Positieve selectie op een bacteriële oncoprotein geassocieerd met maag- cancer

positieve selectie op een bacteriële oncoprotein in verband met maagkanker achtergrond
Helicobacter pylori
is een verticaal erfelijke darm commensal dat kankerverwekkend is als het beschikt over de cag
pathogeniteit eiland (CAG
PAI); infectie met H. pylori
is de belangrijkste risicofactor voor maagkanker, de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker wereldwijd (WHO). De cag
Pai locus codeert voor het cagA
gen, waarvan eiwit product in de maag epitheelcellen wordt geïnjecteerd via een Type IV secretie systeem, ook gecodeerd door de cag
PAI. Eenmaal daar, de cagA eiwit bindt aan verschillende cellulaire eiwitten, wat resulteert in ontregeling van de celdeling en carcinogenese. Om deze reden, kan cagA worden omschreven als een oncoprotein. Een duidelijk inzicht in het werkingsmechanisme van cagA en de voordelen voor de bacteriën ontbreekt.
Resultaten
Hier onthullen we dat de cagA
gen displays sterke handtekeningen van positieve selectie in bacteriën geïsoleerd uit Indiaanse bevolking, met behulp van de Ka /Ks ratio. Zwakkere handtekeningen worden ook gedetecteerd in het gen uit bacteriën geïsoleerd van de Aziatische bevolking, met behulp van de Ka /Ks ratio en de meer gevoelige takken-plaatsen model van de PAML pakket. Wanneer de cagA
gen geïsoleerd uit Indiaanse populaties nader werd onderzocht bleek dat het gebied onder positieve selectie bevat Epiya domeinen waarvan bekend is dat de carcinogeniteit van het gen te moduleren. Dit betekent dat de carcinogeniteit moduleren van het gen aanpassing ondergaat. De resultaten worden besproken in verband met de hoge incidentie van maagkanker in sommige Latijns-Amerikaanse en Aziatische bevolkingsgroepen.
Conclusie
positieve selectie op cagA geeft antagonistische co-evolutie tussen gastheer en bacteriën, die paradoxaal lijkt gezien het feit dat cagA nadelig is voor de menselijke gastheer waarop de bacteriën afhangt. Dit suggereert verschillende niet-exclusieve mogelijkheden; dat maagkanker heeft geen groot selectieve druk op menselijke populaties geweest, dat cagA over een onbepaald voordeel voor de menselijke gastheer, of die horizontale overdracht van H. pylori
tussen systemen is belangrijk geweest in de ontwikkeling van H. pylori
dan voorheen opgenomen, waardoor de selectieve druk om de pathogeniteit van de bacteriën te verlagen. De verschillende patronen van aanpassing van het gen in verschillende menselijke populaties geeft aan dat er specifieke populatie verschillen in de menselijke darm milieu -. Wegens met verschillen in de ontvangende genetica of dieet en andere levensstijl functies
Sleutelwoorden
maagkanker oncogen positieve selectie Helicobacter pylori
cagA Introductie
Helicobacter pylori
is een Gram-negatieve bacterie die leeft in de menselijke maag als onderdeel van de normale maag microbiome [1], en in het algemeen aanwezig in het merendeel van de volwassen bevolking [ ,,,0],2]. De bacterie samen geëvolueerd met menselijke populaties [3] en is goed aangepast en grotendeels specifiek zijn voor de menselijke gastheer. De voorvader van H. pylori
was intestinale en tijdens de evolutie gemigreerd naar de maag, vergemakkelijkt door de ontwikkeling van een urease dat zure omstandigheden van de maag bestrijdt [4, 5]. H. pylori
stammen kunnen een CAG
pathogeniteit eiland bezitten (CAG
PAI), die een cagA
gen dat codeert voor een 128 kDa eiwit bevat [6, 7]. De cag
PAI lijkt de H. pylori
genoom ingevoerd door laterale genoverdracht, na H. pylori
onderscheiden van de ouderlijke soorten [2, 8]. Veel van de genen van de CAG
PAI zijn betrokken bij translocatie van de cagA eiwit in bekleding van epitheelcellen van maag. De functie van het eiwit zelf cagA onbekend. Infectie met cagA +
H. pylori
wordt sterk geassocieerd met maagkanker [9-11]; maagcarcinoom is de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker in de wereld [12]. Daarnaast cagA
+ H. pylori
wordt geassocieerd met chronische gastritis en maagzweren. [13] Ondernemingen De mechanisme van de pathogeniteit van cagA +
H. pylori
is als volgt . De bacteriën hecht aan de maagwand en de cagA eiwit in een epitheelcel geïnjecteerd door een bacteriële type IV secretie systeem, eveneens gecodeerd door de cag
PAI locus [14]. Eenmaal in de cel, cagA gefosforyleerd op tyrosine-residuen in Epiya domeinen van leden van de src-kinasen zoals c-src, Fyn, Yes [15], Lyn [16] en c-Abl [17]. De cagA eiwit membraan-geassocieerd en samenwerkt met talrijke andere cellulaire eiwitten, waaronder de oncoproteïne Src homologie 2 domein met tyrosine fosfatase (SHP-2 [18]), microtubuli-affiniteit regulerende kinase (MARK2 [19]), groeifactor receptor-gebonden eiwit 2 (Grb-2 [20]), hepatocyte groeifactor receptor (c-Met [21]), C-terminaal Src kinase (Csk [22]) en p38 (Crk [23]). Tyrosinegefosforyleerd cagA werft en activeert SHP-2, blijkbaar nabootsen van de werking van Gab1 [24]. In overeenstemming met de mimicry-hypothese, cagA
is in staat om Gab1 deficiënte Drosophila
mutanten [25], die interessant is gezien het feit dat cagA
geen sequentie-overeenkomst met Gab1 te redden, heeft het inderdaad geen bekende homologen. De interactie met SHP-2 veroorzaakt remming van de tumor onderdrukkende activiteit [18]. Epitheelcellen die zijn ontregeld nemen de langwerpige kolibrie fenotype [26]. Bovendien cagA activeert de transcriptiefactor NF-kB leidt tot de inductie van interleukine 8 (IL-8) en daaropvolgende ontsteking [27]. De activering van NF-kB gebeurt via SHP-2.
Variatie in de Epiya domeinen cagA leidt tot variatie in de virulences verschillende cagA +

pylori stammen [28]. De Epiya motieven in het C-terminale helft van het eiwit cagA en die van de soorten A-D. De Epiya motieven zijn de belangrijkste bezienswaardigheden van tyrosinefosforylatie binnen de cagA eiwit. De oostelijke Epiya-D motief, gevonden in Aziatische bevolkingsgroepen, wordt in verband gebracht met een sterkere binding aan SHP-2, terwijl de westelijke Epiya-C-motief is niet. De aanwezigheid van de Epiya-D motief in Aziatische cagA
sequenties kunnen verantwoordelijk zijn voor de hoge tarieven van H. pylori
geassocieerde ziekte in Aziatische bevolkingsgroepen [28] zijn. Ondernemingen De studie hier gemeld onderzoekt de evolutionaire dynamiek van de de cagA
gen uit verschillende menselijke populaties, en toont aan dat het gen displays wisselende hoeveelheden positieve selectie, wat impliceert gastbevolking genetische verschillen in de respons op H. pylori infectie
, en waarin het voordeel van het gen H. pylori
. Het gebied van de cagA
gen onder selectie bevat Epiya domeinen. Deze waarnemingen zijn een schijnbare paradox, gezien de nadelige gevolgen van de oncoproteïne op de menselijke gastheer; verschillende scenario's besproken die de gegevens kunnen verklaren.
Werkwijzen
Sequences en fylogenetische analyse
Voltooi cagA
sequenties van verschillende menselijke populaties werden verkregen van de Genbank gegevensbank (NCBI) en zijn opgesomd in tabel 1. Hoewel geïsoleerd van een witte Amerikaanse van Tennessee, USA sequentie een Afrikaanse oorsprong [29], dus is aangeduid Nederlandse (USA). Er waren twee cagA
genen in de Peruaanse genoom, aangeduid Peru1 en Peru2. Er is een extra cagA
gen in het genoom Venezolaanse, maar dit is waarschijnlijk een pseudogen vanwege een 119 aminozuurdeletie op de N terminus. Zoeken van de Genbank database en andere Helicobacter
soorten geen significant homoloog van cagA niet onthullen. DNA-positioneringen werden geconstrueerd door eerst het uitlijnen van de eiwitsequenties, met het MAFFT programma [30], en met deze aanpassing als een sjabloon voor DNA uitlijning met de PAL2NL programma [31]. Bayesian fylogenetische gevolgtrekking van de cagA
DNA-sequenties werd uitgevoerd met het programma MrBayes [32], met een GTR substitutiemodel en een gamma parameter van 0,84, geselecteerd met de jModelTest programma [33]. De simulatie werd uitgevoerd voor 90.000 generaties, bemonstering elke 100 generaties. Een burn-in van 25% werd uitgevoerd en de consensus boom werd geconstrueerd uit de laatste 25% van de bemonsterde generations.Table 1 cagA
sequenties gebruikt in de studie
H. pylori stam
aantal Toetreding
Origin
26.695
GenBank: NC000915
UK
J99
GenBank: NC000921
Afrika (USA )
HPAG1
GenBank: NC008086
Zweden | Shi470
Genbank: NC010698;
YP001910308 (Peru1),
YP001910294 (Peru2)
Peru
G27
GenBank: NC011333
Italië | P12
GenBank: CP001217
Duitsland | V225
GenBank: CP001582
Venezuela
VietnamHP-No36
GenBank: FJ798973
Vietnam
MEL-HP27
GenBank: DQ306710
Centraal China
F28
GenBank: AB120418
Japan
3K
GenBank: DQ985738
India
15.818
GenBank: AF083352
Oostenrijk | 42G
GenBank: FJ389581
Hong Kong
Gedeeltelijke rRNA sequenties voor verschillende Helicobacter
soorten werden verkregen van Genbank; deze waren H.fennelliae
(GenBank: AF348747), H.acinocychis
(GenBank: NR_025940), H. pylori
(GenBank: DQ202383), H.nemestrinae
(GenBank: AF363064), H.heilmannii
(GenBank: AF506794), H.cetorum
(GenBank: FN565164), Helicobacter sp. '
Solnick 9A1-T71' (GenBank: AF292381), H.bizzozeronii
(GenBank: NR026372), H.salomonis
(GenBank: NR026065) en H.felis
(GenBank: NR025935) . De sequenties werden uitgelijnd met behulp van de MAFFT programma en fylogenetische relaties bepaald met behulp van MrBayes en een HKY model, geselecteerd met de jModelTest programma. De simulatie werd uitgevoerd voor 10.000 generaties, bemonstering elke 100 generaties. Een inbranden van 25% werd uitgevoerd en de consensus boom is opgebouwd uit de laatste 25% van de bemonsterde generaties.
Positieve selectie analyse
cagA
gensequenties werden geanalyseerd op de aanwezigheid van positieve selectie door waarschijnlijkheidsverhouding testen, vergelijken geneste modellen, nul en alternatieve via de PAML programma [34]. Drie tests werden uitgevoerd; de takken-test [35, 36], plaatsen testen [37] en takken-websites-test [38]. Een wortelloze boom zonder tak lengten werd gebruikt bij de analyse, die door de fylogenetische analyse en de tabeloptie codon frequentie werd gebruikt in alle analyses. Waarschijnlijkheidsverhouding zijn uitgevoerd volgens signficance van 2Δl, de verschillen tussen de log waarschijnlijkheden van de twee modellen (waarbij l de log waarschijnlijkheid) bepalen, met een χ 2 verdeling met 12 vrijheidsgraden voor de takken model, een χ 2 distributie en 2 graden van vrijheid voor de sites model en een χ 2 verdeling met 1 graad van vrijheid voor de takken-locaties model. De nulmodel voor de takken test was één verhouding model waarbij Ka /Ks (ω) was hetzelfde voor alle takken, terwijl het andere model is de vrije verhouding model waarbij ω liet variëren. De null model voor de sites test was model 1a (neutraal; model = 0, NSsites = 1, fix_omega = 0), en de alternatieve model was model 2a (selectie; model = 0, NSsites = 2, fix_omega = 0). De null model voor de takken-websites test werd aangepast aan Yang et al. [39] (neutraal; model = 2, NSsites = 2, fix_omega = 1, omega = 1). Het alternatief model was model A (selectie; model = 2, NSsites = 2, fix_omega = 0).
Resultaten en discussie
positieve selectie op cagA Ondernemingen De topologie van de fylogenetische boom van de complete H. pylori
cagA
sequenties reproduceert de relatie tussen verschillende menselijke populaties wereldwijd (figuur 1), en is met grotere schaal onderzoeken met samengevoegde sequenties die aantonen dat H. pylori
is co-migreerde met de mens na verlaat Afrika [3]. De reproductie van de evolutionaire geschiedenis van de bevolkingsgroepen in de topologie van het cagA Stamboom is dus het resultaat van de nauwe associatie van H. pylori hotels met zijn gastheer [3, 40, 41]. De cagA
verkregen sequentie van een Indiase individu is gelegen binnen de clade gevormd door Europese sequenties, in overeenstemming met de resultaten blijkt dat de Indiase cagA
sequenties intercaleren met europese sequenties [42] en dat de meeste H. pylori
uit India zijn aan Europese stammen [43]. De boom geeft ook aan dat de Peruaanse cagA
sequentie een recente gen duplicatie heeft ondergaan; Dit is te zien in de structuur operon (Figuur 2). Sterke positieve selectie op Peru2 blijkt dat neofunctionalization van het gen plaatsvindt. Vermoedelijk de genduplicatie resultaten in gendosering effecten; Hoe beïnvloedt dit de pathogeniteit van het virus in onduidelijk. De aanwezigheid van een pseudogenized cagA
gen in het H. pylori
genoom geïsoleerd uit een Venezolaanse Indiaanse (zie Methoden) is interessant; de reden voor het verschil tussen het lot van de gedupliceerde cagA
genen in de twee verwante stammen is onduidelijk. De tak lengtes op de fylogenetische boom aantonen gelijkenis met elkaar, met uitzondering van de Vietnamese geslacht; deze tak toont aanzienlijke versnelde evolutie. Figuur 1 Positieve selectie op cagA uit verschillende H. pylori stammen. Een fylogenetische consensus boom werd geconstrueerd zoals beschreven in Methoden met behulp van volledige cagA
gensequenties. Getallen boven en onder takken geven de waarden van Ka /Ks berekend voor elke lijn met de PAML takken test, terwijl cijfers achter schuine strepen zijn postérieure waarschijnlijkheden van de respectieve knooppunten. De schaal verwijst naar het gemiddelde aantal vervangingen per site.
Figuur 2 Schematische weergave van het CAG Pai uit de Peru-stam. In de figuur aangegeven is de positie van de gedupliceerde cagA
gen.
2Δl werd berekend als 73,6 voor de takken test, die statistisch significant was. Ka /Ks-waarden groter dan 1 werden waargenomen voor 5 takken (figuur 1); die leidt tot de Venezuela (1,56), Peru1 (1,04) en Peru2 (3,10) sequenties, de gemeenschappelijke voorouder van de Indiaanse sequenties (1,03) en de lijn die van de gemeenschappelijke voorouder van de Aziatische sequenties (1,29). Deze takken zijn onderworpen aan positieve selectie, terwijl de amerindian gemeenschappelijke voorouder neutraal over de lengte van het gen.
2Δl werd berekend als 161 tussen nul en alternatieve modellen voor het plaatsen test, die statistisch significant was. Schattingen van parameters waren als volgt: p 0 = 0,51, p 1 = 0,49, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1 (neutraal model), p 0 = 0,47 , p 1 = 0,38, p 3 = 0,14, ω 0 = 0,03, ω 1 = 1, ω 2 = 3,74 (selectie model). Locaties die zich niet onder positieve selectie, de statistische significantie volgens de Bayes Empirical Bayes proef [39], waren: 101, 206, 306, 378, 532, 542, 548, 604, 651, 774, 793, 815, 831, 834, 869, 876, 886, 892, 901, 998, 1004. de nummering is gebaseerd op de Peru1 volgorde.
Een takken-websites test werd uitgevoerd op elke tak van de boom. Die lijnen gevonden om positieve selectie weer te geven worden weergegeven in tabel 2. Deze omvatten de lijnen eerder geïdentificeerd door de takken test, en daarnaast de Afrikaanse, Italiaanse, Zweedse en Vietnamese geslachten. De resultaten met positieve selectie in cagA
geïsoleerd uit verschillende populaties stroken met een McDonald-Kreitman test die aantoont dat gedeeltelijke cagA
sequenties geïsoleerd uit de Mexicaanse populatie onder positieve selectie [44]. Parallelle evolutie residuen of verschillende gebieden van de eiwitten cagA wordt niet waargenomen, hoewel residuen in 900 aminozuren regio onder sterkere diversificatie selectie bij de Venezolaanse en Peru2 genen in een schuifraam analyse (Figuur 3) onderzocht. Dit is een interessant resultaat als deze regio van de cagA
gen codeert voor de Epiya herhaalt, die een rol spelen bij het moduleren van de kankerverwekkendheid van de cagA
gen. Zo lijkt het erop dat de effecten van de diversificatie van selectie een directe rol bij het moduleren carcinogenesis.Table 2 Statistieken van de takken-websites positieve selectie analyse
Lineage op boom
2⊗ l
Resten voorspeld onder
positieve selectie (p < 0,05)
Venezuela
48,82
794, 834, 837
Vietnam
288,56
202, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 287, 461, 834, 895, 896, 899, 900, 901, 903, 905, 908, 910, 911 , 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922
Zweden | 25.6
1008
Peru1
66,2
665, 799, 803
Peru2
3.24
186, 198, 667, 808
Ancestral geslacht van Indiaanse stammen
30
650
Ancestral geslacht van Aziatische stammen
21,8
-
Afrika (USA)
11.42
- Italië | 9.52
- Geslachten voorspeld dat onder positieve selectie werden geïdentificeerd met behulp van de takken-websites te testen. Residuen werden geïdentificeerd met behulp van de Bayes Empirical Bayes statistiek [43], alleen degenen die statistisch significant waren, worden weergegeven. De nummering is gebaseerd op elke respectieve volgorde.
Figuur 3 Schuifraam analyse van twee cagA genen. Genen van de Venezuela en Peruaanse stammen (Peru2) werden geanalyseerd. Schuifraam analyse van een paarsgewijze cagA
alignment werd uitgevoerd met behulp van de DNASP5.0-programma [82], met behulp van de [83] methode Nei en Gojobori voor het berekenen van Ka /Ks. De uitlijning werd berekend als beschreven in Methoden. Een schuifraam van 100 nucleotiden, met een stap van 10 werd gebruikt. Gaten werden genegeerd.
Populatie verschillen bij positieve selectie
positieve selectie op cagA
wordt waarschijnlijk door het vermijden van de adaptieve immuunrespons, IgG, of het verhogen van binding aan cellulaire receptoren die antagonistisch zijn co- evolueert. Er is een sterke immuunrespons tegen het eiwit cagA (cagA immunodominant); Dit kan hebben geleid tot een 'wapenwedloop' tussen gastheer en bacteriën, en bijgevolg de handtekening van positieve selectie. Dit is vaak het geval met extracellulaire eiwitten van pathogenen, hetzij op het celoppervlak of uitgescheiden. Er is een precedent in bacteriën, de porB
porin gen van Neisseria gonorrhoeae Kopen en
meningitidis [45], en een verscheidenheid van extracellulaire eiwitten van Escherichia coli
[46]. Uitgescheiden slr eiwitten van H. pylori
ook handtekeningen van positieve selectie [47] tonen. Dit scenario zou betekenen dat de regio's van cagA
onder positieve selectie immunogeen
H. pylori cagA
uit een scala van de bevolking over de hele wereld tonen het bewijs van positieve selectie (met behulp van de takken-websites test).; deze omvatten sequenties van Venezuela, Vietnam, Zweden, Peru, Afrika en Italië. Echter, zoals stammen van de mens en H. pylori Heb je mede-geëvolueerd, cagA
genen van sommige stammen hebben sterkere positieve selectie ondergaan, met name de stammen met voorouders in de groepen mensen die het meest recent gemigreerd, de Aziaten en de Indianen [48, 49]. De oorzaak van het verschil in sterkte selectie op cagA
genen ligt vermoedelijk genetische verschillen op het niveau van ontvangst, maar wordt mogelijk ook gemedieerd door verschillende reacties geïnduceerd door de cagA eiwit als gevolg van functionele verschillen tussen verschillende cagA eiwitten. De intra-populatie genetische afstanden zijn kleiner in groepen mensen zoals zij oosten migreerden uit Afrika [50]. Gastheer-specifieke verschillen kunnen verschillen in de immuunrespons, of verschillen in de activiteit van cellulaire cagA bindende eiwitten omvatten. Codongebruik analyse (Tabel 3) geeft aan dat het codon aanpassing index ligt voor verschillende cagA
genen, wat suggereert dat er geen grote verschillen in translatie selectie tussen cagA
genen van H. pylori
verschillende stammen, die mag geen belangrijke functionele verschillen tussen genen aan te geven of gewoon weerspiegelen het gebrek aan translationeel selectie in hoge mate tot expressie genen genoom-brede [51]. Deze gegevens helpen om het schuifraam analyse te informeren; translationele selectie is te leiden tot vals positieve selectie indicaties [52]: Dit is waarschijnlijk het geval als gevolg van het ontbreken van translationele selectie volgende genes.Table 3 Codongebruik analyse van de genen cagA

Gene
H. pylori Strain
CAI
UK
26.695
0,699
Afrika (USA)
J99
0.697
Sweden
HPAG1
0.695
Peru1
Shi470
0.712
Peru2
Shi470
0.698
Italy
G27
0.693
Germany
P12
0.690
Venezuela
V225
0.702
Vietnam
VietnamHP-No36
0.695
Central China
MEL-HP27
0.700
Japan
F28
0.700
India
3K
0.691
Austria
15818
0.686
Hong Kong
42G
0,701
De codon aanpassing index (CAI) werd als volgt berekend. Een codongebruik tabel voor de volledige H. pylori
genoom van stam HPAG-1, welke ORFs 1544 omvatte, werd verkregen van de Codon Usage Database http:.. //Www kazusa of jp /codon. . Dit werd gebruikt om de CAI berekeningen voor elke individuele ORF.
Polymorfismen in de IL-1 gencluster wijzigen maagkanker risico [53]. De inductie van IL-8 secretie door de cag
PAI is een belangrijke stimulus van de immuunrespons [49]. Aldus kunnen verschillen in ontvangst interleukine genotypes leiden tot verschillen in resultaten voor ziekteprogressie en verschillen in selectieve druk op de cagA
genen in verschillende populaties. Indianen onderging een bevolking knelpunt tijdens de migratie van hun voorouders uit Azië [48]. Fenotypische bewijs hiervan is de universaliteit van de bloedgroep O bij indianen [54] Dit kan hebben geleid tot een homogene immuunrespons. Dit kan van invloed op de stammen capaciteit om niet O menselijk bloed antigenen te binden; de meeste H. pylori
stammen zijn in staat om de A, B en O-antigenen via de Baba adhesine te binden, terwijl de indiaanse stammen uit Zuid-Amerika binden best om O-antigenen [55]. Het is interessant om op te merken dat de Oost-Aziatische bevolking is ook relatief genetisch homogene [49].
Zowel commensale en pathogene bacteriën bezitten mechanismen voor het vermijden van de gastheer immuunsysteem. Verschillende mechanismen zijn gebleken betrokken te zijn bij het vermijden van het immuunsysteem door H. pylori
. Echter, cagA
+ stammen ontlokken een versterkte immuunrespons en verhoogde ontsteking [56-58]. Ontsteking kan een mechanisme om voedingsstoffen [59] te verkrijgen, maar als cagA
evolueert het immuunsysteem te voorkomen terwijl het tegelijkertijd stimuleren, dan lijkt dit tegenstrijdig.
Verdeling van maagkanker wereldwijd en de relatie met de kracht van positieve selectie op cagA
Er zijn grote verschillen in het aantal gevallen van maagkanker in de wereld, met delen van Oost-Azië en Latijns-Amerika die een hoge incidentie, terwijl andere delen van de wereld zoals Afrika en delen van Europa toont lage incidentie (Tabel 4). De incidentie niet correleren met de tarieven van de infectie met H. pylori
. Zo zijn er hoge prijzen van H. pylori
geassocieerd pathogeniteit in Japan, Korea en delen van China, maar laag in Thailand en Indonesië ook al hebben ze een hoge-infecties; dit is de 'Aziatische paradox' [60]. In plaats daarvan lijkt invloed te worden gekoppeld aan de frequentie en genotype van cagA
[61], terwijl andere factoren waarschijnlijk ook een rol spelen, zoals hoogte, dieet en gastheer genotype. Daarnaast is recent werk toont aan dat de recente migraties en volksverhuizingen hebben geleid tot de introductie van 'non-native' H. pylori
stammen met verschillende cagA
allelen in gevestigde bevolkingsgroepen [42, 62], geeft dit een extra niveau van complexity.Table 4 mortaliteit cijfers van maagkanker voor de bevolking in deze studie
Regio
Incidentie van maagkanker (per 100.000)

Incidentie van slokdarmkanker (per 100.000)
Peru
21,2
1.1
Venezuela
10,4
1.5
Japan
31,1
5.7
Centraal China voor 29,9
16,7
Hong Kong
29.5
12.7
Vietnam
18.9
1.9
Austria
7
2.6
Germany
7.7
3.8
India
3.8
5.3
Italy
10.9
1.9
Sweden
4.3
2.2
U.K.
5.6
6.6
Africa
4
5
De gegevens zijn ontleend aan de GLOBOCON project, Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek, World Health Organization en het Center for Health Protection, Ministerie van Volksgezondheid, de regering van de Hong Kong Special Administrative Region (Hong Kong).
Aangezien Indiaanse en de voorouderlijke Aziatische cagA
sequenties vertonen sterkere tekenen van positieve selectie, en dat de Aziatische en latijns-Amerikaanse bevolking kan een hoge incidentie van maagkanker vertonen, dit misschien een verband tussen de sterkte van de positieve selectie op het cagA
gen en het oncogeniciteit van impliceren het gen. De resultaten van de analyse schuifraam, waarbij het gebied dat de cagA Epiya domeinen onder positieve selectie, zijn consistent met deze hypothese. Verdere werkzaamheden zijn nodig. Indien gecontroleerd, kan deze vorm van sequentie-analyse helpen identificeren van de bevolking in gevaar.
Evolutionaire voordeel van cagA om H. pylori Gids De ondertekening van positieve selectie waargenomen op de cagA
gen geeft aan dat het cagA eiwit ondergaat adaptieve evolutie in sommige stammen, wat voordelig voor de bacteriën. De verschillen in de tarieven van de aanpassing impliceert gastheer specifieke verschillen. Het voordeel voor de bacterie wordt gemedieerd via de rol van cagA
binnen de pathogeniteit eiland; de specifieke rol van cagA
en dat de PAI, moeten nog worden vastgesteld. Algemeen Pais een rol bij het bevorderen van de overleving van bacteriële pathogenen [63]. De positieve selectie waargenomen op de cagA
oncogen is ongebruikelijk omdat het het eerste geval waargenomen positieve selectie op een oncogen in een verticaal overgedragen pathogeen. Positieve selectie is een kenmerk van antagonistische co-evolutie, die de schadelijke gevolgen inhoudt op de host, maar ook mutualistic co-evolutie, wat voordelen inhoudt. Positieve selectie werd waargenomen op het Epstein Barr Virus - gecodeerd oncogen LMP1 [64] en humaan papillomavirus type 16 oncogen [65, 66], maar deze horizontaal overgedragen pathogenen waarbij een evenwicht tussen verwacht virulentie en overdraagbaarheid [67].
Dit kan betekenen dat H. pylori
is horizontaal toegezonden aan een meer dan voorheen opgenomen. virulentie is een gevolg van een verbeterde reproductie van een pathogeen. Vroege modellen voorgesteld dat een parasiet zou geneigd zijn om een ​​verminderde virulentie evolueren, gezien het feit dat de sterfte van gastheer is een nadeel. Echter, heeft dit standpunt bekritiseerd als een beroep op de groep selectie [68]. Echter, zijn verticaal geërfd pathogenen verwachting minder pathogeen verloop van tijd; Als het pathogeen afhankelijk van de gastheer voor transmissie en de transmissie zeer efficiënt dan is het niet in het belang van het pathogeen aanzienlijke vermindering van de geschiktheid van de gastheer [69]. H. pylori
geeft twee functies, evenals de positieve selectie waargenomen op cagA
, die lijken dit paradigma tegenspraak. Ten eerste, de overname van de CAG
Pai tijdens soortvorming van verwante niet-pathogene gut helicobacters (figuur 4a), geeft aan dat H. pylori
onderging een aanvankelijke stijging van pathogeniteit. Ten tweede, de ontwikkeling van de meer pathogene Epiya D-motieven in de cagA
gen in sommige Aziatische stammen (figuur 4b), geeft aan dat sommige cagA +
pylori
heeft een recentere extra verhoogde pathogeniciteit ondergaan . Tot op zekere hoogte, kan deze tegenstrijdigheid te verklaren door het voorstel dat er eigenlijk een gastheer - gunstig component aan cagA, of dat het niet heeft uitgeoefend voldoende schadelijk effect op de host. Een vraag die antwoordapparaat vereist is of deze stammen die een grotere mate van positieve selectie ondergaan worden steeds meer ziekteverwekkers. Figuur 4 Genetische factoren die leiden tot een toename van virulentie van Helicobacter pylori. a) kleine subeenheid rRNA fylogenetische consensus boom van bacteriesoorten in het menselijk spijsverteringsstelsel in verband met H. pylori
, met de recente overname van cagA
; b) de Epiya domeinen die aanwezig zijn in de cagA
gen en de evolutie van de Epiya D-domeinen in de Aziatische geslachten zijn. Boom (a) werd geconstrueerd zoals beschreven in Methods, aanduiden postérieure waarschijnlijkheden, boom (b) in figuur 1.
Bovendien potentiële gunstige effecten van cagA
op populatieniveau via eliminatie van ouderen is voorgesteld [13] (deze verklaring is gebaseerd op de theorie van inclusieve fitness [70]). Dit beschouwt wezen cagA
als een gen dat intrinsieke mortaliteit bij oude individuen verbetert, maar het is onduidelijk of intrinsieke mortaliteit bij een subgroep van de bevolking is ooit geselecteerd voor. Hoewel H. pylori
is grotendeels beschouwd als een pathogeen, is er steeds meer bewijs van de positieve voordelen voor de gezondheid van de mens. Zo pylori
een positieve rol in het voorkomen van slokdarmkanker, door het verminderen zure reflux [71, 72], maar in het verleden is dit onwaarschijnlijk te zijn ontvangen veel evolutionaire voordeel voor de menselijke bevolking aangezien dan 90 % van de patiënten zijn ouder dan 55 [73], terwijl voor de 20 e eeuw is de gemiddelde levensverwachting van de menselijke bevolking was minder dan 40. de sterkste inverse correlatie tussen slokdarmkanker voorkomen en besmetting met H. pylori
is in Azië, toegeschreven aan de zeer interactieve (Oost) vorm van cagA
, welke pan en corpus- overheersende gastritis veroorzaakt en vermindert zuurproductie [13]. Er is ook een omgekeerde relatie tussen H. pylori Kopen en astma en allergieën [74-76], obesitas [77] en baby diarree [78]. Astma en obesitas zijn moderne ziekten, zodat waarschijnlijk een rol in de evolutionaire dynamiek van de bacteriën te hebben gespeeld.
Zweren zijn een moderne ziekte [79], terwijl maagkanker is sinds oude tijden opgeslagen. Het is echter het meest voor in 55 jaar oud en ouder, geeft dit aan dat historisch het onwaarschijnlijk selectiedruk uitgeoefend te hebben, aangezien voor het 20 eeuw de gemiddelde levensverwachting aanzienlijk lager. Deze overwegingen leiden tot de conclusie dat de cagA
gen ofwel onvoldoende schadelijk voor de menselijke gastheer, de cagA eiwit een gunstig bestanddeel voor de gastheer of die horizontale overdracht is een belangrijk kenmerk van H. pylori
geweest in het recente verleden. Er is steeds meer bewijs dat in ontwikkelingslanden, horizontale overdracht van H. pylori
optreedt als gevolg van slechte hygiënische omstandigheden [80, 81].

• Gastric lipoom presenteren als een reus uitpuilende massa in een oligosymptomatic patiënt: een case report
• Aansluitslang waardoor de dunne darm obstructie en colon erosie als een zeldzame complicatie na laparoscopische maagband: een zaak report