene fester seg til veggen i magesekken og den CagA proteinet blir injisert inn i en epitelcelle av en bakteriell type IV sekresjon system, som også kodet for av cag
PAI-locus [14]. Når du er inne i cellen, er CagA fosforylert på tyrosin rester som ligger innenfor Epiya domener av medlemmer av de src kinaser som c-src, Fyn, Ja [15], Lyn [16] og c-Abl [17]. Den CagA proteiner er membranassosiert og virker sammen med mange flere cellulære proteiner, inkludert oncoproteinet Src-homologi 2 domene inneholdende tyrosin fosfatase (SHP-2 [18]), mikrotubuli-affinitet regulerende kinase (Mark2 [19]), vekstfaktor-reseptor-bundet protein 2 (GRB-2 [20]), hepatocytt-vekstfaktor-reseptor (c-Met [21]), C-terminal Src kinase (CSK [22]) og p38 (Crk [23]). Tyrosin fosforylert CagA rekrutter og aktiverer SHP-2, tilsynelatende etterligne virkningen av Gab1 [24]. I samsvar med den mimikk hypotese, er CagA
stand til å redde Gab1 mangel Drosophila
mutanter [25], som er interessant gitt at CagA
har ingen sekvenslikhet med Gab1, ja det har ingen kjente homologer. Interaksjonen med SHP-2 fører til hemming av tumor sin undertrykkende aktivitet [18]. Epitelceller som har blitt feilregulert vedta den langstrakte Hummingbird fenotype [26]. I tillegg aktiverer CagA transkripsjonsfaktor NF-kB som fører til induksjon av interleukin 8 (IL-8) og påfølgende inflammasjon [27]. Aktivering av NF-kB skjer via SHP-2.
Variasjon i Epiya domener av CagA medfører variasjon i virulences av ulike CagA +
H.pylori
stammer [28]. De Epiya motivene er lokalisert i den C-terminale halvdelen av proteinet CagA og er av en type A-D. De Epiya motivene er de viktigste stedene i tyrosinfosforylering innenfor CagA protein. Den østlige Epiya-D motiv, funnet i asiatiske populasjoner, er assosiert med sterkere binding til SHP-2, mens den vestlige Epiya-C motiv er det ikke. Tilstedeværelsen av Epiya-D motiv i asiatisk CagA
sekvenser kan være ansvarlig for den høye forekomsten av Helicobacter pylori
assosiert sykdom i asiatiske populasjoner [28].
Studie rapportert her undersøker de evolusjonære dynamikken i den CagA
genet fra ulike befolkningsgrupper, og viser at genet viser varierende mengder av positiv seleksjon, noe som tyder på verten populasjonsgenetiske forskjeller i respons til h.pylori
infeksjon, og indikerer fordel av genet til H. pylori
. Den delen av CagA
genet under valget inneholder Epiya domener. Disse observasjonene er en tilsynelatende paradoks, gitt de skadelige virkningene av oncoproteinet på den menneskelige vert; ulike scenarier blir diskutert som kan forklare dataene.
Metoder
Følger og fylogenetisk analyse
Fullfør CagA
sekvenser fra ulike befolkningsgrupper ble hentet fra Genbank database (NCBI) og er oppført i tabell 1. selv isolert fra en hvit amerikaner fra Tennessee, har USA sekvensen en afrikansk opprinnelse [29], derfor er det angitt afrikansk (USA). Det var to CagA
gener i den peruanske genomet, betegnet Peru1 og Peru2. Det er en ekstra CagA
genet i den venezuelanske genomet, men dette vil trolig være en pseudogen grunn av en 119 aminosyre sletting på N-terminalen. Søke i Genbank database, og andre Helicobacter
arter viste ingen signifikant homolog av CagA. DNA-justeringer ble konstruert ved først å plassere de proteinsekvenser ved hjelp av MAFFT programmet [30], og deretter bruke denne justeringen som en mal for en DNA-justering, bruker PAL2NL programmet [31]. Bayesiansk fylogenetisk slutning av CagA
DNA-sekvenser ble utført ved bruk av program MrBayes [32], ved hjelp av en GTR substitusjon modell og en gamma parameter på 0,84, valgt ved hjelp av jModelTest programmet [33]. Simuleringen ble kjørt for 90000 generasjoner, prøvetaking hver 100 generasjoner. En burn-in på 25% ble gjennomført og konsensus treet ble konstruert fra de siste 25% av de innsamlede generations.Table en CagA
sekvenser i studien
H. pylori belastning
Tiltredelse antall
Origin
26695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Afrika (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086
Sverige
Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Peru1), etter YP001910294 (Peru2)
Peru
G27
GenBank: NC011333 Italia
P12
GenBank
: CP001217
Tyskland
V225
GenBank: CP001582
Venezuela
VietnamHP-No36
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
Central China
F28
GenBank: AB120418
Japan
3K
GenBank: DQ985738
India
15818
GenBank: AF083352
Østerrike
42G
GenBank: FJ389581
Hong Kong
Delvis rRNA sekvenser for ulike Helicobacter
arter ble hentet fra Genbank; disse var H.fennelliae plakater (GenBank: AF348747), H.acinocychis plakater (GenBank: NR_025940), h.pylori plakater (GenBank: DQ202383), H.nemestrinae plakater (GenBank: AF363064), H.heilmannii product: (GenBank: AF506794), H.cetorum plakater (GenBank: FN565164), Helicobacter sp. '
Solnick 9A1-T71' (GenBank: AF292381), H.bizzozeronii plakater (GenBank: NR026372), H.salomonis plakater (GenBank: NR026065) og H.felis plakater (GenBank: NR025935) . Sekvensene ble justert ved hjelp av MAFFT program og fylogenetiske relasjoner bestemmes ved hjelp MrBayes og en HKY modell, valgt ved hjelp av jModelTest programmet. Simuleringen ble kjørt for 10000 generasjoner, prøvetaking hver 100 generasjoner. En burn-in på 25% ble gjennomført og konsensus treet ble konstruert fra de siste 25% av de innsamlede generasjoner.
Positiv utvelgelse analyse
CagA
gensekvenser ble analysert for forekomst av positiv utvelgelse av likelihood ratio tester, sammenligne nøstede modeller, null og alternativ bruk av PAML programmet [34]. Tre forsøk ble utført; grenene test [35, 36], sider test [37] og grener-sider test [38]. En unrooted tre uten grenlengder ble brukt for analyse, generert av fylogenetisk analyse, og kodonet frekvenstabell alternativ ble anvendt i alle analyser. Likelihood ratio testing ble utført for å bestemme signficance av 2Δl, forskjellene mellom logg likelihoods av de to modellene (der l er loggen sannsynlighet), ved hjelp av en χ 2 fordeling med 12 frihetsgrader for grener modell, en χ 2 distribusjon og 2 frihetsgrader for områder modell og en χ 2 fordeling med en grad av frihet for greiner-sider modell. Null-modell som brukes for grenene testen var en en-forholdet modell hvor Ka /Ks (ω) var den samme for alle grener, mens den alternative modell var den fri-forholdet modell der ω ble tillatt å variere. Den null modell for områder testen var modell 1a (nøytral, modell = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0), og den alternative modellen var modell 2a (valg; modell = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). Den null modell for greiner-sider testen ble endret i henhold til Yang et al. [39] (nøytral, modell = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Den alternative modellen var modell A (valg; modell = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0).
Resultater og diskusjon
Positiv utvelgelse på CagA
topologien av fylogenetisk tre av hele H.pylori
CagA
sekvenser gjengir relasjoner mellom ulike befolkningsgrupper rundt om i verden (figur 1), og er i samsvar med større skala studier med sammensatte sekvenser som viser at h.pylori
har co-migrert med mennesker etter deres exit fra Afrika [3]. Gjengivelse av den evolusjonære historien til de menneskelige befolkninger i topologien av CagA Slektstre er derfor et resultat av den stramme sammenslutning av H.pylori
med sin vert [3, 40, 41]. Den CagA
sekvens hentet fra en indisk individ ligger innenfor clade dannet av europeiske sekvenser, i samsvar med resultater som viser at indiske CagA
sekvenser intercalate med europeiske sekvenser [42] og at de fleste h.pylori
fra India er knyttet til europeiske stammer [43]. Treet indikerer også at den peruanske CagA
sekvens har gjennomgått en siste genduplikasjon; Dette er sett i operon struktur (figur 2). Sterk positiv seleksjon på Peru2 indikerer at neofunctionalization av genet skjer. Antagelig den genduplikasjon resulterer i genet doserings effekter; hvordan dette påvirker patogenitet for belastningen i uklar. Tilstedeværelsen av en pseudogenized CagA
genet i h.pylori
genomet isolert fra en venezuelansk amerindian (se metoder) er interessant; årsaken til misforholdet mellom skjebnen til de dupliserte CagA
gener i de to beslektede stammer er også uklart. Avdelings lengder på fylogenetisk tre showet likhet til hverandre, med unntak av vietnamesisk avstamning; denne grenen viser betydelig akselerert utvikling. Figur 1 Positiv utvelgelse på CagA fra ulike H.pylori stammer. En fylogenetisk konsensus treet ble konstruert som beskrevet i metoder som bruker komplette CagA
gensekvenser. Tall over og under grener viser verdiene av Ka /Ks beregnes for hver avstamning bruker PAML grener test, mens tallene etter skråstreker er posteriore sannsynlighetene for de respektive noder. Skalaen viser til gjennomsnittlig antall erstatninger per nettsted.
Figur 2 Skisse av CAG PAI fra Peru belastning. Vist på figuren er posisjonen til den dupliserte CagA
genet.
2Δl ble beregnet som 73,6 til grenene test, som var statistisk signifikant. Ka /Ks-verdier som er større enn 1, ble observert for 5 grener (figur 1); de som ledet til Venezuela (1,56), Peru1 (1,04) og Peru2 (3.10) sekvenser, til felles stamfar de amerikanske indianerne sekvenser (1,03) og til avstamning som går fra felles stamfar av de asiatiske sekvenser (1.29). Disse grener er utsatt for positiv utvelgelse, mens den Amerindian felles stamfar er nøytral over lengden av genet.
2Δl ble beregnet som 161 mellom null og alternative modeller, for områder test, som var statistisk signifikant. Estimater av parametere var som følger: p 0 = 0,51, p 1 = 0,49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (nøytral modell), p 0 = 0,47 , p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (valg av modell). Sider identifisert til å være under positivt seleksjon, med statistisk signifikans ifølge Bayes Empirisk Bayes test [39], var: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, 1004. nummereringen var basert på Peru1 sekvensen., En grener-sider testen ble utført på hver gren av treet. Disse linjene funnet å vise positiv utvelgelse er oppført i Tabell 2. Disse inkluderte linjene tidligere identifisert av grener test, og i tillegg de afrikanske, italiensk, svensk og vietnamesiske linjene. Resultatene viser positiv utvelgelse i CagA
isolert fra ulike populasjoner er konsistent med en McDonald-Kreitman test som viser at delvis CagA
sekvenser isolert fra den meksikanske befolkningen er under positiv utvelgelse [44]. Parallell evolusjon i rester eller forskjellige regioner av CagA proteinene er ikke observert, selv om rester i 900 aminosyre region er under sterkere spredning av valget, da i Venezuela og Peru2 gener blir undersøkt i et glidende vindu analyse (Figur 3). Dette er et interessant resultat som denne regionen av CagA
genet koder for den Epiya gjentar, som har en rolle i modulerende kreftfremkallende av CagA
genet. Dermed ser det ut til at effekten av diversifisering valg kan ha en direkte rolle i moduler carcinogenesis.Table 2 Statistikk av grenene-sider positiv utvelgelse analyse
Lineage på treet

2⊗ l
Rester spådd å være under
positiv seleksjon (p < 0,05)
48.82
794, 834, 837
Vietnam Venezuela
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922
Sverige
25,6
1008
Peru1
66,2
665, 799, 803
Peru2
3.24
186, 198, 667, 808
Ancestral avstamning av indianerstammer
30
650
Ancestral avstamning av asiatiske stammer
21,8
-
Afrika (USA)
11.42 -
Italia
9.52 -
linjene spådd å være under positiv utvelgelse ble identifisert ved hjelp av greiner-sider test. Rester ble identifisert ved hjelp av Bayes Empirisk Bayes statistikk [43], bare de som var statistisk signifikante vises. Nummerering er basert på hver sin sekvens.
Figur 3 Skyvevindu analyse av to CagA gener. Gener fra Venezuela og peruanske stammer (Peru2) ble analysert. Sliding vindu analyse av en parvis CagA
justering ble gjennomført ved hjelp av DNASP5.0 programmet [82], med Nei og Gojobori [83] metoden for beregning av Ka /Ks. Innrettings ble konstruert som beskrevet i Metoder. Et glidende vindu på 100 nukleotider, med et trinn på 10 ble anvendt. Gaps ble ignorert.
Befolkningsspesifikke forskjeller i positiv utvelgelse
Positiv utvelgelse på CagA
er sannsynlig å skyldes unngåelse av den adaptive immunrespons, IgG, eller for å forbedre binding til cellulære reseptorer som er antagonistically co- utvikling. Det er en sterk immunrespons mot CagA protein (CagA er immunodominant); Dette kan ha ført til en "våpenkappløp" mellom vert og bakterier, og dermed underskrift av positiv utvelgelse. Dette er ofte tilfelle med ekstracellulære proteiner fra patogener, enten plassert på celleoverflaten eller utskilt. Det er en presedens i bakterier, med den porB
Porin gen av Neisseria gonorrhoeae og
meningitidis product: [45], og en rekke ekstracellulære proteiner fra Escherichia coli product: [46]. Utskilte slr proteiner fra h.pylori
også vise signaturer av positiv utvelgelse [47]. Dette scenariet skulle tilsi at regionene CagA
under positivt valg er immunogen
h.pylori CagA
fra en rekke bestander rundt om i verden viser tegn til positiv utvelgelse (ved bruk av grener-sider test).; disse inkluderer sekvenser fra Venezuela, Vietnam, Sverige, Peru, Afrika og Italia. Men som menneske og H.pylori
stammer har utviklet seg sammen, CagA
gener fra noen stammer har gjennomgått sterkere positiv seleksjon, spesielt stammer med opphav i de menneskelige gruppene som nylig migrert, asiater og indianere [48, 49]. Årsaken til forskjellen i styrke av valget på CagA
gener antagelig ligger i genetiske forskjeller på vert-nivå, men er også potensielt mediert av forskjellige responser indusert av CagA proteinet, som følge av funksjonelle forskjeller mellom forskjellige CagA proteiner. De intrapopulasjonsgenetiske avstandene er mindre i menneskerettighetsgrupper som de migrerte øst ut fra Afrika [50]. Vertsspesifikke forskjeller kan omfatte forskjeller i immunresponsen, eller forskjeller i aktivitetene til cellulære CagA bindende proteiner. Kodonbruk analyse (tabell 3) viser at kodon tilpasning indeksen er lik for ulike CagA
gener, noe som tyder på at det ikke er sterke forskjeller i translasjonell valg mellom CagA
gener fra forskjellige H.pylori
stammer, som kan tyde ingen store funksjonelle forskjeller mellom gener eller bare reflektere mangel på translasjonsforskning utvalg på høyt uttrykte gener genom-wide [51]. Denne informasjonen bidrar til å informere skyve vinduet analyse; translasjonell utvalg har vist seg å føre til falske indikasjoner på positiv utvelgelse [52]: Dette er ikke sannsynlig å være tilfelle her på grunn av mangel på translasjonsforskning utvalg på disse genes.Table 3 Kodonbruk analyse av CagA
gener
Gene
H. pylori Strain
CAI
UK 26695
0,699
Afrika (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42G
0,701
kodon tilpasning indeks (CAI) ble beregnet som følger. En kodonbruk tabell for den komp H. pylori
genomet av stammen HPAG-1, som besto av 1544 ORF, ble oppnådd fra kodonbruken database. Http: //www. Kazusa eller jp /kodonet. . Dette ble brukt til å beregne CAI for hver enkelt ORF.
Polymorfismer i det IL-1 gen-klynge modifisere magekreft [53]. Induksjon av IL-8-sekresjon med den cag
PAI er en viktig stimulus av immunresponsen [49]. Dermed kan forskjellene i verts interleukin genotyper føre til forskjeller i utfall for sykdomsutvikling og forskjeller i seleksjonspress på CagA
gener i ulike populasjoner. Indianerne gikk en befolkning flaskehals under overføringen av deres forfedre fra Asia [48]. Fenotypisk bevis på dette er det universelle i O blodtype blant indianerne [54], dette kan ha ført til en homogenitet av immunrespons. Dette kan ha påvirket stammer kapasitet til å binde ikke O humane blod antigener; de fleste H.pylori
stammer er i stand til å binde A, B og O-antigener via Baba adhesin, mens indianske stammer fra Sør-Amerika bind best å O-antigener [55]. Det er interessant å merke seg at det øst asiatiske befolkningen er også relativt genetisk homogen [49].
Både commensal og sykdomsfremkallende bakterier har mekanismer for å unngå vertens immunsystem. Flere mekanismer har blitt vist å være involvert i unngåelse av immunsystemet av H.pylori
. Men CagA
+ stammer lokke fram et styrket immunforsvar og økt betennelse [56-58]. Betennelse kan være en mekanisme for å skaffe næringsstoffer [59], men hvis CagA
utvikler seg til å unngå immunforsvaret, mens på samme tid å stimulere det, så dette virker selvmotsigende.
Fordeling av magekreft over hele verden og dens forhold til styrken av positiv utvelgelse på CagA
det er store variasjoner i forekomst av magekreft over hele verden, med deler av Øst-Asia og Latin-Amerika som viser høye forekomster, mens andre deler av verden som Afrika og deler av Europa som viser lav forekomst (tabell 4). Insidensen korrelerer ikke med forekomst av infeksjon med H.pylori
. For eksempel er det høy forekomst av Helicobacter pylori
forbundet patogenitet i Japan, Korea og deler av Kina, men lav i Thailand og Indonesia, selv om de har høye infeksjonsrater; Dette er den "asiatiske paradoks" [60]. I stedet vises forekomsten å være knyttet til hyppigheten og genotype av CagA product: [61], mens andre faktorer er også sannsynlig å spille en rolle som høyde, kosthold og vert genotype. I tillegg viser nyere arbeider som senere migrasjoner og befolkningsbevegelser har resultert i innføring av "ikke-innfødte 'H.pylori
stammer med ulike CagA
alleler i etablerte menneskepopulasjoner [42, 62], gir dette en ekstra nivå av complexity.Table 4 Dødelighet tall fra magekreft for bestander undersøkt i denne studien
Region
Forekomst av magekreft (per 100 000)

Forekomst av spiserørskreft (per 100 000)
Peru 21,2
1.1
Venezuela
10,4
1,5
Japan
31,1
5.7
Sentral-Kina
29,9
16,7
Hong Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
International Agency for Research on Cancer, Verdens helseorganisasjon og Center for Health Protection, Department of Health, regjeringen i Hong Kong Special Administrative Region (Hong Kong). Data ble hentet fra GLOBOCON prosjektet, etter Gitt at indianske og forfedrenes asiatiske CagA
sekvenser viser sterkere tegn til positiv seleksjon, og at asiatiske og latinamerikanske befolkninger kan utvise høy forekomst av magekreft, kan dette innebære en sammenheng mellom styrken av positiv utvelgelse på CagA
genet og onkogenisitet av genet. Resultatene av skyvevinduet analyse, hvor den CagA området som inneholder Epiya domenene er under positiv seleksjon, er i overensstemmelse med denne hypotesen. Videre arbeid er nødvendig. Hvis bekreftet, kan denne formen for sekvensanalyse bidra til å identifisere risikopopulasjoner.
Evolusjonær fordel for CagA til H.pylori

underskrift av positiv utvelgelse observert på CagA
genet viser at CagA protein er under adaptiv evolusjon i noen stammer, og er gunstig for bakterier. Forskjeller i forekomst av tilpasning innebærer vert spesifikke forskjeller. Fordelen for bakterier formidles via rollen som CagA
innenfor patogenitet øya; den spesifikke rollen til CagA
, og som av PAI, gjenstår å bli bestemt. Generelt, Pais har en rolle i å fremme overlevelse av bakterielle patogener [63]. Den positiv seleksjon observert på CagA
onkogen er uvanlig, da det er det første tilfellet observerte av positiv seleksjon på et onkogen i et vertikalt overført patogen. Positiv utvelgelse er en funksjon av antagonistisk koevolusjon, som innebærer skadelige effekter på verten, men også mutualistic koevolusjon, som innebærer fordeler. Positiv utvelgelse er blitt observert på den Epstein Barr Virus - kodes oncogen lmp1 [64] og humant papillomavirus type 16 oncogen [65, 66], men disse blir horisontalt overført patogener hvor en balanse forventes mellom virulens og overførbar [67]. Dette kan bety at h.pylori
er horisontalt overført i større grad enn tidligere anerkjent.
Virulens er et resultat av forbedret gjengivelse av et patogen. Tidlige modeller foreslått at en parasitt ville være tilbøyelig til å utvikle redusert virulens, gitt at dødeligheten av verten er en ulempe. Imidlertid har dette synet blitt kritisert som stolte på gruppen utvalg [68]. Imidlertid er vertikalt arvet patogener ventes å bli mindre patogene over tid; hvis patogen avhenger verten for overføring og overføring er svært effektiv så er det ikke av hensyn til patogenet å redusere trenings til verten [69]. H.pylori
viser to funksjoner, i tillegg til positiv utvelgelse observert på CagA
, som synes å motsi dette paradigmet. For det første kjøpet av CAG
Pai under arts fra nærstående ikke-patogene tarm helicobacters (Figur 4A), indikerer at h.pylori
gikk en innledende økning i patogenitet. For det andre, utviklingen av de mer patogene Epiya-D motiver i CagA
genet i enkelte asiatiske stammer (figur 4b), indikerer at noen CagA +
h.pylori
har gjennomgått en nyere ytterligere økning i patogenitet . Til en viss grad kan denne motsetningen forklares med forslaget om at det er faktisk en vert - gunstig komponent til CagA, eller at den ikke har hatt en tilstrekkelig skadelig effekt på verten. Et spørsmål som krever svar er enten disse stammer som gjennomgår en større grad av positiv utvelgelse blir mer patogene. Figur 4 Genetiske faktorer som fører til en økning i virulens av Helicobacter pylori. a) Liten subenhet rRNA fylogenetiske konsensus tre bakteriearter i menneskets fordøyelsessystem knyttet til h.pylori
, viser det nylige oppkjøpet av CagA
; b) de Epiya domener som er til stede i CagA
gen og utviklingen av Epiya-D domener i de asiatiske linjene. Tre (a) ble konstruert som beskrevet i metoder, tall indikerer bakre sannsynligheter, tre (b) som i Figur 1.
I tillegg potensielle gunstige effekter av CagA
på befolkningsnivå via eliminering av de eldre har vært foreslo [13] (denne forklaringen er avhengig av teorien om inkluderende trenings [70]). Dette i hovedsak ser CagA
som et gen som forbedrer egenverdi dødelighet i gamle individer, men det er uklart om iboende dødelighet i en undergruppe av befolkningen har noen gang blitt valgt for. Mens h.pylori
har i stor grad blitt betraktet som et patogen, er det en økende bevis for sine positive fordeler for menneskers helse. For eksempel, H.pylori
har en gunstig rolle for å hindre spiserørskreft, ved å redusere sure oppstøt [71, 72], men i det siste har dette vært lite sannsynlig å ha gitt mye evolusjonær fordel for den menneskelige befolkning, gitt at over 90 % av pasientene er over 55 [73], mens før 20 århundre gjennomsnittlig levealder på menneskelige befolkninger var mindre enn 40. den sterkeste invers korrelasjon mellom esophageal kreftforekomst og infeksjon med Helicobacter pylori
er i øst-Asia, tilskrives den svært interaktive (østlige) form av CagA
, noe som fører til pan og corpus- dominerende gastritt og reduserer syreproduksjon [13]. Det er også en invers sammenheng mellom H. pylori Hotell og astma og allergi [74-76], fedme [77] og diaré [78]. Astma og fedme er moderne sykdommer, så er usannsynlig å ha spilt en rolle i de evolusjonære dynamikken i bakterier.
Sår er en moderne sykdom [79], mens magekreft har vært registrert siden antikken. Men det er mest utbredt i 55 åringer og over, indikerer dette at historisk er det neppe har hatt en sterk seleksjonspress, gitt at før 20 århundre gjennomsnittlig levealder var betydelig lavere. Disse betraktninger fører til den konklusjon at CagA
genet er enten utilstrekkelig skadelige for den menneskelige vert, at den CagA protein har en fordelaktig komponent til verten, eller som horisontal spredning har vært et viktig trekk ved H.pylori
i den siste tiden. Det er økende bevis for at i utviklingsland, horisontal overføring av H.pylori
oppstår på grunn av dårlige sanitære forhold [80, 81].

• Gastric lipom presentere som en gigantisk svulmende masse i en oligosymptomatic pasient: en kasuistikk
• Tilkobling rør forårsaker tynntarmsobstruksjon og colonic erosjon som en sjelden komplikasjon etter laparoskopisk gastric banding: en kasuistikk