Pozitívne selekcia na bakteriálne onkoproteínov súvisiace s rakovinou žalúdka

Pozitívne selekcia na bakteriálne onkoproteínov spojené s rakovinou žalúdka
pozadí
Helicobacter pylori
je vertikálne zdedil gut komenzální ktorá je karcinogénna, ak má CAG
patogenity ostrov (CAG
PAI); Infekcia H. pylori
je hlavný rizikový faktor pre rakovinu žalúdka, druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu na celom svete (WHO). CAG
PAI locus kóduje ČAGA
gén, ktorého proteínový produkt je vstrekovaný do žalúdka epitelové bunky cez vylučovací systém typu IV, aj kódovaný CAG
Pai. Tam, ČAGA proteín sa viaže na rôzne bunkové proteíny, čo má za následok poruchy regulácie bunkového delenia a rakoviny. Z tohto dôvodu ČAGA môže byť opísaný ako onkoproteínov. Jasné pochopenie mechanizmu účinku ČAGA a jeho prínosu pre baktérie chýba.
Výsledky
Tu sme ukázať, že ČAGA
gén vykazuje vysoký stupeň podpisy pozitívnu selekciu v baktériách izolovaný od pôvodnej indiánskej obyvateľstvo, použitím pomeru Ka /Ks. Slabší podpisy sú tiež detekované v géne z baktérie izolované z ázijskej populácie, s použitím pomeru Ka /Ks a viac senzitívne vetvy stránok model balíčka PAML. Pri ČAGA
gén izolovaný z indiánskej populácie bola skúmaná podrobnejšie bolo zistené, že oblasť pod pozitívny selekciu obsahuje domény EPIYA, ktoré sú známe pre modulovania karcinogénne génu. To znamená, že karcinogénne účinky modulačné oblasť génu prechádza prispôsobenie. Výsledky sú diskutované v súvislosti s vysokým výskytom rakoviny žalúdka v niektorých krajinách Latinskej Ameriky a ázijskej populácie.
Záver
pozitívne selekcia na ČAGA indikuje antagonistický koevoluce medzi hostiteľom a baktérie, ktoré sa objavia paradoxné vzhľadom na to, že ČAGA škodí ľudského hostiteľa, na ktorom sa baktérie závisí. To naznačuje niekoľko neexkluzívnu možnosti; že rakovina žalúdka nebol hlavný selektívny tlak na ľudskej populácie, ktorá má ČAGA neurčeným prínos pre ľudského hostiteľa, alebo že horizontálny prenos H. pylori
medzi hostiteľmi je dôležitejšie vo vývoji H. pylori
ako predtým uznal, čo znižuje selektívne tlak na zníženie patogenitu baktérií. Rôzne vzory adaptácia génu v rôznych ľudských populáciách ukazuje, že existujú populácie špecifické rozdiely v ľudskom čreve prostredie -. Buď v dôsledku rozdielov v hostiteľských genetike a strave a ďalších prvkov životného štýlu
Kľúčové
rakovina žalúdka onkogén pozitívne Voľba Helicobacter pylori
ČAGA Úvod
Helicobacter pylori
je gramnegatívne baktérie, ktorá žije v ľudskom žalúdku v rámci normálnej žalúdočnej mikrobiomem [1], a je všeobecne prítomný vo väčšine dospelej populácie [ ,,,0],2]. Baktérie má čo-sa vyvinul s obyvateľstva [3], a je dobre prispôsobený a do značnej miery špecifické pre ľudského hostiteľa. Predchodca H. pylori
bol črevnej a počas svojho vývoja sa sťahoval do žalúdka, uľahčil vývoj ureázy, ktorá bojuje proti kyslom prostredí žalúdka [4, 5]. H. pylori
kmene môžu vlastniť bunda
patogenity ostrov (CAG
PAI), ktorý obsahuje ČAGA
gén kódujúci proteín 128 kDa [6, 7]. CAG
PAI Zdá sa, že vstúpil do H. pylori
genóm bočným prenosom génov, neskôr H. pylori
odlíšené od rodičovských druhov [2, 8]. Mnohé z týchto génov CAG
PAI sa podieľajú na translokáciu ČAGA proteínu do epitelových buniek výstelky žalúdka. Avšak funkcie ČAGA proteín sám o sebe je známy. Infekcia ČAGA +
H. pylori
je silne spojený s karcinómom žalúdka [9-11]; karcinóm žalúdka je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu na celom svete [12]. Okrem toho, ČAGA
+ H. pylori
je spojená s chronickej gastritídy a peptické vredy [13].
Mechanizmus patogenity ČAGA +
H. pylori
je nasledujúca , Baktérie sa viaže k žalúdočnej steny a ČAGA proteín sa vstrekuje do epiteliálnych buniek bakteriálnej typu IV vylučovací systém, aj kódovaný CAG
PAI lokuse [14]. Akonáhle vnútri bunky, ČAGA je fosforylovaný na tyrosinových zvyškov umiestnených v EPIYA domén členmi src kináz, ako je c-src, Fyn, Yes [15], Lyn [16] a c-Abl [17]. ČAGA bielkovina je membrána spojená a interaguje s radom ďalších bunkových proteínov, vrátane onkoproteínov Src homológie 2 domény, obsahujúci tyrozín fosfatázy (SHP-2 [18]), mikrotubulov afinitná regulačné kinázy (Mark2 [19]), rastový faktor receptor viazaný proteín 2 (GRB-2 [20]), rastový faktor hepatocytov receptor (c-Met [21]), C-terminálny Src kinázy (Csk [22]) a P38 (CRK [23]). Tyrozín fosforylovaný ČAGA regrútov a aktivuje SHP-2, zrejme napodobňuje účinok Gab1 [24]. V súlade s hypotézou mimikry, ČAGA
je schopný zachrániť Gab1 deficitné Drosophila
mutanty [25], čo je zaujímavé vzhľadom k tomu, že ČAGA
nemá žiadnu sekvenčnú podobnosť s Gab1, naozaj to nepozná homológov. Interakcia s SHP-2 spôsobuje inhibíciu nádorového jeho potlačenie aktivity [18]. Epitelové bunky, ktoré boli ich poškodeniu prijať podlhovastý kolibrík fenotyp [26]. Okrem toho, ČAGA aktivuje transkripčný faktor NF-kB vedie k indukciu interleukínu 8 (IL-8) a následne je zápal [27]. Aktivácia NF-kB sa vykonáva pomocou SHP-2.
Rozdiely v doménach EPIYA z ČAGA má za následok kolísanie v virulences rôznych ČAGA +
H. pylori
kmeňov [28]. Tieto EPIYA motívy sa nachádza v C-koncovej polovici ČAGA proteínu a sú typy A-D. Tieto EPIYA motívy sú hlavné miesta fosforylácie tyrozínu vnútri ČAGA proteínu. Východný EPIYA-D motív, nájdený v ázijskej populácie, je spojená s silnejší väzby na SHP-2, zatiaľ čo západná EPIYA-C motívom nie je. Prítomnosť EPIYA-D motívom v ázijských ČAGA
sekvencie môže byť zodpovedná za vysokej miery H. pylori
pridruženého ochorenia v ázijskej populácie [28].
Štúdia tu uvedená skúma evolučnej dynamiky ČAGA
génov z rôznych ľudských populáciách, a ukazuje, že gén zobrazuje rôzne množstvá pozitívne selekcia, čo znamená, hostiteľská populácie genetické rozdiely v odpovedi na infekciu H. pylori
, a indikujúci, že prínos génu H. pylori
. Oblasť ČAGA
génu za výber obsahuje domény EPIYA. Tieto pozorovania sú zdanlivý paradox, vzhľadom k škodlivé účinky onkoproteínov v ľudskom hostiteľovi; rôzne scenáre, ktoré sú popísané môže vysvetliť dáta.
metódy
Postupnosti a fylogeneticky analýzy
Dokončiť ČAGA
sekvencie z rôznych ľudských populáciách boli získané z databázy Genbank (NCBI), a sú uvedené v tabuľke 1. Hoci izolovaný od bielej Američan z Tennessee, sekvencie USA má afrického pôvodu [29], preto je označený Afriky (USA). Boli tam dva ČAGA
gény v peruánskej genómu, označený Peru1 a Peru2. Tam je ďalší ČAGA
gén v genóme venezuelskej, však toto je pravdepodobné, že bude pseudogen, pretože delécie kyseliny 119 aminokyselín na N-konci. Vyhľadávanie v databáze Genbank a ďalšie Helicobacter
druhy neodhalila významný homolog ČAGA. DNA zarovnanie boli konštruované tak, že najprv zarovnanie proteínových sekvencií pomocou programu MAFFT [30], a potom použitie tohto vyrovnania ako šablóna pre zarovnanie DNA, pomocou PAL2NL programu [31]. Bayesian fylogeneticky záver z ČAGA
sekvencií DNA bola vykonaná pomocou programu MrBayes [32], za použitia substitučnej modelu GTR a parameter gama 0,84, vyberané na základe programu jModelTest [33]. Simulácia prebiehala po dobu 90000 generácie, vzorkovanie každých 100 generácií. Zaho- rovacie vo výške 25% bola vykonaná a konsenzus strom bol postavený z posledného 25% generations.Table 1 ČAGA
sekvencií vzoriek použité v štúdii
H. pylori kmeňa
Prírastkové číslo
Origin
26695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Africa (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086
Švédska
Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Peru1),
YP001910294 (Peru2)
Peru
G27
GenBank: NC011333
Taliansko
P12
GenBank: CP001217
Nemecko

• Žalúdočné Lipóm prejavujúce sa ako obrie vydutie hmoty u pacienta oligosymptomatická: prípad report
• Pripojenie hadice spôsobuje malé črevnej obštrukcie a hrubého erózii za vzácnu komplikáciu po laparoskopickej bandáži žalúdka: prípad report