Positiv selektion på en bakteriel onkoprotein forbundet med gastrisk cancer

Positiv selektion på en bakteriel oncoprotein forbundet med mavekræft
Baggrund
Helicobacter pylori
er en lodret arvet gut kommensale der er kræftfremkaldende, hvis det råder over den cag
patogenicitet ø (CAG
PAI); infektion med H.pylori
er den største risikofaktor for mavekræft, den anden hyppigste årsag til kræftdødsfald i verden (WHO). Den cag
PAI locus koder for CagA
gen, hvis proteinprodukt injiceres i mave epitelceller via en Type IV secerneringssystem, også kodes af cag
PAI. Når der, CagA-proteinet binder til forskellige cellulære proteiner, hvilket resulterer i dysregulering af celledeling og carcinogenese. Af denne grund kan CagA beskrives som en oncoprotein. En klar forståelse af virkningsmekanismen for CagA og dens fordel for bakterien mangler.
Resultater
Her vi afslører, at CagA
gen viser stærke underskrifter fra positiv selektion i bakterier isoleret fra amerindian befolkninger, ved anvendelse af Ka /Ks-forhold. Svagere signaturer også påvist i genet fra bakterier isoleret fra asiatiske populationer ved hjælp af Ka /Ks-forhold og mere følsomme brancher-sites model af PAML pakken. Når CagA
genet isoleret fra amerindian populationer blev undersøgt nærmere blev det konstateret, at regionen under positiv selektion indeholder EPIYA domæner, som er kendt for at modulere carcinogenicitet af genet. Dette betyder, at carcinogenicitet modulerende region af genet er under tilpasning. Resultaterne diskuteres i relation til de høje forekomster af mavekræft i nogle latinamerikanske og asiatiske befolkninger.
Konklusion
Positiv selektion på CagA indikerer antagonistisk coevolution mellem vært og bakterier, som synes paradoksalt, da CagA er til skade for human vært, hvorpå bakterierne er afhængig. Dette tyder på flere ikke-eksklusive muligheder; at mavekræft har ikke været et stort selektivt pres på befolkningsgrupper, at CagA har en ubestemt fordel for den menneskelige vært, eller at horisontal overførsel af H. pylori
mellem værter har været vigtigere i udviklingen af ​​H. pylori
end tidligere anerkendt, hvilket reducerer det selektive pres for at sænke patogenicitet af bakterierne. De forskellige mønstre af tilpasning af genet i forskellige befolkningsgrupper viser, at der er befolkningen specifikke forskelle i den menneskelige tarm miljø -. Enten skyldes forskelle i vært genetik eller kost og andre livsstil funktioner
Nøgleord
mavekræft onkogen positiv udvælgelse Helicobacter pylori
CagA Introduktion
Helicobacter pylori
er en Gram negativ bakterie, der lever i den menneskelige mave som en del af den normale gastrisk microbiome [1], og er generelt til stede i størstedelen af ​​den voksne befolkning [ ,,,0],2]. Bakterien har co-udviklet med befolkningsgrupper [3], og er godt tilpasset og stort set specifikke for den menneskelige vært. Den forfader af H. pylori
var tarm og under dens udvikling migreret til maven, lettes ved udviklingen af ​​en urease, der bekæmper mavens sure betingelser [4, 5]. H.pylori
stammer kan have en cag
patogenicitet island (CAG
PAI), som indeholder en CagA
gen, der koder en 128 kDa protein [6, 7]. KAG
PAI synes at have indtastet H.pylori
genomet ved lateral genoverførsel, efter H. pylori
differentieret fra forældrenes arter [2, 8]. Mange af generne af den cag
PAI er involveret i translokation af CagA protein i epitelceller, der beklæder maven. Imidlertid er funktionen af ​​CagA-proteinet selv er ukendt. Infektion med CagA +
H. pylori
er stærkt forbundet med gastrisk karcinom [9-11]; gastrisk karcinom er den anden hyppigste årsag til dødsfald af kræft på verdensplan [12]. Desuden CagA
+ H. pylori
er forbundet med kronisk gastritis og mavesår [13].
Sygdomsfremkaldende mekanisme af CagA +
H. pylori
er som følger . Bakterierne tillægger mavevæggen og CagA-proteinet injiceres i en epitelcelle af en bakteriel type IV secerneringssystem, også kodes af cag
PAI locus [14]. Inde i cellen, CagA phosphoryleres på tyrosinrester beliggende inden EPIYA domæner ved medlemmer af src-kinaser såsom c-src, Fyn, Ja [15], Lyn [16] og c-Abl [17]. Den CagA-proteinet er membranassocieret og interagerer med talrige yderligere cellulære proteiner, herunder oncoproteinet Src homologi 2 domæne indeholdende tyrosin phosphatase (SHP-2 [18]), mikrotubulus affinitet-regulerende kinase (MARK2 [19]), vækstfaktorreceptor-bundne protein 2 (GRB-2 [20]), hepatocytvækstfaktor-receptoren (c-Met [21]), C-terminal Src kinase (Csk [22]) og p38 (Crk [23]). Tyrosinphosphoryleret CagA rekrutter og aktiverer SHP-2, tilsyneladende efterligner virkningen af ​​Gab1 [24]. Overensstemmelse med mimicry hypotese, CagA
er i stand til at redde Gab1 deficient Drosophila
mutanter [25], som er interessant, da CagA
har nogen sekvenslighed med Gab1, ja det har ingen kendte homologer. Interaktionen med SHP-2 forårsager hæmning af sin tumor undertrykkende aktivitet [18]. Epitelceller, der er blevet dysreguleret vedtage den langstrakte kolibri fænotypen [26]. Desuden CagA aktiverer transskriptionsfaktoren NF-kB fører til induktion af interleukin 8 (IL-8) og efterfølgende inflammation [27]. Aktiveringen af ​​NF-kB sker via SHP-2.
Variation i EPIYA domænerne af CagA resulterer i variation i virulences forskellige CagA +
H. pylori
stammer [28]. De EPIYA motiver er placeret i den C-terminale halvdel af CagA-proteinet og er af type A-D. De EPIYA Motiverne er de vigtigste steder af tyrosinphosphorylering i CagA protein. Den østlige EPIYA-D motiv, findes i asiatiske befolkninger, er forbundet med stærkere binding til SHP-2, mens den vestlige EPIYA-C motiv er ikke. Tilstedeværelsen af ​​EPIYA-D motiv i asiatiske CagA
sekvenser kan være ansvarlige for den høje H.pylori
associeret sygdom i asiatiske befolkningsgrupper [28].
Undersøgelse rapporteret her undersøger de evolutionære dynamik den CagA
gen fra forskellige befolkningsgrupper, og viser, at gen viser varierende mængder af positiv selektion, hvilket indebærer vært populationsgenetiske forskelle i respons på H. pylori
infektion, og indikerer gavn af genet til H. pylori
. Området af CagA
genet under selektion indeholder EPIYA domæner. Disse observationer er en tilsyneladende paradoks, i betragtning af de skadelige virkninger af onkoprotein på den menneskelige vært; forskellige scenarier diskuteres der kan forklare dataene. Salg Metoder
Sekvenser og fylogenetisk analyse
Complete CagA
sekvenser fra forskellige humane populationer blev opnået fra Genbank databasen (NCBI) og er anført i tabel 1. selvom isoleret fra en hvid amerikaner fra Tennessee, USA sekvens har en afrikansk oprindelse [29], og det er derfor betegnet Afrikansk (USA). Der var to CagA
gener i den peruvianske genom, betegnet Peru1 og Peru2. Der er en ekstra CagA
gen i den venezuelanske genom, men dette er sandsynligvis en pseudogen grund af en 119 aminosyredeletion på den N-terminale ende. Søgning af Genbank database og andre Helicobacter
arter afslørede ikke en væsentlig homolog af CagA. DNA alignments blev konstrueret ved først at justere proteinsekvenser ved hjælp af MAFFT programmet [30], og derefter bruge denne tilpasning som en skabelon for en DNA tilpasning, ved hjælp af PAL2NL program [31]. Bayesiansk fylogenetiske inferens af CagA
DNA-sekvenser blev udført ved hjælp af programmet MrBayes [32], ved hjælp af en GTR substitution model og en gamma parameter for 0,84, vælges ved hjælp af jModelTest programmet [33]. Simulationen blev kørt for 90000 generationer, prøveudtagning hver 100 generationer. En burn-in på 25% blev gennemført, og den konsensus træet blev bygget fra de sidste 25% af stikprøven generations.Table en CagA
sekvenser anvendt i undersøgelsen
H. pylori stammen
tiltrædelse nummer
Origin
26.695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Afrika (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086
Sverige
Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Peru1),
YP001910294 (Peru2)
Peru
G27
GenBank: NC011333
Italien
P12
GenBank: CP001217
Tyskland
V225
GenBank: CP001582
Venezuela
VietnamHP-No36
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
centrale Kina
F28
GenBank: AB120418
Japan
3K
GenBank: DQ985738 of India
15818
GenBank: AF083352
Østrig
42G
GenBank: FJ389581
Hongkong
Delvise rRNA-sekvenser for forskellige Helicobacter
arter blev indhentet fra Genbank; disse var H.fennelliae Hotel (GenBank: AF348747), H.acinocychis Hotel (GenBank: NR_025940), H. pylori Hotel (GenBank: DQ202383), H.nemestrinae Hotel (GenBank: AF363064), H.heilmannii Hotel (GenBank: AF506794), H.cetorum Hotel (GenBank: FN565164), Helicobacter sp. '
Solnick 9A1-T71 (GenBank: AF292381), H.bizzozeronii Hotel (GenBank: NR026372), H.salomonis Hotel (GenBank: NR026065) og H.felis Hotel (GenBank: NR025935) . Sekvenserne blev justeret ved hjælp af MAFFT programmet og fylogenetiske relationer bestemmes ved hjælp MrBayes og en HKY model, vælges med jModelTest programmet. Simulationen blev kørt for 10000 generationer, prøveudtagning hver 100 generationer. En burn-in på 25% blev gennemført, og den konsensus træet blev bygget fra de sidste 25% af generationerne stikprøven.
Positiv udvælgelse analyse
CagA
gensekvenser blev analyseret for tilstedeværelsen af ​​positiv selektion af likelihood ratio test, sammenligne indlejrede modeller, null og alternativ, ved hjælp af PAML programmet [34]. Tre tests blev udført; den grene test [35, 36], sites test [37] og brancher-sites test [38]. En urodede træ uden branch længder blev anvendt til analysen, genereres af fylogenetisk analyse, og codon frekvens tabellen mulighed blev udnyttet i alle analyser. Sandsynlighed forholdet test blev udført for at bestemme signficance af 2Δl, forskellene mellem log sandsynligheder for de to modeller (hvor l er log sandsynlighed), ved hjælp af en χ 2 fordeling med 12 frihedsgrader for grene model, en χ 2 distribution og 2 frihedsgrader til sites model og en χ 2 fordeling med 1 frihedsgrad for brancher-sites model. Den null brugt ved grene test var en én-forhold model, hvor Ka /Ks (ω) var den samme for alle brancher, mens den alternative model var den frie-forholdet model, hvor ω fik lov til at variere. Den null model for sites testen var model 1a (neutral model = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0), og den alternative model var model 2a (udvælgelse, model = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). Den null model for brancher-sites test blev ændret i henhold til Yang et al. [39] (neutral model = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Den alternative model var model A (udvalg, model = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0).
Resultater og diskussion
Positiv selektion på CagA
topologi af fylogenetisk træ af hele H. pylori
CagA
sekvenser gengiver forholdet mellem forskellige befolkningsgrupper rundt om i verden (figur 1), og er i overensstemmelse med undersøgelser større skala ved hjælp af sammenkædede sekvenser, der viser, at H. pylori
har co-migrerede med mennesker efter deres exit fra Afrika [3]. Gengivelsen af ​​den evolutionære historie befolkningsgruppe i topologi af CagA
træet derfor er resultatet af den stramme sammenslutning af H. pylori
med sin vært [3, 40, 41]. Den CagA
sekvens opnået fra en indisk person er placeret i clade dannet af europæiske sekvenser, i overensstemmelse med resultater, der viser, at indiske CagA
sekvenser interkalerer med europæiske sekvenser [42], og at de fleste Helicobacter pylori
fra Indien er relateret til europæiske stammer [43]. Træet viser også, at den peruvianske CagA
sekvens har gennemgået en nylig gen dobbeltarbejde; dette ses i operonstruktur (figur 2). Stærk positiv selektion på Peru2 indikerer, at neofunctionalization af genet forekommer. Formentlig de genduplikation resulterer i gendosering virkninger; hvordan dette påvirker patogenicitet af stammen i uklar. Tilstedeværelsen af ​​en pseudogenized CagA
gen i H.pylori
genomet isoleret fra en venezuelansk amerindian (se fremgangsmåder) er interessant; årsagen til forskellen mellem de skæbner de duplikerede CagA
gener i de to beslægtede stammer er også uklart. Filialen længder på det fylogenetiske træ show lighed med hinanden, med undtagelse af den vietnamesiske afstamning; denne gren viser betydelig accelereret evolution. Figur 1 Positiv selektion på CagA fra forskellige H.pylori stammer. En fylogenetisk konsensus træ blev konstrueret som beskrevet i Metoder anvender komplette CagA
gensekvenser. Tal over og under grene angiver værdierne af Ka /Ks beregnet for hver slægt ved hjælp af PAML grene test, mens tallene efter skråstreger er posterior sandsynligheder for de respektive noder. Skalaen henviser til det gennemsnitlige antal substitutioner per site.
Figur 2 Diagram over cag PAI fra Peru-stammen. Angivet på figuren er placeringen af ​​den duplikerede CagA
gen.
2Δl blev beregnet som 73,6 til grene test, som var statistisk signifikant. Ka /Ks-værdier på over 1 blev observeret i 5 grene (figur 1); dem, der fører til Venezuela (1,56), Peru1 (1,04) og Peru2 (3.10) sekvenser, til den fælles forfader af de amerindian sekvenser (1,03), og til afstamning fører fra fælles forfader af de asiatiske sekvenser (1,29). Disse grene er underlagt positiv selektion, mens den amerindian fælles forfader er neutral over længden af ​​genet.
2Δl blev beregnet som 161 mellem null og alternative modeller, for sites test, som var statistisk signifikant. Skøn over parametre var følgende: p 0 = 0,51, p 1 = 0,49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (neutral model), p 0 = 0,47 , p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (udvælgelse model). Steder identificeret som værende under positiv selektion, med statistisk signifikans i henhold til Bayes Empirisk Bayes test [39], var: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, blev 1004. nummereringen baseret på Peru1 sekvensen.
En brancher-sites test blev udført på hver gren af ​​træet. Disse slægter fundet at vise positiv selektion er anført i tabel 2. Disse omfattede slægter tidligere identificerede af grene test, og derudover i Afrika, italienske, svenske og vietnamesiske afstamninger. Resultaterne viser positiv selektion i CagA
isoleret fra forskellige populationer er i overensstemmelse med en McDonald-Kreitman test, der viser, at partielle CagA Salg sekvenser isoleret fra den mexicanske befolkning er under positiv selektion [44]. Parallel udvikling i rester eller forskellige regioner af CagA proteiner ikke overholdes, selv om rester i 900 aminosyrer region er under stærkere diversificere udvælgelse, når de venezuelanske og Peru2 gener er undersøgt i en glidende vindue analyse (figur 3). Dette er en interessant resultat som denne region af CagA
genet koder for EPIYA gentager, der har en rolle i at modulere kræftfremkaldende af CagA
genet. Således ser det ud til, at virkningerne af diversificering udvalg kan have en direkte rolle i modulerende carcinogenesis.Table 2 Statistik af brancher-sites positiv selektion analyse
Lineage på træet

2⊗ l
Rester forventes at være under
positiv selektion (p < 0,05)
Venezuela
48,82
794, 834, 837
Vietnam
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922
Sverige
25,6
1008
Peru1
66,2
665, 799, 803
Peru2
3.24
186, 198, 667, 808
Ancestral afstamning af indianske stammer
30
650
Ancestral afstamning af asiatiske stammer
21,8
-
Afrika (USA)
11.42 -
Italien
9,52 -
slægter forventes at være under positiv selektion blev identificeret ved hjælp af brancher-sites test. Rester blev identificeret ved hjælp af Bayes Empirisk Bayes statistik [43], kun dem, der var statistisk signifikante, vises. Nummerering er baseret på hver respektiv sekvens.
Figur 3 Skyderude analyse af to CagA gener. Gener fra Venezuela og peruvianske stammer (Peru2) blev analyseret. Glidende vindue analyse af en parvise CagA
alignment blev udført ved hjælp af DNASP5.0 programmet [82], ved hjælp af Nei og Gojobori [83] metode til beregning af Ka /Ks. Tilpasningen blev konstrueret som beskrevet i Methods. En glidende vindue på 100 nukleotider, med et trin 10 blev anvendt. Huller blev ignoreret.
Population specifikke forskelle i positiv selektion
Positiv selektion på CagA
sandsynligvis skyldes undgåelse af den adaptive immunrespons, IgG, eller til at forbedre binding til cellulære receptorer, der er antagonistisk co- udvikling. Der er et stærkt immunrespons mod CagA-proteinet (CagA er immundominante); dette kan have ført til en "våbenkapløb" mellem vært og bakterier, og dermed underskrift positiv selektion. Dette er ofte tilfældet med ekstracellulære proteiner af patogener, enten placeret på celleoverfladen eller udskilles. Der er præcedens i bakterier, med porB
PORIN gen af ​​Neisseria gonorrhoeae
meningitidis
[45], og en række ekstracellulære proteiner fra Escherichia coli
[46]. Secernerede slr proteiner fra H. pylori
også vise underskrifter fra positiv selektion [47]. Dette scenarie indebærer, at regionerne CagA
under positiv selektion er immunogene
H.pylori CagA
fra en række befolkninger rundt om i verden viser tegn på positiv selektion (ved hjælp af brancher-sites test).; disse omfatter sekvenser fra Venezuela, Vietnam, Sverige, Peru, Afrika og Italien. Men som menneskelige og H. pylori
stammer har co-udviklet, CagA
gener fra nogle stammer har gennemgået stærkere positiv selektion, især stammer med afstamning i de menneskelige grupper, der senest migreret, asiaterne og indianere [48, 49]. Årsagen til forskellene i styrken af ​​selektion på CagA
gener ligger formentlig i genetiske forskelle på værten niveau, men er også potentielt medieret af forskellige reaktioner induceret af CagA protein, som følge af funktionelle forskelle mellem forskellige CagA proteiner. De intra-populationsgenetiske afstande er mindre i menneskelige grupper, da de udvandrede øst ud fra Afrika [50]. Værtsspecifikke forskelle kan omfatte forskelle i immunresponset, eller forskelle i aktiviteter cellulære CagA bindende proteiner. Kodonanvendelsesanalyse (tabel 3) viser, at codon tilpasning indeks er tilsvarende for forskellige CagA
gener, hvilket antyder, at der ikke er nogen store forskelle i translationel udvælgelse mellem CagA
gener fra forskellige H.pylori
stammer, der kan indikere ingen større funktionelle forskelle mellem gener eller blot afspejler den manglende translationel markering på højt udtrykte gener genom-dækkende [51]. Disse data er med til at informere glidende vindue analyse; translationel valg har vist sig at resultere i falske indikationer af positiv selektion [52]: det er ikke sandsynligt, at være tilfældet her på grund af manglen på translationel udvælgelse på disse genes.Table tre kodonanvendelsesanalyse af CagA
gener
Gene
H. pylori Strain
CAI
UK
26.695
0,699
Afrika (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42G
0,701
codon tilpasning index (CAI) blev beregnet som følger. En kodonanvendelse tabel for det komplette H.pylori
genom af stamme HPAG-1, der omfattede 1544 ORF'er, blev opnået fra kodonanvendelse Database http:.. //Www kazusa eller jp /codon. . Dette blev anvendt til beregning af CAI for hver enkelt ORF. Salg polymorfier i IL-1 gen-clusteret modificere mavekræft risiko [53]. Induktionen af ​​IL-8-sekretion af cag
PAI er en væsentlig stimulus af immunresponset [49]. Således kan forskelle i værten interleukin genotyper føre til forskelle i resultatet for sygdomsprogression og forskelle i selektivt pres på CagA
gener i forskellige populationer. Indianere undergik en flaskehalseffekten under migration af deres forfædre fra Asien [48]. Fænotypisk bevis på dette er universelle O blodtype blandt indianere [54], dette kan have ført til en homogenitet immunrespons. Dette kan have påvirket stammer kapacitet til at binde ikke O humant blod antigener; fleste H.pylori
stammer er i stand til at binde A, B og O-antigener via Baba adhesin, mens amerindian stammer fra Sydamerika binder bedst til O antigener [55]. Det er interessant at bemærke, at østasiatiske befolkning er også relativt genetisk homogen [49].
Både kommensale og sygdomsfremkaldende bakterier besidder mekanismer til undgåelse af værtens immunsystem. Adskillige mekanismer er blevet vist at være involveret i at undgå immunsystemet ved H.pylori
. Imidlertid CagA
+ stammer fremkalder en styrket immunrespons og øget inflammation [56-58]. Betændelse kan være en mekanisme til at få næringsstoffer [59], men hvis CagA
udvikler sig for at undgå immunsystemet, mens på samme tid stimulere det, så det virker modstridende.
Fordeling af mavekræft i hele verden og dets forhold til styrken af ​​positiv selektion på CagA
Der er store variationer i forekomsten af ​​mavekræft verdensplan, med dele af Østasien og Latinamerika viser høje forekomster, mens andre dele af verden, som Afrika og dele af Europa viser lave forekomster (tabel 4). De incidensrater ikke korrelerer med satser for infektion med H. pylori
. For eksempel er der høje H.pylori
associeret patogenicitet i Japan, Korea og dele af Kina, men lav i Thailand og Indonesien, selvom de har høje infektion satser; dette er den "asiatiske paradoks" [60]. I stedet vises incidensen at være knyttet til hyppigheden og genotype af CagA
[61], mens andre faktorer vil sandsynligvis også spille en rolle, såsom højde, kost og vært genotype. Desuden nyere arbejde viser, at de seneste vandringer og befolkningsbevægelser har resulteret i introduktionen af ​​'ikke-hjemmehørende' H. pylori
stammer med forskellige CagA
alleler i etablerede befolkningsgrupper [42, 62], giver en tilføjede niveau af complexity.Table 4 Dødeligheden tal fra mavekræft for befolkninger undersøgt i dette studie
Region
Forekomsten af ​​mavekræft (pr 100000)

Forekomsten af ​​kræft i spiserøret (pr 100000)
Peru
21,2
1,1
Venezuela
10,4
1.5
Japan
31,1
5.7
centrale Kina
29,9
16,7
Hong Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
Data blev afledt af GLOBOCON projektet, Internationale Agentur for Kræftforskning, Verdenssundhedsorganisationen og Center for Health Protection, Department of Health, regeringen i Hongkong særlige administrative område (Hong Kong).
Da amerindian og fædrene asiatiske CagA
sekvenser viser stærkere tegn på positiv selektion, og at asiatiske og latinamerikanske befolkninger kan udvise høje forekomst af mavekræft, kan dette betyde en sammenhæng mellem styrken af ​​positiv selektion på CagA
genet og onkogenicitetsstudie af genet. Resultaterne af den glidende vindue analyse, hvor CagA region, der indeholder EPIYA domænerne er under positiv selektion, er i overensstemmelse med denne hypotese. Yderligere arbejde er påkrævet. Hvis bekræftet, kan denne form for sekvensanalyse hjælpe med at identificere udsatte befolkninger.
Evolutionær fordel af CagA til H. pylori
Underskrivelsen af ​​positiv selektion observeret på CagA
gen viser, at CagA protein er undergår adaptiv evolution i nogle stammer, og er til gavn for bakterier. Forskelle i satserne for tilpasning indebærer vært specifikke forskelle. Fordelen for bakterierne medieres via rolle CagA
inden for patogenicitet island; specifikke rolle CagA
, og den for PAI, endnu ikke fastlagt. Generelt PAI har en rolle i at fremme overlevelsen af ​​bakterielle patogener [63]. Den positive selektion observeret på CagA
onkogenet er usædvanligt, da det er det første tilfælde observeret positiv selektion på et onkogen i et vertikalt transmitteret patogen. Positiv selektion er en funktion i antagonistisk coevolution, hvilket indebærer skadelige virkninger på værten, men også mutualistisk coevolution, hvilket indebærer fordele. Positiv selektion er blevet observeret på Epstein-Barr-virus - kodet onkogen LMP1 [64] og det humane papillomavirus type 16 onkogen [65, 66], men disse er vandret overføres patogener, hvor der forventes en balance mellem virulens og spredningsevne [67]. Dette kan indebære, at H. pylori
er vandret overføres til en højere grad end tidligere anerkendt.
Virulens er et resultat af forøget reproduktion af et patogen. Tidlige modeller foreslået, at en parasit ville være tilbøjelig til at udvikle reduceret virulens, eftersom dødeligheden af ​​vært er en ulempe. Imidlertid har denne opfattelse blevet kritiseret for at forlade sig på gruppeselektion [68]. Imidlertid er vertikalt nedarvede patogener forventes at blive mindre patogene over tid; hvis patogenet afhænger vært for transmission og transmission er meget effektiv, så er det ikke af hensyn til patogenet at reducere egnethed værten [69]. H.pylori
viser to funktioner, ud over den positive selektion observeret på CagA
, der synes at være i modstrid dette paradigme. For det første køb af KAG
Pai under artsdannelse fra beslægtede ikke-patogene gut helicobacters (figur 4a), viser, at H. pylori
gennemgik en initial stigning i patogenicitet. For det andet, at udviklingen af ​​de mere patogene EPIYA-D motiver i CagA
gen i nogle asiatiske stammer (figur 4b), viser, at nogle CagA +
H. pylori
har undergået en nyere ekstra stigning i patogenicitet . Til en vis grad, kunne denne modsigelse forklares ved forslaget om, at der faktisk er en vært - gavnlig komponent til CagA, eller at det ikke har udøvet en tilstrækkelig skadelig virkning på værten. Et spørgsmål, der kræver svar, er, om de stammer, der er under en større grad af positiv selektion bliver mere sygdomsfremkaldende. Figur 4 Genetiske faktorer, der fører til en stigning i virulens af Helicobacter pylori. a) Små subunit rRNA fylogenetiske konsensus træ bakteriearter i det menneskelige fordøjelsessystem relateret til H.pylori
, viser den nylige overtagelse af CagA
; b), de EPIYA domæner der er til stede i CagA
gen og udviklingen i EPIYA-D domæner i de asiatiske slægter. Tree (a) blev konstrueret som beskrevet i Methods, tal indikerer posterior sandsynligheder, træ (b) som i figur 1.
Desuden potentielle gavnlige virkninger af CagA
på populationsniveau via eliminering af de ældre har været foreslået [13] (denne forklaring bygger på teorien om inkluderende fitness [70]). Dette væsentlige betragter CagA
som et gen, der forøger iboende dødelighed i gamle individer, men det er uklart, om der nogensinde er blevet udvalgt iboende dødelighed i en undergruppe af befolkningen for. Mens H.pylori
stort set har været anset for et patogen, er der stigende tegn på dens positive fordele for menneskers sundhed. For eksempel H.pylori
har en gavnlig rolle i forebyggelsen af ​​kræft i spiserøret, ved at reducere acid reflux [71, 72], men hidtil har dette været usandsynligt at have givet meget evolutionær fordel til den menneskelige befolkning eftersom over 90 % af patienterne er over 55 [73], mens før 20 århundrede den gennemsnitlige levealder for befolkningsgrupper var mindre end 40. den stærkeste omvendt korrelation mellem kræft i spiserøret forekomst og infektion med H.pylori
er i Østasien, tilskrives den særdeles interaktive (østlige) form af CagA
, som forårsager pan og corpus- fremherskende gastritis og reducerer syre produktion [13]. Der er også et omvendt forhold mellem H. pylori
og astma og allergi [74-76], fedme [77] og spædbarn diarré [78]. Astma og fedme er moderne sygdomme, så er usandsynligt, at have spillet en rolle i den evolutionære dynamik bakterier.
Mavesår er en moderne sygdom [79], mens mavekræft er blevet registreret siden oldtiden. Men det er mest udbredt i 55-årige og derover, indikerer dette, at historisk set er det usandsynligt, at have udøvet en stærk selektivt pres, eftersom før 20 århundrede den gennemsnitlige levealder var betydeligt lavere. Disse overvejelser fører til den konklusion, at CagA
genet enten utilstrækkeligt skadelig for den menneskelige vært, at CagA protein har en gavnlig komponent til værten, eller at horisontal transmission har været en vigtig del af H. pylori
i den seneste tid. Der er stigende tegn på, at i udviklingslandene, horisontal overførsel af H. pylori
opstår på grund af dårlige sanitære forhold [80, 81].

• Gastrisk lipoma præsentere som en kæmpe svulmende masse i en oligosymptomatic patient: en sag report
• Tilslutning slanger forårsager små tarmobstruktion og colon erosion som en sjælden komplikation efter laparoskopisk gastrisk banding: en sag report