La sélection positive sur une oncoprotéine bactérienne associée à un cancer gastrique

La sélection positive sur une oncoprotéine bactérienne associée à la Contexte de cancer gastrique
Helicobacter pylori
est un commensal de l'intestin hérité verticalement qui est cancérogène si elle possède la cag
pathogénicité île (cag
Paï); l'infection par H. pylori
est le principal facteur de risque de cancer de l'estomac, la deuxième cause de décès par cancer dans le monde (OMS). Le cag
locus Paï code du gène de la cagA, dont le produit protéique est injecté dans les cellules épithéliales de l'estomac par l'intermédiaire d'un système de sécrétion de type IV, également codée par le cag
Paï. Une fois là, la protéine se lie à cagA diverses protéines cellulaires, entraînant une dysrégulation de la division cellulaire et de la cancérogenèse. Pour cette raison, cagA peut être décrite comme une oncoprotéine. Une bonne compréhension du mécanisme d'action de cagA et ses avantages pour les bactéries est absente.
Résultats
Ici, nous révélons que le cagA de gènes des écrans fortes signatures de sélection positive dans des bactéries isolées des populations amérindiennes, en utilisant le rapport Ka /Ks. signatures plus faibles sont également détectés dans le gène à partir de bactéries isolées à partir de populations asiatiques, en utilisant le rapport Ka /Ks et le plus sensible modèle du package PAML branches sites. Lorsque le gène de cagA isolé des populations amérindiennes a été examinée plus en détail, il a été constaté que la région sous sélection positive contient les domaines Epiya, qui sont connus pour moduler la cancérogénicité du gène. Cela signifie que la zone de modulation de carcinogénicité du gène est en cours d'adaptation. Les résultats sont discutés en relation avec la forte incidence du cancer de l'estomac chez certaines populations d'Amérique latine et d'Asie.
Conclusion
La sélection positive sur cagA indique coévolution antagoniste entre l'hôte et les bactéries, ce qui semble paradoxal étant donné que cagA est préjudiciable à la hôte humain sur lequel les bactéries dépend. Cela suggère plusieurs possibilités non exclusives; que le cancer gastrique n'a pas été une pression sélective importante sur les populations humaines, que cagA a un avantage non déterminé à l'hôte humain, ou que la transmission horizontale de H.pylori
entre les hôtes a été plus important dans l'évolution de H.pylori
que précédemment reconnu, la réduction de la pression sélective pour réduire la pathogénicité des bactéries. Les différents modèles d'adaptation du gène dans différentes populations humaines indique qu'il ya population des différences spécifiques dans l'environnement de l'intestin humain -. Due soit aux différences dans la génétique de l'hôte ou l'alimentation et d'autres caractéristiques de style de vie
Mots-clés
cancer gastrique oncogène positif sélection Helicobacter pylori
cagA Présentation
Helicobacter pylori
est une bactérie à Gram négatif qui vit dans l'estomac humain dans le cadre du microbiome gastrique normale [1], et est généralement présent dans la majorité de la population adulte [ ,,,0],2]. La bactérie a co-évolué avec les populations humaines [3] et est bien adapté et en grande partie spécifique à l'hôte humain. L'ancêtre de H.pylori
était intestinale et au cours de son évolution migré vers l'estomac, facilité par l'évolution d'une uréase qui combat les conditions acides de l'estomac [4, 5]. Les souches de H. pylori de peuvent posséder un cag
pathogénicité île (cag
Paï) qui contient un gène de cagA codant pour une protéine kDa 128 [6, 7]. Le cag
Paï semble avoir saisi le génome de la H.pylori par transfert latéral de gènes, après H.pylori
différenciée des espèces parentales [2, 8]. Un grand nombre de gènes du PAI cag
sont impliquées dans la translocation de la protéine dans les cellules épithéliales cagA qui tapissent l'estomac. Cependant, la fonction de la protéine elle-même cagA est inconnue. L'infection par cagA +
H.pylori
est fortement associée à un carcinome gastrique [9-11]; carcinome gastrique est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde [12]. En outre, cagA
+ H.pylori
est associée à une gastrite chronique et des ulcères peptiques [13].
Le mécanisme de la pathogénicité de cagA +
H.pylori
est la suivante . Les bactéries se fixe à la paroi de l'estomac et la protéine cagA est injecté dans une cellule épithéliale par un système de sécrétion de type IV bactérienne, également codée par le locus cag
pai [14]. Une fois à l'intérieur de la cellule, cagA est phosphorylée sur les résidus de tyrosine situés dans des domaines Epiya par les membres des kinases src tels que c-src, Fyn, Oui [15], Lyn [16] et c-Abl [17]. La protéine cagA est associée à une membrane et interagit avec de nombreuses protéines cellulaires supplémentaires, y compris l'oncoprotéine homologie Src 2 contenant un domaine tyrosine phosphatase (SHP-2 [18]), les microtubules affinité de régulation kinase (MARK2 [19]), le facteur de croissance lié au récepteur protein 2 (GRB-2 [20]), le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (c-Met [21]), C-terminal kinase Src (CSK [22]) et p38 (Crk [23]). Tyrosine phosphorylée recrues cagA et active SHP-2, apparemment imitant l'action de Gab1 [24]. Conformément à l'hypothèse de la mimique, cagA
est en mesure de sauver les mutants de Gab1 déficiente chez la drosophile [25], ce qui est intéressant étant donné que cagA
n'a aucune similarité de séquence avec Gab1, en effet, il n'a pas d'homologues connus. L'interaction avec SHP-2 provoque une inhibition de son activité de suppresseur de tumeur [18]. Les cellules épithéliales qui ont été surexprimés adoptent le colibri phénotype allongé [26]. En outre, cagA active le facteur de transcription NF-kB, qui conduit à l'induction d'interleukine 8 (IL-8) et de l'inflammation ultérieure [27]. L'activation de NF-kB se produit par l'intermédiaire de SHP-2.
Variation dans les domaines Epiya des résultats cagA dans une modification des virulences de différentes cagA +
H.pylori
souches [28]. Les motifs Epiya sont situés dans la moitié C-terminale de la protéine et cagA sont des types A-D. Les motifs Epiya sont les principaux sites de phosphorylation de la tyrosine dans la protéine cagA. Le motif Epiya-D est, trouvé dans les populations asiatiques, est associée à une liaison plus forte au SHP-2, tandis que le Epiya-C motif occidental est pas. La présence du motif Epiya-D asiatique cagA
séquences peut être responsable des taux élevés de la maladie associée de H.pylori dans les populations asiatiques [28].
L'étude rapportée ici examine la dynamique évolutive de le gène de l'cagA de différentes populations humaines, et montre que les gènes affiche des quantités variables de sélection positive, ce qui implique des différences génétiques de la population hôte dans la réponse à H.pylori de l'infection, et en indiquant le bénéfice du gène à H. pylori
. La région du gène de la sous cagA sélection contient les domaines Epiya. Ces observations sont un paradoxe apparent, compte tenu des effets néfastes de l'oncoprotéine sur l'hôte humain; divers scénarios sont discutés qui peuvent expliquer les données.
Méthodes
Sequences et analyse phylogénétique
complète cagA de les séquences de différentes populations humaines ont été obtenues à partir de la base de données GenBank (NCBI) et sont listés dans le tableau 1. Bien isolé à partir d'un américain blanc du Tennessee, la séquence USA a une origine africaine [29], par conséquent, il est noté africaine (USA). Il y avait deux cagA
gènes dans le génome du Pérou, noté Pérou1 et Pérou2. Il y a un gène supplémentaire cagA de
dans le génome du Venezuela, mais cela est susceptible d'être un pseudogène en raison d'une deletion d'acide aminé 119 à l'extrémité N-terminale. La recherche de la base de données GenBank, et d'autres Helicobacter
espèces n'a pas révélé un homologue significatif de cagA. les alignements d'ADN ont été construites par des premier alignement des séquences protéiques, en utilisant le programme mafft [30], puis à l'aide de cet alignement comme matrice pour un alignement de l'ADN, en utilisant le programme PAL2NL [31]. l'inférence bayésienne phylogénétique du cagA de les séquences d'ADN a été effectuée en utilisant les MrBayes de programme [32], en utilisant un modèle de substitution RTG et un paramètre gamma de 0,84, en utilisant le programme sélectionné jModelTest [33]. La simulation a été effectuée pour 90000 générations, échantillonner tous les 100 générations. Un burn-in de 25% a été réalisée et l'arbre de consensus a été construit à partir du dernier 25% des séquences
generations.Table 1 cagA échantillonnés utilisées dans l'étude
H. souche pylori
numéro d'adhésion

Origin
26695
GenBank: NC000915 UK
J99
GenBank: NC000921 de l'Afrique (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086
Suède Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Pérou1),
YP001910294 (Pérou2)
Pérou G27
GenBank: NC011333
Italie de la P12
GenBank: CP001217
Allemagne le V225
GenBank: CP001582
VietnamHP-No36 du Venezuela
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
F28 de la Chine centrale
GenBank: AB120418
Japon
3K
GenBank: DQ985738
Inde
15818
GenBank: AF083352
Autriche de 42G
GenBank: FJ389581
séquences ARNr partielles de Hong Kong pour diverses espèces Helicobacter
ont été obtenus à partir de Genbank; ceux-ci étaient H.fennelliae
(GenBank: AF348747), H.acinocychis
(GenBank: NR_025940), de H. pylori (GenBank: DQ202383), de H.nemestrinae (GenBank: AF363064), H.heilmannii
(GenBank: AF506794), H.cetorum
(GenBank: FN565164), Helicobacter sp. '
Solnick 9A1-T71' (GenBank: AF292381), de H.bizzozeronii (GenBank: NR026372), de H.salomonis (GenBank: NR026065) et de H.felis (GenBank: NR025935) . Les séquences ont été alignées en utilisant le programme mafft et relations phylogénétiques déterminées en utilisant MrBayes et un modèle HKY, sélectionné à l'aide du programme jModelTest. La simulation a été effectuée pour 10000 générations, échantillonner tous les 100 générations. Un burn-in de 25% a été réalisée et l'arbre de consensus a été construit à partir du dernier 25% des générations échantillonnées.
Analyse de sélection positive The cagA de les séquences de gènes ont été analysés pour la présence d'une sélection positive par test du rapport de vraisemblance, la comparaison des modèles imbriqués, null et alternatives, en utilisant le programme PAML [34]. Trois essais ont été effectués; le test des branches [35, 36], les sites essai [37] et les branches des sites essai [38]. Un arbre sans racines, sans longueurs de branches a été utilisée pour l'analyse, générée par l'analyse phylogénétique, et l'option de la table de fréquence des codons a été utilisé dans toutes les analyses. test du rapport de vraisemblance a été menée pour déterminer la signficance de 2Δl, les différences entre les vraisemblances journaux des deux modèles (où l est la probabilité logarithmique), en utilisant un χ 2 distribution avec 12 degrés de liberté pour le modèle de branches, un χ 2 distribution et 2 degrés de liberté pour le modèle des sites et un χ 2 distribution avec 1 degré de liberté pour le modèle branches-sites. Le modèle nul utilisé pour l'essai des branches était un modèle à un rapport où Ka /Ks (ω) est le même pour toutes les branches, tandis que le modèle alternatif était le modèle libre-rapport où ω a été autorisé à varier. Le modèle nul pour le test des sites était de 1a modèle (neutre, modèle = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0), et le modèle de remplacement était 2a modèle (sélection; modèle = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). Le modèle nul pour le test des branches des sites a été modifié selon Yang et al. [39] (neutre, modèle = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Le modèle alternatif était le modèle A (sélection; model = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0). Résultats
et discussion
sélection positive sur cagA
La topologie de l'arbre phylogénétique des H.pylori complète
cagA
séquences reproduit les relations entre les différentes populations humaines à travers le monde (Figure 1), et est compatible avec des études à plus grande échelle en utilisant des séquences concaténées qui montrent que H.pylori
a co-migré avec les humains après leur sortie de l'Afrique [3]. La reproduction de l'histoire de l'évolution des populations humaines dans la topologie de l'arbre du cagA est donc le résultat de l'association étroite de H.pylori
avec son hôte [3, 40, 41]. La séquence de l'cagA obtenue à partir d'un Indien est situé dans le clade formé par des séquences européennes, en accord avec les résultats montrant que les séquences de cagA Indian intercalent avec des séquences européennes [42] et que la plupart
H.pylori de l'Inde sont liés à des souches européennes [43]. L'arbre indique également que la séquence du Pérou cagA a subi une duplication génique récente; cela se voit dans la structure de l'opéron (figure 2). sélection positive forte sur Pérou2 indique que néo-fonctionnalisation du gène se produit. On peut supposer que les résultats de la duplication de gènes dans les effets de dosage génique; comment cela affecte la pathogénicité de la souche dans incertaine. La présence d'un cagA
gène pseudogenized dans le génome de l'H.pylori isolé d'un amerindian vénézuélien (voir Méthodes) est intéressant; la raison de la disparité entre les sorts des gènes cagA
dupliqués dans les deux souches apparentées est également difficile. Les longueurs de branches sur l'arbre phylogénétique montrent similitude entre eux, à l'exception de la lignée vietnamienne; cette branche montre l'évolution accélérée considérable. Figure 1 Sélection positive sur cagA de différentes souches de H. pylori. Un arbre phylogénétique consensus a été construit comme décrit dans les méthodes utilisant des séquences complètes cagA
de gènes. Les nombres ci-dessus et ci-dessous branches indiquent les valeurs de Ka /Ks calculées pour chaque lignée en utilisant le test de branches PAML, tandis que les nombres après les barres obliques sont des probabilités postérieures des noeuds respectifs. L'échelle se réfère au nombre moyen de substitutions par site.
Figure 2 Schéma de la cag pai de la souche Pérou. Indiqué dans la figure est la position du cagA
gène dupliqué.
2Δl a été calculé comme 73,6 pour l'essai des branches, qui était statistiquement significative. Ka /Ks valeurs supérieures à 1 ont été observées pour 5 branches (figure 1); ceux menant au Venezuela (1,56), Pérou1 (1,04) et Pérou2 (3.10) des séquences, à l'ancêtre commun des séquences amerindias (1,03) et à la lignée menant de l'ancêtre commun des séquences asiatiques (1,29). Ces branches sont soumises à une sélection positive, tandis que l'ancêtre commun amerindian est neutre sur la longueur du gène.
2Δl a été calculé comme 161 entre les modèles nulle et alternative, pour le test des sites, ce qui était statistiquement significative. Les estimations des paramètres sont les suivants: p 0 = 0,51, p 1 = 0,49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (modèle neutre), p 0 = 0,47 p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (modèle de sélection). Sites identifiés comme étant sous sélection positive, avec une signification statistique selon le test Bayes empirique Bayes [39], étaient les suivants: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, 1004. la numérotation a été basée sur la séquence Pérou1.
Un test branches des sites a été effectuée sur chaque branche de l'arbre. Ces lignées trouvées pour afficher la sélection positive sont énumérés dans le tableau 2. Ces comprenaient les lignées précédemment identifiées par le test des branches, et en outre les lignées africaines, italiennes, suédoises et vietnamiennes. Les résultats montrant une sélection positive dans cagA
isolés de diverses populations sont compatibles avec un test McDonald-KREITMAN qui montre que partielles cagA
séquences isolées de la population mexicaine sont sous sélection positive [44]. l'évolution parallèle des résidus ou des régions différentes des protéines cagA n'a pas été observée, bien que les résidus présents dans la région d'acides 900 aminés sont sous sélection à la diversification plus forte, lorsque les gènes du Venezuela et Pérou2 sont examinés dans l'analyse de la fenêtre coulissante (figure 3). Ce résultat est intéressant que cette région du gène de l'cagA code le Epiya répète, qui ont un rôle dans la modulation de la cancérogénicité du gène de la cagA. Ainsi, il semblerait que les effets de la sélection la diversification peuvent avoir un rôle direct dans la modulation carcinogenesis.Table 2 Statistiques des branches sites positif analyse de sélection
Lineage sur l'arbre

2⊗ l
résidus prévu pour être sous
sélection positive (p < 0,05)
Venezuela
48.82
794, 834, 837
Vietnam
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922
Suède
25,6
1008
Pérou1
66,2
665, 799, 803
Pérou2
3,24
186, 198, 667, 808
lignée ancestrale de 30 650

lignée ancestrale de souches amérindiennes de souches asiatiques
21,8
-
Afrique (USA)
11,42
- 9,52
Italie -
lignages prévu pour être sous sélection positive ont été identifiés en utilisant le test branches-sites. Les résidus ont été identifiés en utilisant la statistique bayésienne empirique Bayes [43], seuls ceux qui étaient statistiquement significatives sont affichées. La numérotation est basée sur chaque séquence respective.
Figure 3 Sliding analyse de la fenêtre de deux gènes de cagA. Les gènes du Venezuela et du Pérou (souches Pérou2) ont été analysés. Sliding analyse de la fenêtre d'un alignement cagA de
pairwise a été réalisée en utilisant le programme DNASP5.0 [82], en utilisant le [83] Méthode Nei et Gojobori de calcul Ka /Ks. L'alignement a été construit comme décrit dans les Méthodes. Une fenêtre glissante de 100 nucléotides, avec une étape de 10 a été utilisé. Des lacunes ont été ignorées.
Population différences spécifiques dans la sélection positive
sélection positive sur cagA
est susceptible d'être due à l'évitement de la réponse immunitaire adaptative, IgG, ou pour améliorer la liaison à des récepteurs cellulaires qui sont co-antagonique en constante évolution. Il y a une forte réponse immunitaire contre la protéine cagA (cagA est immunodominant); cela peut avoir conduit à une «course aux armements» entre l'hôte et les bactéries, et donc la signature de sélection positive. Ce qui est souvent le cas avec des protéines extracellulaires d'organismes pathogènes, soit situé sur la surface cellulaire ou sécrétée. Il existe un précédent dans les bactéries, avec le porB de gène porines de Neisseria gonorrhoeae
et meningitidis [45], et une variété de protéines extracellulaires à partir d'Escherichia coli
[46]. protéines sécrétées slr de H.pylori
montrent également les signatures de sélection positive [47]. Ce scénario impliquerait que les régions de cagA
sous sélection positive sont immunogène
H.pylori cagA
à partir d'une gamme de populations à travers le monde montrent des preuves de sélection positive (en utilisant le test branches-sites).; ceux-ci comprennent des séquences du Venezuela, Vietnam, Suède, le Pérou, l'Afrique et l'Italie. Cependant, comme les souches humaines et de H. pylori ont co-évolué, cagA de gènes de certaines souches ont subi la sélection positive plus forte, en particulier les souches ayant une ascendance dans les groupes humains qui ont migré plus récemment, les Asiatiques et les Amérindiens [48, 49]. La cause des différences de force de sélection sur les gènes du cagA réside vraisemblablement dans les différences génétiques au niveau de l'hôte, mais elle est également potentiellement médié par différentes réactions induites par la protéine cagA, résultant de différences fonctionnelles entre les différentes protéines CAGA. Les distances génétiques intra-population sont plus petits dans les groupes humains comme ils ont migré à l'est à partir de l'Afrique [50]. différences spécifiques hôtes peuvent comprendre des différences dans la réponse immunitaire, ou des différences dans les activités des protéines de liaison cellulaires cagA. Codon analyse de l'utilisation (Tableau 3) indique que l'indice d'adaptation de codon est similaire pour les différents cagA
gènes, ce qui suggère qu'il n'y a pas de fortes différences dans la sélection de translation entre cagA de gènes provenant de souches différentes de H. pylori, qui peut indiquer aucune différence fonctionnelle entre les gènes majeurs ou simplement refléter l'absence de sélection translationnelle sur les gènes fortement exprimés génome entier [51]. Ces données permettent d'informer l'analyse de fenêtre coulissante; sélection traductionnelle a été montré pour entraîner des fausses indications de sélection positive [52]: il est peu probable d'être le cas ici en raison de l'absence de sélection de translation sur ces genes.Table 3 Codon analyse de l'utilisation des gènes de la cagA
Gene
H. 26695
0,699
Afrique de pylori Strain
CAI
UK (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42G
0,701
L'indice codon d'adaptation (CAI) a été calculé comme suit. Une table d'usage des codons pour le génome de la souche H. pylori complète de HPAG-1, qui comprend 1544 ORFs, a été obtenu à partir de la base de données Codon Usage: http:. //Www. Kazusa ou jp /codon. . Il a été utilisé pour calculer la CAI pour chaque ORF individuel.
Polymorphismes dans le groupe de gènes IL-1 modifier le risque de cancer gastrique [53]. L'induction de la sécrétion d'IL-8 par le cag
Paï est un stimulant majeur de la réponse immunitaire [49]. Ainsi, les différences dans l'hôte interleukine génotypes peuvent conduire à des différences dans les résultats pour la progression de la maladie et les différences de pression sélective sur les gènes de la cagA dans différentes populations. Amérindiens ont subi un goulot d'étranglement de la population lors de la migration de leurs ancêtres d'Asie [48]. preuves phénotypique de ceci est l'universalité du groupe sanguin O parmi les Amérindiens [54], ce qui peut avoir conduit à une homogénéité de la réponse immunitaire. Cela peut avoir une incidence sur la capacité des souches à lier non O antigènes du sang humain; la plupart des souches de H. pylori
sont capables de lier les antigènes A, B et O via l'adhésine de BABA, tandis que les souches amerindias d'Amérique du Sud se lient mieux O antigènes [55]. Il est intéressant de noter que la population est asiatique est relativement homogène génétiquement [49].
Les deux bactéries commensales et pathogènes possèdent des mécanismes pour la prévention du système immunitaire de l'hôte. Il a été montré être impliqué dans l'évasion du système immunitaire par plusieurs mécanismes
H.pylori. Toutefois, + les souches de cagA provoquent une réponse immunitaire renforcée et une inflammation accrue [56-58]. L'inflammation peut être un mécanisme pour obtenir des éléments nutritifs [59], si cagA
évolue pour éviter le système immunitaire tout en même temps stimulant, cela semble contradictoire.
Distribution du cancer gastrique dans le monde entier et sa relation avec la force de sélection positive sur cagA
Il y a de grandes variations dans l'incidence du cancer gastrique dans le monde entier, avec des parties de l'Asie orientale et en Amérique latine montrant une incidence élevée, tandis que d'autres parties du monde comme l'Afrique et certaines régions d'Europe montrant une faible incidence (Tableau 4). Les taux d'incidence ne sont pas corrélés avec des taux d'infection à H.pylori
. Par exemple, il y a des taux élevés de pathogénicité associés de H.pylori au Japon, en Corée et certaines parties de la Chine, mais faible en Thaïlande et en Indonésie, même si elles ont des taux élevés d'infection; ceci est le «paradoxe asiatique» [60]. Au lieu de cela, l'incidence semble être liée à la fréquence et le génotype de cagA
[61], tandis que d'autres facteurs sont également susceptibles de jouer un rôle comme l'altitude, le régime alimentaire et le génotype de l'hôte. En outre, des travaux récents montrent que les migrations récentes et les mouvements de population ont donné lieu à l'introduction de souches «non indigènes» H.pylori
avec différents cagA
allèles dans les populations humaines établies [42, 62], ce qui donne une niveau supplémentaire de complexity.Table 4 chiffres de mortalité par cancer gastrique pour les populations examinées dans cette étude
Région
incidence du cancer gastrique (par 100000)

incidence du cancer de l'oesophage (par 100000) 21,2
1.1
Venezuela
Pérou
10.4
1.5
Japon
31,1
5.7

Hong de> Chine centrale Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
Les données ont été obtenues à partir du projet GLOBOCON, Centre international de recherche sur le cancer, Organisation mondiale de la santé et le Centre pour la protection de la santé, ministère de la Santé, Gouvernement de la Région administrative spéciale de Hong Kong (Hong Kong). Étant donné que
amerindian et ancestral asiatique cagA
séquences montrent des signes plus forts de la sélection positive, et que les populations asiatiques et latino-américaines peuvent présenter une incidence élevée de cancer gastrique, cela pourrait impliquer un lien entre la force de sélection positive sur le gène de la cagA et l'oncogènes le gène. Les résultats de l'analyse de la fenêtre coulissante, la région cagA contenant les domaines Epiya est en cours de sélection positive, sont en accord avec cette hypothèse. Des travaux supplémentaires sont nécessaires. Si vérifié, cette forme d'analyse de séquence peut aider à identifier les populations à risque.
Avantage évolutionnaire de cagA à H.pylori
La signature de la sélection positive observée sur le gène de la cagA indique que la protéine cagA est soumis à l'évolution adaptative dans certaines souches, et est bénéfique pour les bactéries. Les différences de taux d'adaptation impliquent accueillir des différences spécifiques. L'avantage pour les bactéries est médiée par le rôle de cagA
au sein de l'îlot de pathogénicité; le rôle spécifique de cagA
, et celle de la pai, restent à déterminer. En général, PAIS ont un rôle dans la promotion de la survie d'agents pathogènes bactériens [63]. La sélection positive observée sur le oncogène du cagA est inhabituel car il est le premier cas observé de sélection positive sur un oncogène dans un agent pathogène transmis verticalement. La sélection positive est une caractéristique de coévolution antagoniste, ce qui implique des effets nocifs sur l'hôte, mais aussi coévolution mutualisme, ce qui implique des avantages. La sélection positive a été observée sur le virus d'Epstein-Barr - codé LMP1 oncogène [64] et l'oncogène type de papillomavirus humain 16 [65, 66], mais ceux-ci sont des agents pathogènes, où un équilibre est prévu entre la virulence et la transmissibilité [67] transmis horizontalement. La virulence de ce qui peut signifier que H.pylori
a été transmis horizontalement dans une plus grande mesure que ne le pensait auparavant. est le résultat d'une reproduction améliorée d'un agent pathogène. Les premiers modèles proposés qu'un parasite serait enclin à évoluer virulence réduite, étant donné que la mortalité de l'hôte est un inconvénient. Toutefois, ce point de vue a été critiquée comme reposant sur la sélection de groupe [68]. Cependant, les agents pathogènes hérités verticalement sont appelés à devenir moins pathogènes au fil du temps; si l'agent pathogène dépend de l'hôte pour la transmission et la transmission est très efficace, alors il est pas dans l'intérêt de l'agent pathogène à réduire de manière significative l'aptitude de l'hôte [69]. H.pylori
affiche deux caractéristiques, en plus de la sélection positive observée sur cagA
, qui semblent contredire ce paradigme. Tout d'abord, l'acquisition de la cag
Paï pendant spéciation de helicobacters intestinales non pathogènes connexes (figure 4a), indique que H.pylori
a subi une augmentation initiale de la pathogénicité. Deuxièmement, l'évolution des plus pathogènes motifs Epiya-D dans le gène de la cagA dans certaines souches asiatiques (figure 4b), indique que certains cagA +
H.pylori
a subi une augmentation supplémentaire plus récente dans la pathogénicité . Dans une certaine mesure, cette contradiction pourrait être expliquée par la proposition selon laquelle il est en fait un hôte - élément bénéfique pour cagA, ou qu'il n'a pas exercé un effet suffisamment délétère sur l'hôte. Une question qui nécessite réponse est de savoir si ces souches qui subissent une plus grande sélection positive sont de plus en plus pathogène. La Figure 4 Les facteurs génétiques conduisant à une augmentation de la virulence de la bactérie Helicobacter pylori. a) Petite sous-unité ARNr phylogénétique arbre consensus des espèces bactériennes dans le système digestif humain lié à H.pylori
, montrant l'acquisition récente de cagA
; b), les domaines Epiya qui sont présents dans le gène de la cagA et l'évolution des domaines Epiya-D dans les lignées asiatiques. Arbre (a) a été construit comme décrit dans les méthodes, les chiffres indiquent les probabilités a posteriori, l'arbre (b) comme dans la figure 1.
En outre, les effets bénéfiques potentiels de cagA
au niveau de la population par l'intermédiaire de l'élimination des personnes âgées a été suggéré [13] (cette explication repose sur la théorie de la remise en forme inclusive [70]). Ce considère essentiellement cagA
comme un gène qui augmente la mortalité intrinsèque dans les vieilles personnes, mais il est difficile de savoir si la mortalité intrinsèque dans un sous-groupe de la population n'a jamais été sélectionné pour. Alors que H.pylori
a été largement considéré comme un agent pathogène, il existe des preuves croissantes de ses avantages positifs pour la santé humaine. Par exemple, H.pylori
a un rôle bénéfique dans la prévention du cancer de l'œsophage, en réduisant le reflux acide [71, 72], mais dans le passé, cela a été peu de chances d'avoir fourni beaucoup d'avantages de l'évolution de la population humaine étant donné que plus de 90 % des patients sont plus de 55 [73], alors qu'avant le 20 e siècle, l'espérance de vie moyenne des populations humaines était inférieur à 40. la plus forte corrélation inverse entre la présence de cancer de l'œsophage et de l'infection par H. pylori est en
Asie de l'Est, attribué au (est) sous forme de cagA
, ce qui provoque une gastrite prédominant pan- et corpusculaire et réduit la production d'acide [13] hautement interactif. Il y a aussi une relation inverse entre H.pylori
et de l'asthme et les allergies [74-76], l'obésité [77] et la diarrhée infantile [78]. L'asthme et l'obésité sont des maladies modernes, sont donc peu susceptibles d'avoir joué un rôle dans la dynamique évolutive des bactéries.
Ulcères sont une maladie moderne [79], alors que le cancer gastrique a été enregistrée depuis les temps anciens. Cependant, il est le plus répandu dans les 55 ans et plus âgés, ce qui indique que, historiquement, il est peu probable d'avoir exercé une pression sélective forte, étant donné que, avant le 20 e siècle, l'espérance de vie moyenne était considérablement plus faible. Ces considérations conduisent à la conclusion que le gène de l'cagA est insuffisamment délétère pour l'hôte humain, que la protéine cagA a une composante bénéfique à l'hôte, ou que la transmission horizontale a été une caractéristique importante de H.pylori
dans le passé récent. Il existe des preuves de plus en plus que dans les pays en développement, la transmission horizontale de H.pylori
se produit en raison de mauvaises conditions sanitaires [80, 81].

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