Pozitivna selekcija na bakterijske onkoproteina povezana s želodca cancer

pozitivna selekcija na bakterijske onkoproteina povezano z rakom želodca
Ozadje
Helicobacter pylori
je vertikalno dedna gut komenzalne da je rakotvoren, če ima OAS
patogenosti na otok (OAS
PAI); Okužba s H. pylori
je glavni dejavnik tveganja za raka na želodcu, drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu (WHO). OAS
Pai locus kodira v cagA
gen, katerega produkt protein se vbrizga v epitelijskih celic želodca preko izločanja sistem tipa IV, ki ga kodira tudi OAS
PAI. Ko se je cagA protein veže na različne celične beljakovine, kar disregulacijo delitev celic in rakotvornost. Iz tega razloga lahko cagA opišemo kot onkoproteina. Jasno razumevanje mehanizma delovanja cagA in njene koristi za bakterije ni.
Rezultati
Tukaj smo razkrili, da je v cagA
genov prikazuje močne podpisi pozitivne selekcije v bakterije izolirane od amerindian prebivalstva, kot razmerje med Ka /Ks. Šibkejši podpisi so zaznali tudi v genu od bakterij, izoliranih iz azijskih populacijah, uporabo razmerja Ka /Ks in bolj občutljive panoge straneh model paketa PAML. Ko je bil na cagA
gen izoliran iz amerindian populacij podrobno proučiti je bilo ugotovljeno, da je regija pod pozitivne selekcije so domene EPIYA, za katere je znano, da se spremeni v rakotvornosti gena. To pomeni, da je rakotvornost moduliranje regija gena postopku prilagajanja. Rezultati so predstavljeni v zvezi z visoko incidenco raka želodca v nekaterih latinskoameriških in azijskih populacijah.
Zaključek
pozitivna selekcija na cagA kaže antagonistično koevolucija med gostiteljem in bakterij, ki se zdi paradoksalno, saj je cagA škodila človeškega gostitelja, na katerem bakterije odvisen. To kaže več neizključne možnosti; da želodčni rak ni bil velik selektivni pritisk na populacijo ljudi, ki ima cagA nedoločenim korist človeškega gostitelja, ali da horizontalnega prenosa H. pylori
med gostiteljev je bila bolj pomembna v razvoju H. pylori
kot je bilo priznano, zmanjšanje selektivne pritiske na zniževanje patogenost bakterije. Različni vzorci prilagoditev gena v različnih človeški populaciji kaže, da so prebivalci posebne razlike v črevesju okolju človeško -., Bodisi zaradi razlik v gostiteljskih genetike ali prehrane in druge značilnosti življenjskega sloga
Ključne besede
rak želodca onkogena pozitiven izbira Helicobacter pylori
cagA Uvod
Helicobacter pylori
je po Gramu negativna bakterija, ki živi v človeškem želodcu kot del [1] normalno microbiome želodca, in je na splošno prisoten v večini odraslih prebivalcev [ ,,,0],2]. Bakterija je sočasno razvil s človeškimi [3] populacije, ki je dobro prilagojen in v veliki meri specifična za človeškega gostitelja. Prednik H. pylori
bil črevesne in v svojem razvoju prešli na želodcu, ki ga spodbuja razvoj ureaze, ki se bori proti pogoje želodca je kislina [4, 5]. H. pylori
sevi lahko ima OAS
patogenosti otok (OAS
PAI), ki vsebuje cagA
gen, ki kodira 128 kDa protein [6, 7]. OAS
Pai Zdi se, da je začel na H. pylori
genom, ki ga bočno prenos genov, po H. pylori PODJETJA
razlikuje od starševskih vrst [2, 8]. Mnogih genov CAG
so PAI vključenih v prenosom na cagA proteina v epitelijskih celicah sluznice želodca. Vendar funkcija samega cagA proteina ni znano. Okužba z cagA +
H. pylori
je močno povezana z želodčnega raka [9-11]; karcinom želodca je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka svetu [12]. Poleg tega cagA
+ H. pylori
je povezana s kronično gastritis in peptične razjede [13].
Mehanizem patogenosti cagA +
H. pylori
je, kot sledi . Bakterije pripisuje želodčne stene in cagA protein vbrizgamo v epitelijske celice z bakterijskim tipa IV izločanja sistema, ki ga kodira tudi OAS
PAI locus [14]. Ko znotraj celice, cagA fosforiliran ostankov tirozin, ki se nahajajo v EPIYA področjih, ki jih člani src kinaz, kot so c-src, Fyn, da [15], Lyn [16] in c-Abl [17]. CagA protein je povezan membrane in sodeluje s številnimi dodatnimi celične beljakovine, vključno onkoproteina Src homologijo 2 domene, ki vsebujejo tirozin fosfataze v (SHP-2 [18]), mikrotubulsko afiniteto regulacijo kinaze (MARK2 [19]), rastnega faktorja receptor veže protein 2 (Grb-2 [20]), hepatocitnega rastnega faktorja receptorja (c-Met [21]), c-terminalni Src kinaze (CSK [22]) in p38 (CRK [23]). Tirozin fosforilira cagA rekrute in aktivira SHP-2, očitno posnemanjem delovanja Gab1 [24]. V skladu z mimikrijo hipotezo, cagA
je sposoben rešiti Gab1 pomanjkljiva Drosophila
mutanti [25], kar je zanimivo, saj ima cagA
ne zaporedno podobnosti z Gab1, morda res nima znanih homologov. Interakcija z SHP-2 povzroča zaviranje njenega tumorja zatiranje dejavnosti [18]. Epitelijskih celic, ki so bile dysregulated sprejme podolgovato kolibri fenotip [26]. Poleg tega cagA aktivira transkripcijskega faktorja NF-kB vodi do indukcije interlevkin 8 (IL-8) in naknadno vnetja [27]. Aktiviranje NF-kB poteka preko SHP-2.
Razlike v področjih EPIYA rezultatov cagA v variacije v virulences različnih cagA +
H. pylori
sevov [28]. So EPIYA motivi se nahajajo v C-terminalni polovici proteina cagA in so tipa A-D. V EPIYA motivi so glavna mesta za fosforilacijo tirozina v cagA beljakovin. Vzhodni EPIYA-D motiv, ki se nahajajo v azijskih populacijah, ki je povezana z močnejšo vezavo na SHP-2, medtem ko je zahodni EPIYA-C motiv ni. Prisotnost EPIYA-D motiva v azijskih cagA
sekvenc je odgovoren za visoke stopnje H. pylori
pridružene bolezni v azijskih populacijah [28].
Študija poročali tukaj raziskuje evolucijske dinamike na cagA
gen iz različnih populacije ljudi, in kaže, da so genski prikazuje različne količine pozitivne selekcije, kar pomeni prebivalstva gostitelj genetskih razlik v odzivu na H. pylori
okužbe, in z navedbo prednosti gena do H. pylori
. Območju cagA
gena pod izbiro so domene EPIYA. Te ugotovitve so paradoks, saj škodljivi učinki onkoproteina na človeškega gostitelja; Različni scenariji so razpravljali, da lahko pojasni podatke.
Metode
Zaporedja in filogenetsko analizo
Dokončati cagA
sekvence iz različnih človeški populaciji so bili pridobljeni iz podatkovne baze Genbank (NCBI) in so navedene v tabeli 1. Čeprav so izolirali iz bele american iz Tennesseeja, zaporedje ZDA ima afriškega porekla [29], zato je označen Afrike (ZDA). v perujski genomu sta bila dva cagA
geni, označena Peru1 in Peru2. Je dodatna cagA
gena v genomu venezuelski, vendar je to verjetno, da bo pseudogene zaradi izbrisa 119 aminokislin na N-terminalu. Iskanje v bazi podatkov Genbank in druge Helicobacter
vrste ni razkrila pomembnejšega homolog cagA. DNA trase so zgrajeni tako, da najprej poravnate zaporedja beljakovin, s programom MAFFT [30], nato pa z uporabo te uskladitev kot predlogo za uskladitev DNA, s programom PAL2NL [31]. Bayesov filogenetski sklepanje o strani cagA
zaporedja DNK smo izvedli s pomočjo MrBayes programa [32], z uporabo GTR nadomestno model in parametra gama za 0,84, izbrana s programom jModelTest [33]. Simulacija je potekal 90000 generacije, vzorčenje vsakih 100 generacij. Opekline, v 25% je bila opravljena in soglasje drevo je izdelana iz zadnjega 25% vzorčenih generations.Table 1 cagA
sekvenc, ki se uporabljajo v študiji
H. pylori sev
število pristop
Izvor
26695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Afrika (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086
Švedske
Shi470
GenBank: NC010698;
YP001910308 (Peru1),
YP001910294 (Peru2)
Peruju
G27
GenBank: NC011333
Italije
P12
GenBank: CP001217
Nemčije
V225
GenBank: CP001582
Venezuele
VietnamHP-No36
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
osrednji kitajski
F28
GenBank: AB120418
Japonska
3K
GenBank: DQ985738
Indiji
15.818
GenBank: AF083352
Avstrije
42g
GenBank: FJ389581
Hongkonga
Delno rRNA sekvenc za različne Helicobacter
vrstah so bili pridobljeni iz GenBank; ti so bili H.fennelliae
(GenBank: AF348747), H.acinocychis
(GenBank: NR_025940), H. pylori
(GenBank: DQ202383), H.nemestrinae
(GenBank: AF363064), H.heilmannii
(GenBank: AF506794), H.cetorum
(GenBank: FN565164), Helicobacter sp. "
Solnick 9A1-T71" (GenBank: AF292381), H.bizzozeronii
(GenBank: NR026372), H.salomonis
(GenBank: NR026065) in H.felis
(GenBank: NR025935) . Sekvence so bili usklajeni s programom MAFFT in filogenetski odnosi določi z uporabo MrBayes in model HKY, izbranih s pomočjo programa jModelTest. Simulacija je potekal 10000 generacije, vzorčenje vsakih 100 generacij. Opekline, v 25% je bila opravljena in soglasje drevo je izdelana iz zadnjega 25% vzorčenih generacij.
Pozitivna selekcija analizo
so The cagA
genska zaporedja analizirali na prisotnost pozitivne izboru verjetnost testiranje razmerje, ki primerja ugnezdenih modelov, nične in alternative, s programom PAML [34]. so bile izvedene tri teste; test panoge [35, 36], test strani [37] in preizkus panoge-strani [38]. Neukoreninjenih drevo brez panoge dolžin smo uporabili za analizo, ki jih ustvari filogenetske analize in možnost tabela kodon frekvenca je bil uporabljen v vseh analizah. Testiranje razmerje verjetnosti je bila izvedena za določitev signficance za 2Δl, razlik med log verjetnostjo obeh modelov (kjer je l dnevnik verjetnost), s pomočjo χ 2 porazdelitev z 12 stopinj svobode za veje model, χ 2 distribucijo in 2 stopinje prostosti modela mest in χ 2 distribucije z 1 stopnjo svobode za model panoge straneh. Model null uporablja za preskus veje je model eno razmerje, kjer je bila Ka /Ks (ω) je enaka za vse veje, medtem ko je alternativni model je model prosti razmerje, kjer je ω dovoljeno spreminjati. Ničelno model za preskus mest je bil vzorec 1a (nevtralno; Model = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0) in alternativni model je model, 2a (izbor; Model = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). Model null za preskus panoge straneh je spremenjen v skladu Yang et al. [39] (nevtralen, vzorec = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Alternativa modela je model A (izbor; Model = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0).
Rezultati in diskusija
Pozitivna selekcija na cagA
topologija filogenetske drevesa popolne H. pylori
cagA
sekvence povzema odnose med različnimi populacije ljudi po vsem svetu (slika 1), in je v skladu z večjimi študijami modelov z uporabo sestavljenim sekvence, ki kažejo, da je H. pylori
je co-migrira z ljudmi po svoje izhod iz Afrike [3]. Reprodukcija evolucijsko zgodovino človeške populacije v topologije cagA
drevesa, zato je rezultat tesen združenja H. pylori
s svojim gostiteljem [3, 40, 41]. The cagA
zaporedje pridobljeni iz indijskega posameznika se nahaja v klad, ki ga tvorijo evropskih zaporedja, ki je skladen z rezultati, ki kažejo, da indijske cagA
sequences interkalirajo z evropskimi sekvencah [42] in da je večina H. pylori
iz Indije se nanašajo na evropski sevi [43]. Drevo tudi navaja, da je perujski cagA
zaporedje prestala nedavno gen podvajanje; To se kaže v strukturi operonu (slika 2). Močna pozitivna selekcija na Peru2 kaže, da neofunctionalization gena se pojavljajo. Verjetno so rezultati gen podvajanje v gen farmacevtskih učinkov; kako to vpliva na patogenost seva v nejasna. Prisotnost pseudogenized cagA
gena v H. pylori
genoma izolirali iz venezuelski amerindian (glej metode) je zanimivo; razlog za razlike med usode v podvojenih cagA
genov v dveh povezanih sevov je tudi jasno. Podružnice dolžine na filogenetske drevo kažejo podobnosti s seboj, z izjemo vietnamskega rodu; ta del kaže precej pospešen razvoj. Slika 1 Pozitivna selekcija na cagA iz različnih sevov bakterije H. pylori. Filogenetski soglasje drevo je bila zgrajena, kot je opisano v metodah, ki uporabljajo celovite cagA
genskih zaporedij. Številke zgoraj in spodaj podružnic navede vrednosti Ka /Ks, izračunanih za vsakega rodu uporabo panoge preizkus PAML, medtem ko so številke po poševnic so posteriorne verjetnosti posameznih vozlišč. Lestvica se nanaša na povprečno število menjav na mesto.
Slika 2 Diagram OAS PAI od seva, Peru. Navedeno v sliki je položaj podvojene cagA
gena.
2Δl je bila izračunana kot 73,6 za preskus veje, ki je bila statistično značilna. Ka /so bili za 5 vej (slika 1) upoštevati vrednosti Ks, večji od 1; tiste, ki vodijo do (3.10) sekvence v Venezueli (1,56), Peru1 (1.04) in Peru2, do skupnega prednika na amerindian sekvenc (1,03) in za rod, ki vodi iz skupnega prednika na azijskih zaporedij (1.29). Te veje so predmet pozitivne selekcije, medtem ko je amerindian skupni prednik je nevtralen po dolžini gena.
2Δl je bila izračunana kot 161 med ničelnimi in alternativnih modelov, za preskus mest, kar je bilo statistično značilno. Ocene parametrov so bili naslednji: p 0 = 0,51, p 1 = 0.49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (nevtralni model), p 0 = 0,47 , p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (model izbor). Strani ugotovilo, da so v skladu s pozitivno izbiro, s statistično značilno po preskusu Bayes Empirični BAYES [39], so bile: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, je bilo 1004. številčenje temelji na zaporedju Peru1.
test panoge-strani je bila izvedena na vsako vejo drevesa. Te najdemo prikazati pozitivno selekcijo rodovi so navedeni v tabeli 2. Med njimi so linij, predhodno ugotovljene s preskusom veje, poleg tega afriških, italijanskih, švedskih in vietnamski rodove. Rezultati, ki kažejo pozitivno selekcijo v cagA PODJETJA
izolirali iz različnih populacij so skladne s preskusom McDonald-Kreitman, ki kaže, da so delni cagA
sekvence izolirane iz mehiške populacije na podlagi pozitivne selekcije [44]. Vzporedno gibanje v ostankih ali različnih regijah cagA proteinov ni opaziti, čeprav so ostanki v regiji 900 aminokislinskem pod močnejšim raznoliko izbiro, ko so venezuelski in Peru2 geni preizkusiti drsnimi analizi oken (slika 3). To je zanimiv rezultat, kot je ta regija v cagA
gen kodira EPIYA ponavlja, ki imajo pomembno vlogo pri modulaciji rakotvornosti cagA
gena. Tako se zdi, da so učinki raznoliko izbiro lahko neposredno vlogo v zvezni carcinogenesis.Table 2 Statistika od pozitivne analize izbora panoge straneh
Lineage na drevesu

2⊗ l
Ostanki napovedal, da bo v skladu s
pozitivne selekcije (p < 0,05)
Venezuela
48.82
794, 834, 837
Vietnam
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922
Švedska
25,6
1008
Peru1
66,2
665, 799, 803
Peru2
3.24
186, 198, 667, 808
prednikov rodbine Amerindian sevov
30
650
prednikov seva azijskih sevov
21,8
-
Afrika (ZDA)
11.42 -
Italija
9,52 -
linij napovedal, da bo v okviru smo identificirali pozitivna selekcija s testom panoge straneh. smo identificirali ostanke z Bayes Empirični Bayesova statistiko [43], le da so prikazane tiste, ki so bile statistično značilne. Številčenje temelji na vsake posamezne sekvence.
Slika 3 Drsna analizo okno dveh cagA genov. Analizirani so bili geni iz Venezuele in Peruja sevov (Peru2). Drsna analiza okno iz poravnava parov cagA
je bila izvedena s pomočjo programa DNASP5.0 [82], z dv in Gojobori [83] metodo izračuna Ka /Ks. Uskladitev je bila konstruirana tako, kot je opisano v metode. Uporabimo drsno okno 100 nukleotidov s korakom 10. Vrzeli so prezrti.
Prebivalstvo posebne razlike v pozitivni izbiri
je verjetno, da bo Pozitivna selekcija na cagA
zaradi izogibanja imunskega odziva prilagodljivo, IgG, ali za izboljšanje vezave na celične receptorje, ki so antagonistično so- razvija. Obstaja močan imunski odziv proti cagA beljakovine (cagA je imunodominanten); To bi lahko privedlo do "oboroževalne tekme" med gostiteljem in bakterij in s tem podpisom pozitivne selekcije. To se pogosto zgodi pri ekstracelularnih proteinov patogenov, ali se nahajajo na celični površini ali izločajo. Obstaja precedens v bakterijah, se s porB
Porin gena Neisseria gonorrhoeae
in meningitidis
[45], in različne zunajceličnih proteinov iz Escherichia coli
[46]. Izločajo SLR beljakovin s H. pylori
kažejo tudi podpise pozitivne selekcije [47]. Ta scenarij bi pomenilo, da so regije cagA
pod pozitivne selekcije so imunogeno
H. pylori cagA
iz različnih prebivalstvo po svetu kažejo dokazov pozitivne selekcije (z uporabo testa panoge straneh.); ti vključujejo sekvence iz Venezuela, Vietnam, na Švedskem, v Peruju, Afriki in Italiji. Vendar pa, kot so človekove in H. pylori
sevi sočasno razvijal, cagA
geni iz nekaterih sevov so bili močnejši pozitivno selekcijo, predvsem seve s predniki v človeških skupin, da nedavno preseljenih, Azijci in Amerindians [48, 49]. Vzrok za razlike v moči izbiri na cagA
genov verjetno leži v genetskih razlik na ravni gostiteljici, ampak tudi potencialno posreduje različne odgovore, ki jih cagA beljakovine induciranih, ki izhajajo iz funkcionalnih razlik med različnimi cagA proteinov. Genetske razdalje znotraj prebivalstva so manjši v človeških skupin, kot so se selili na vzhod ven iz Afrike [50]. Gostiteljske značilne razlike lahko vključujejo razlike v imunskem odzivu, ali razlike v aktivnosti celičnih cagA vezavnih proteinov. Kodon Analiza uporabe (tabela 3) kaže, da je indeks prilagoditev kodon podobna za različne cagA
genov, kar kaže, da ni velike razlike na področju translacijskih izbiro med cagA
genov iz različnih H. pylori
sevov, ki lahko kažejo nobenih večjih funkcionalne razlike med geni ali pa preprosto odraža pomanjkanje translacijskih izbora za visoko izraženih genov genoma na ravni [51]. Ti podatki pomaga obvesti drsna analizo okno; translacijskih izbor Dokazano je, da pride do napačnih navedb pozitivne selekcije [52]: to ni verjetno, da bo v tem primeru zaradi pomanjkanja translacijskih izbire na teh genes.Table 3 kodona uporaba analize veljavnim cagA
genov
Gene
H. pylori sev
CAI
britanski
26.695
0,699
Afrika (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42g
0,701
indeksa Prilagoditve kodon (CAI) je bila izračunana kot sledi. Do uporabe kodon miza za popolno H. pylori
genom seva HPAG-1, ki je obsegal 1544 ORF-jev, smo dobili od kodona Uporaba baze podatkov http:.. //Www kazusa ali jp /kodon. . To je bila uporabljena za izračun CAI za vsako posamezno ORF.
Polimorfizmi v IL-1 gena grozdu spremenijo želodčni tveganja za raka [53]. Indukcijo IL-8 izločanja s CAG
PAI je glavna spodbuda imunskega odziva [49]. Tako lahko razlike v gostiteljskih interlevkin genotipa vodijo do razlik v rezultatih za napredovanje bolezni in razlik v selektivni pritisk na cagA
genov v različnih populacijah. Ameriški Indijanci doživel grlo prebivalstva med migracijo svojih prednikov iz Azije [48]. Fenotipske dokaz za to je univerzalnost skupini O krvi med Amerindians [54], lahko to so privedle do homogenosti imunskega odziva. To bi lahko vplivala na sposobnost sevi, da se veže non O antigene človeške krvi; večina H. pylori
sevi so lahko vežejo antigene A, B in O preko Baba adhezinu, medtem ko amerindian sevi iz Južne Amerike vežejo najbolje, da O antigenov [55]. Zanimivo je omeniti, da je na vzhodu Azije populacija tudi relativno genetsko homogena [49].
Tako komenzalne in patogene bakterije imajo mehanizme za preprečevanje imunskega sistema gostiteljice. Številni mehanizmi so pokazale, da se vključijo v izogib imunskega sistema s H. pylori
. Vendar cagA
+ sevi izzove okrepljen imunski odziv in povečano vnetje [56-58]. Vnetje je lahko mehanizem za pridobitev hranilnih snovi [59], če pa cagA
se razvija, da se prepreči delovanje imunskega sistema, obenem pa jo spodbuja, potem je to zdi protislovno.
Porazdelitev raka želodca po vsem svetu, in njen odnos z moč pozitivne selekcije na cagA
Obstajajo velike razlike v pojavnosti raka želodca po vsem svetu, z deli vzhodne Azije in Latinske Amerike, ki kažejo visoko incidenco, medtem ko so drugi deli sveta, kot so Afrika in delov Evrope, ki prikazuje nizko incidenco (tabela 4). Pogostnost ni v korelaciji s stopnjo okužbe s H. pylori
. Na primer, obstaja visoka stopnja H. pylori
povezano patogenosti na Japonskem, v Koreji in na delih Kitajske, vendar nizko na Tajskem in v Indoneziji, čeprav imajo visoko stopnjo okužbe; to je "Asian paradoks" [60]. Namesto, pojavnost, da je povezan s pogostostjo in genotipa cagA
[61], medtem ko so drugi dejavniki, ki so prav tako verjetno, da igrajo vlogo, kot so višinski, prehrana in genotip gostiteljici. Poleg tega so nedavne raziskave kažejo, da so nedavni migracije in gibanja prebivalstva povzročilo uvedbo "tujerodnih" H. pylori
sevov z različnimi cagA
alelov v uveljavljenih populacije ljudi [42, 62], ta daje dodana raven complexity.Table 4 številke smrtnosti zaradi raka želodca populacij obravnavanih v tej študiji
Regija
Pojavnost raka želodca (na 100.000)

Pojavnost raka na požiralniku (na 100.000)
Peru
21,2
1.1
Venezuela
10,4
1,5
Japonskem
31,1
5.7
osrednji kitajski
29,9
16,7
Hong Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
Podatki so bili pridobljeni iz projekta GLOBOCON, Mednarodna agencija za raziskave raka, Svetovne zdravstvene organizacije in Centra za varovanje zdravja, Ministrstvo za zdravje, vlada Hong Kong posebne upravne regije (Hong Kong).
Glede na to, da amerindian in prednikov azijskih cagA
sekvence kažejo močnejše znake pozitivne selekcije in da azijskih in latinskoameriških populacije lahko kažejo visoko incidenco raka na želodcu, lahko to pomeni povezavo med močjo pozitivne selekcije na cagA
gena in onkogenosti za gen. Rezultati analize drsnega okna, pri čemer je cagA regija vsebuje domen EPIYA pod pozitivnim selekcije, so v skladu s to hipotezo. je potrebno dodatno delo. Če je preverjeno, lahko ta oblika sekvenčno analizo pomoč pri identifikaciji ogroženih skupin prebivalcev.
Evolucijska prednost cagA s H. pylori
podpis pozitivne selekcije opazili na cagA
gena, kažejo, da je cagA proteina je v postopku prilagajanja razvoj v nekaterih sevov, in je koristna za bakterije. Razlike v stopnjah prilagajanja pomeni gostila posebne razlike. Ugodnost za bakterije je posredovana preko vlogo cagA
znotraj otoka patogenosti; posebno vlogo cagA
, in da v Pai, je treba še določiti. Na splošno velja, Pais imajo vlogo pri spodbujanju preživetje bakterijskih patogenov [63]. Pozitivna selekcija opazili na cagA
onkogena je nenavadno, saj je to prvi primer opazili pozitivne selekcije na onkogen v vertikalno prenašajo patogena. Pozitivna selekcija je funkcija antagonističnega koevolucija, kar pomeni škodljive učinke na gostitelja, ampak tudi mutualistic koevolucija, kar pomeni koristi. Pozitivna selekcija, so opazili na Virus Epstein Barr - kodiran onkogensko LMP1 [64] in človeška vrsta papiloma 16 onkogena [65, 66], vendar so ti horizontalno prenašajo povzročitelje bolezni, kjer se predvideva ravnovesje med virulence in prenosljivost [67]. To lahko pomeni, da je bil H. pylori
vodoravno prenaša v večjem obsegu, kot je bilo priznano.
Virulenca je posledica okrepljenega reprodukcijo patogena. Zgodnji modeli predlagal, da bi se parazit nagnjena naprej razvija zmanjšano virulenco, glede na to, da je smrtnost gostitelja pomanjkljivost. Vendar pa je bila ta pogled kritizirali kot sklicujoč se na izbor skupine [68]. Vendar se pričakuje, vertikalno podedovani patogeni postanejo manj patogeni daljšem časovnem obdobju; če je patogen odvisna od gostitelja za prenos in prenos je zelo učinkovita, potem to ni v interesu patogena, da se bistveno zmanjša sposobnost gostiteljice [69]. H. pylori
prikazuje dve lastnosti, poleg pozitivne selekcije, ki velja na cagA
, da se zdi, da v nasprotju s to paradigmo. Prvič, pridobitev OAS
pai med specifikaciji nepovezani patogenih črevesnih helicobacters (slika 4a), kaže, da je H. pylori
doživel začetno povečanje patogenosti. Drugič, razvoj bolj patogenih motivov EPIYA-R v cagA
gena v nekaterih azijskih sevov (slika 4b), kaže, da nekateri cagA +
H. pylori
doživela bolj nedavno dodatno povečanje patogenosti . Do neke mere lahko to protislovje mogoče pojasniti s predlogom, da obstaja dejansko gostitelj - koristne sestavine za cagA, ali da je ne deluje dovolj škodljiv učinek na gostitelja. Eno vprašanje, ki zahteva odgovor, je, ali so ti sevi, ki so na večjo stopnjo pozitivne selekcije postajajo vse bolj patogeni. Slika 4 genetski dejavniki, ki vodijo do povečanja virulence Helicobacter pylori. a) Mala podenote rRNA filogenetsko soglasje drevo bakterijskih vrst v človeškem prebavnem sistemu v zvezi s H. pylori
, kaže nedavni prevzem cagA
; b) se EPIYA področja, ki so prisotni v cagA
gena in razvoj domen EPIYA-D v azijskih linije. Tree (a) je bila konstruirana tako, kot je opisano v metodah, številke kažejo posteriorne verjetnosti, drevo (b), kot je na sliki 1.
Poleg tega potencialni pozitivni učinki cagA
na ravni prebivalstva z odpravo starejših je predlagala [13] (ta razlaga temelji na teoriji vključujočo fitnes [70]). To v bistvu vidi cagA
kot gena, ki povečuje notranjo umrljivost pri starejših posameznikih, vendar ni jasno, ali je notranja umrljivost v podskupini populacije kdaj bili izbrani. Medtem ko je H. pylori
v veliki meri velja za patogen, obstaja vedno več dokazov o njegovih pozitivnih učinkov na zdravje ljudi. Na primer, H. pylori
blagodejno vlogo pri preprečevanju raka esophageal z zmanjšanjem refluks kisline [71, 72], vendar pa v preteklosti je bilo to verjetno, da so zagotovili velik evolucijski koristi za človeški populaciji glede na to nad 90 % bolnikov, ki so stari več kot 55 let [73], medtem ko je pred 20 th stoletja je bila povprečna življenjska doba populacije ljudi manj kot 40. najmočnejši inverzna korelacija med požiralnika pojava raka in okužbo s H. pylori
je v East Asia, pripisujejo zelo interaktivno (vzhodni) oblike cagA
, ki povzroča pan in corpus- prevladujoč gastritis in zmanjšuje nastajanje kisline [13]. Obstaja tudi obratno sorazmerje med H. pylori
in astme in alergij [74-76], debelosti [77] in dojenčkov drisko [78]. Astma in debelost so sodobne bolezni, zato je verjetno, da so imeli pomembno vlogo v evolucijsko dinamiko bakterij.
Razjede sodobno bolezni [79], medtem ko je rak želodca zabeležili že od antičnih časov. Vendar pa je najbolj razširjena v 55-letnikov in več, to pomeni, da je v preteklosti verjetno, da bi izvajal močan selektivni pritisk, glede na to, da je pred 20 stoletja je bila povprečna pričakovana življenjska doba bistveno nižja. Te ugotovitve vodijo do zaključka, da je cagA
gen bodisi premalo škodljiv za človeškega gostitelja, da ima cagA protein ugodno komponento z gostiteljem, ali da horizontalni prenos je pomembna značilnost H. pylori
v bližnji preteklosti. Vse več je dokazov, da je v državah v razvoju, horizontalni prenos H. pylori
nastane zaradi slabih sanitarnih razmer [80, 81].

• Želodca lipom predstavitev kot velikanski izbočenem maso za oligosymptomatic pacientu: prikaz primera
• Priključek cevi zapreti majhno črevesja in debelega erozije kot redek zaplet po laparoskopski želodčne pasovi: prikaz primera